Καρκίνος του ήπατος – ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Οι άνδρες εμφανίζουν μεγαλύτερη προδιάθεση εμφάνισης της νόσου: ο καρκίνος του ήπατος κατατάσσεται πέμπτος σε συχνότητα εμφάνισης στους άνδρες και ένατος μεταξύ των γυναικών.1 Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Ογκολογική Εταιρεία (European Society for Medical Oncology – ESMO), στην Ευρώπη υπολογίζεται ότι 1 στους 100 άνδρες και 1 στις 500 γυναίκες θα αναπτύξουν καρκίνο του ήπατος.2 Η γεωγραφική κατανομή εμφάνισης του καρκίνου του ήπατος δεν είναι ομοιόμορφη, αλλά απαντά συχνότερα στη Νοτιο-Ανατολική Ασία και τη Δυτική Αφρική, φαινόμενο που σχετίζεται κυρίως με τα αυξημένα περιστατικά λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β στις περιοχές αυτές. Η μέση ηλικία εμφάνισης είναι μεταξύ 50 και 60 ετών αλλά στην Ασία και την Αφρική είναι συνήθως μεταξύ 40 και 50 ετών. Σύμφωνα με το Παγκόσμιο Παρατηρητήριο για τον Καρκίνο (Global Cancer Observatory) η επίπτωση της νόσου, με ~900.000 νέες περιπτώσεις παγκοσμίως για το 2020 (~88.000 αντίστοιχα για την Ευρώπη), διαφέρει ελάχιστα από τη θνητότητα, με ~830.000 θανάτους παγκοσμίως για την ίδια περίοδο (~78.000 για την Ευρώπη), καταδεικνύοντας τη δυσμενή πρόγνωση της νόσου και τις περιορισμένες θεραπευτικές δυνατότητες.3

Γράφημα 1. Εκτιμώμενη επίπτωση του ηπατικού καρκίνου ανά χώρα στην Ευρώπη για το έτος 2020
Πηγή: European Cancer Information System, https://ecis.jrc.ec.europa.eu/

Οι κακοήθεις όγκοι του ήπατος διακρίνονται σε πρωτοπαθείς όταν αναπτύσσονται αρχικά από ηπατικά κύτταρα μέσα στο ήπαρ και δευτεροπαθείς ή μεταστατικοί όταν αναπτύσσονται από μεταστατικά κύτταρα που προέρχονται από εξωηπατικούς πρωτοπαθείς όγκους, κυρίως του πεπτικού συστήματος και των πνευμόνων. Η ανάλυση και περιγραφή του μεταστατικού καρκίνου του ήπατος πραγματοποιείται σε συνάρτηση με τον πρωτοπαθή όγκο, συνεπώς δεν θα γίνει περαιτέρω αναφορά στο παρόν κείμενο και η αναφορά σε καρκίνο του ήπατος θα αφορά τους πρωτοπαθείς όγκους.

Ο καρκίνος του ήπατος, ανάλογα με τον τύπο των κυττάρων του ήπατος από τον οποίο προέρχεται, διακρίνεται σε:

  • Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ), τo οποίο αναπτύσσεται από τα κύρια κύτταρα του ήπατος, τα ηπατοκύτταρα. Αποτελεί τη συχνότερη μορφή καρκίνου του ήπατος.4
  • Ινοπεταλιώδες καρκίνωμα, το οποίο είναι εξαιρετικά σπάνιο και αποτελεί ειδικό ιστολογικό τύπο του ΗΚΚ που εμφανίζεται σε νέους ασθενείς με υγιές ήπαρ. Χαρακτηρίζεται από καλύτερη οριοθέτηση σε σχέση με το περισσότερο διηθητικό ΗΚΚ. Η διάγνωση και αντιμετώπιση πραγματοποιούνται όπως και στο ΗΚΚ.
  • Χολαγγειοκαρκίνωμα, το οποίο αναπτύσσεται στους χοληδόχους πόρους του ήπατος. Είναι ο δεύτερος συχνότερος τύπος με συχνότητα εμφάνισης γύρω στο 15% των περιπτώσεων καρκίνου του ήπατος.4
  • Αγγειοσάρκωμα/ αιμαγγειοσάρκωμα, το οποίο εκκινεί από τα αιμοφόρα αγγεία του ήπατος. Αποτελεί σπάνιο τύπο που διαγιγνώσκεται συνήθως σε προχωρημένο στάδιο με συνέπεια να έχει κακή πρόγνωση.
  • Ηπατοβλάστωμα, το οποίο αναπτύσσεται σε παιδιά ηλικίας συνήθως κάτω των 4 ετών. Τα κύτταρα του ηπατοβλαστώματος ομοιάζουν με τα εμβρυικά ηπατικά κύτταρα. Σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία για τον Καρκίνο, το ηπατοβλάστωμα αντιμετωπίζεται επιτυχώς σε ποσοστό ~70% με συνδυασμό χειρουργικής επέμβασης και χημειοθεραπείας.5

Θα εστιάσουμε την ανασκόπηση στο ΗΚΚ που αποτελεί το 75-85% των καρκίνων του ήπατος.4 Παρ’ ότι η επίπτωση του ΗΚΚ είναι μεγαλύτερη στις ασιατικές και αφρικανικές χώρες, τα τελευταία χρόνια παρατηρείται μείωση στις χώρες αυτές ενώ σημειώνεται αυξητική τάση στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη. To HKK έχει κακή πρόγνωση: ο λόγος της θνητότητας προς τις νέες διαγνώσεις βρίσκεται στο 0,91. Παρ’ όλα αυτά, οι τελευταίες εξελίξεις στις θεραπευτικές προσεγγίσεις έχουν προκαλέσει αισιοδοξία για βελτίωση του προσδόκιμου και της ποιότητας ζωής των ασθενών με ΗΚΚ. Αρκετοί αιτιολογικοί παράγοντες έχουν αναγνωριστεί με κυριότερους την κίρρωση του ήπατος, την ηπατίτιδα B ή C και την κατάχρηση αλκοόλ, ενώ άλλοι όπως η έκθεση στην αφλατοξίνη Β1 ή το κάπνισμα αποτελούν καλά χαρακτηρισμένους συνεργιστικούς παράγοντες. Παρ’ ότι οι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ έχουν αποσαφηνιστεί και έχουν πλέον καθιερωθεί εμβολιαστικά ή αντι-ιικά προγράμματα για τον ιό της ηπατίτιδας Β και C, παρατηρείται αύξηση της επίπτωσης της νόσου, ιδιαίτερα στον Δυτικό κόσμο, εξαιτίας κυρίως της κατάχρησης αλκοόλ και της λιπώδους νόσου του ήπατος.4,6,7 Αντίστοιχα στοιχεία υπάρχουν και για την Ελλάδα, με τη μη ιογενή επίπτωση του ΗΚΚ να αυξάνεται κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες.8

Γράφημα 3. Η επίπτωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος ανά γεωγραφική περιοχή και αιτιολογία για το έτος 2020
Πηγή: Llovet, J.M., et al., Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers, 2021. 7(1): p. 6.

Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΗΚΚ 6,7
Το ΗΚΚ αποτελεί έναν από τους λίγους καρκίνους με γνωστούς και καλά μελετημένους προδιαθεσιακούς παράγοντες. Πάνω από το 90% των περιστατικών ΗΚΚ εμφανίζονται στο πλαίσιο υποκείμενης χρόνιας ηπατικής νόσου, με την κίρρωση – ανεξαρτήτως αιτιολογίας – να αποτελεί τον ισχυρότερο παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη ΗΚΚ. Αξίζει να σημειωθεί ότι το ΗΚΚ αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου των ασθενών με κίρρωση του ήπατος, με την ετήσια επίπτωση να κυμαίνεται στο 1-6%. Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΗΚΚ είναι οι εξής:

Κίρρωση του ήπατος, η οποία μπορεί να οφείλεται σε:

  • Χρόνια λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV). Παγκοσμίως η λοίμωξη από HBV είναι υπεύθυνη για το ~60% των περιπτώσεων ΗΚΚ στην Ασία και την Αφρική και για το ~20% των περιπτώσεων στον Δυτικό κόσμο. Ο HBV είναι DNA ιός, ο οποίος δύναται να ενσωματωθεί στο γονιδίωμα του ξενιστή προκαλώντας έτσι παρεμβατική μεταλλαξιγένεση που μπορεί να καταλήξει στην ενεργοποίηση ογκογονιδίων. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανάπτυξη ΗΚΚ από HBV δεν προϋποθέτει την ύπαρξη κιρρωτικού ήπατος. Απουσία κίρρωσης, ο όγκος αναπτύσσεται λόγω του καρκινικού μετασχηματισμού των ηπατοκυττάρων από την ένθεση του ιικού DNA στο γονιδίωμα τους. Παρ’ όλα αυτά, στην πλειοψηφία των ασθενών με HBV, το ΗΚΚ αναπτύσσεται σε κιρρωτικό περιβάλλον. Η παγκόσμια καθιέρωση εμβολιαστικών προγραμμάτων για τον HBV αναμένεται να μειώσει τα περιστατικά ηπατίτιδας και κατά συνέπεια τις περιπτώσεις ΗΚΚ που οφείλονται στον HBV. Ήδη σε κάποιες περιοχές της Ασίας, ο εμβολιασμός έχει οδηγήσει σε μείωση της ετήσιας επίπτωσης του ΗΚΚ.
  • Χρόνια λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV). Αποτελεί τη συνηθέστερη υποκείμενη νόσο σε ασθενείς ΗΚΚ στη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη και την Ιαπωνία. Ο HCV είναι RNA ιός, συνεπώς δεν ενσωματώνεται στο γονιδίωμα και κατ’ επέκταση ο κίνδυνος εμφάνισης ΗΚΚ εξαρτάται αποκλειστικά από την ύπαρξη κίρρωσης ή χρόνιας ηπατικής βλάβης. Τα τελευταία χρόνια, η ανάπτυξη αντι-ιικής θεραπείας για τον HCV έχει εφαρμοστεί με επιτυχία σε ασθενείς με ηπατίτιδα C, μειώνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ κατά 50-80%. Ωστόσο, οι ασθενείς που έχουν ήδη αναπτύξει κιρρωτικό ήπαρ εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ (>2% ανά έτος).
  • Λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας D (HDV). Ο HDV είναι RNA ιός ο οποίος απαιτεί ταυτόχρονη μόλυνση με τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) για να ολοκληρώσει τον κύκλο αντιγραφής του και συνεπώς την εκδήλωση λοίμωξης. Υπολογίζεται ότι ο HDV μολύνει 20-40 εκατομμύρια ανθρώπους ετησίως. Η λοίμωξη από τον HDV έχει συσχετισθεί με σοβαρότερη ηπατική νόσο αλλά και με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ σε σχέση με τη λοίμωξη από τον HBV μόνο.
  • Μακροχρόνια κατάχρηση αλκοόλ. Η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ προκαλεί αλκοολική νόσο του ήπατος και τελικά κίρρωση, η οποία ευθύνεται για το 15-30% των περιπτώσεων ΗΚΚ ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή.
  • Γράφημα 2. Εκτιμώμενη επίπτωση του ηπατικού καρκίνου ανά φύλο στην Ευρώπη για το έτος 2020
    Πηγή: European Cancer Information System, https://ecis.jrc.ec.europa.eu/

    Μη-αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (Non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD)/ μη-αλκοολική στεατοηπατίτιδα (Non-alcoholic steatohepatitis, NASH). Και οι δύο νόσοι χαρακτηρίζονται από τη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ, αλλά διακρίνονται από την παρουσία (NASH) ή απουσία (NAFLD) φλεγμονής. Αποτελεί πρόδρομο στάδιο ανάπτυξης ΗΚΚ σε άτομα με σοβαρή παχυσαρκία ή σακχαρώδη διαβήτη. Κατά την τελευταία δεκαετία, το ποσοστό του ΗΚΚ που οφείλεται σε NASH έχει αυξηθεί σημαντικά, αποτελώντας το 15-20% των περιπτώσεων στον Δυτικό κόσμο.

  • Σπανιότερες αιτίες κίρρωσης του ήπατος αποτελούν κάποιες κληρονομικές ασθένειες του ήπατος (αιμοχρωμάτωση, έλλειψη α-1-αντιθρυψίνης), η αυτοάνοση ηπατίτιδα, η φλεγμονή των ενδοηπατικών χοληφόρων και η νόσος Wilson.
  • Έκθεση σε τοξικούς παράγοντες όπως τα στεροειδή αναβολικά και η αφλατοξίνη B1. Η αφλατοξίνη Β1 είναι μυκοτοξίνη που παράγεται κατά την πλημμελή συντήρηση ξηρών καρπών, δημητριακών και σιτηρών. Είναι ισχυρό μεταλλαξιγόνο και έχει συσχετισθεί με ηπατοτοξικότητα, καρκινογένεση και τερατογένεση. Η κατανάλωση τροφών με αφλατοξίνη στις περιοχές της υποσαχάριας Αφρικής, της Ασίας και της Κίνας έχει συμβάλλει στην αυξημένη επίπτωση του ΗΚΚ στις περιοχές αυτές. Αξίζει να σημειωθεί ότι η πρόσληψη αφλατοξίνης σε συνδυασμό με υπάρχουσα λοίμωξη από HBV φαίνεται να δρουν συνεργιστικά στην εμφάνιση ΗΚΚ.
  • Φύλο. Οι άνδρες εμφανίζουν 2-3 φορές συχνότερα ΗΚΚ από τις γυναίκες, το οποίο μπορεί να σχετίζεται με τις ορμόνες φύλου αλλά και με τις διαφορετικές συνήθειες που επηρεάζουν την εμφάνιση κίρρωσης.
  • Γενετικοί παράγοντες. Οι νέες τεχνολογίες αλληλούχισης υψηλής απόδοσης επέτρεψαν την ανάλυση όγκων ΗΚΚ και τελικά την ταυτοποίηση μεταλλαγών σε ογκογονίδια ή ογκοκατασταλτικά γονίδια. Στο ~80% των όγκων ΗΚΚ, ανευρίσκονται μεταλλαγές που ενεργοποιούν την έκφραση της τελομεράσης, ενθέσεις ιικού γονιδιώματος στο γονιδίωμα του ξενιστή, χρωμοσωμικές μεταθέσεις και γονιδιακές ενισχύσεις. Αν και οι μεταλλαγές συμβαίνουν και συσσωρεύονται με τυχαίο τρόπο, τα δεδομένα από ιστολογικές και μεταγραφικές αναλύσεις δείχνουν ότι μεταλλαγές σε συγκεκριμένα γονίδια μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διάκριση του ΗΚΚ σε ξεχωριστές μοριακές κατηγορίες, οι οποίες όμως δεν έχουν ενταχθεί ακόμα στην κλινική πράξη. Επιπλέον, στο 30-50% των περιπτώσεων έχει περιγραφεί η ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού Wnt–β-κατενίνης εξαιτίας αδρανοποιητικών μεταλλαγών στα γονίδια CTNNB1 (κωδικοποιεί τη β-κατενίνη), AXIN1 ή APC (αναστολείς του μονοπατιού). Μεταλλαγές συχνά ανευρίσκονται και σε γονίδια που ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο (TP53, RB1, CCNA2, CCNE1, PTEN, ARID1A, ARID2, RPS6KA3 ή NFE2L2), την επιγενετική ρύθμιση, την απόκριση στο οξειδωτικό στρες και τα μονοπάτια AKT–mTOR and MAPK. Επιπλέον, γονιδιακή ενίσχυση έχει παρατηρηθεί επανειλημμένα στα γονίδια CCND1, FGF19, VEGFA, MYC ή MET, τα οποία υπερεκφράζονται και τελικά ενεργοποιούν ογκογενετικά μονοπάτια. Παρ’ ότι οι μεταλλαγές στα γονίδια αυτά βρίσκονται και σε άλλους καρκίνους και δεν είναι ικανές να καθοδηγήσουν από μόνες τους την ανάπτυξη κακοήθειας, φαίνεται ότι παίζουν συνεργιστικό ρόλο με την υποκείμενη ηπατική νόσο. Για παράδειγμα, η συνέργεια της αφλατοξίνης και του HBV ενισχύεται περαιτέρω από την ύπαρξη εκμηδενιστικών μεταλλαγών στο γονίδιο GSTT1. Επιπλέον, πολυμορφισμοί στα γονίδια PNPLA3, TM6SF2 και HSD17B13 σχετίζονται με τη σοβαρότητα της NASH και την πιθανότητα εμφάνισης ΗΚΚ, ιδιαίτερα στους ασθενείς που κάνουν μακροχρόνια κατάχρηση οινοπνευματωδών. Αξίζει να σημειωθεί ότι ελάχιστες από αυτές τις πρωτεΐνες είναι αξιοποιήσιμες ως στόχοι φαρμάκων (πχ. FGF19, VEGFA).

Διάγνωση ΗΚΚ 9
Η διάγνωση του ΗΚΚ πραγματοποιείται συνήθως με μη επεμβατικές μεθόδους, ωστόσο στη σύγχρονη κλινική πράξη υπάρχει πλέον αυξανόμενη ανάγκη μοριακού χαρακτηρισμού των όγκων, ο οποίος μπορεί να συμβάλλει στη λήψη βελτιωμένων θεραπευτικών αποφάσεων. Αν και πολλοί ασθενείς διαγιγνώσκονται κατά τον τακτικό έλεγχο των υποκείμενων προδιαθεσιακών νοσημάτων τους (πχ. κίρρωση, HBV), υπάρχει ένα ποσοστό της τάξης του 50% παγκοσμίως (ιδιαιτέρως στις αναπτυσσόμενες χώρες), στους οποίους η διάγνωση πραγματοποιείται τυχαία στα πλαίσια άλλων ελέγχων. Η διάγνωση του HKK πραγματοποιείται με τη συνεκτίμηση των αποτελεσμάτων των ακόλουθων εξετάσεων:

  • Λήψη ιστορικού ασθενούς για την αναγνώριση παραγόντων κινδύνου, πχ. κατάχρηση αλκοόλ ή/ και φαρμάκων, μεταβολικό σύνδρομο κλπ.
  • Κλινική εξέταση για τον εντοπισμό συμπτωμάτων και ενδείξεων χρόνιας ηπατικής νόσου, πχ. ίκτερος, ασκίτης, σπληνομεγαλία κλπ.
  • Εργαστηριακή εξέταση για τον προσδιορισμό:
    • της ηπατικής λειτουργίας, με μέτρηση του χρόνου προθρομβίνης και των επιπέδων αλβουμίνης και χολερυθρίνης
    • της ύπαρξης αιτιολογικών παραγόντων: ιοί HBV/ HCV, επίπεδα σιδήρου, αυτοάνοσο νόσημα
    • του αριθμού των κυττάρων του αίματος, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων
    • των επιπέδων του καρκινικού δείκτη AFP. Χαρακτηριστικό του ΗΚΚ είναι η ανίχνευση στον ορό των ασθενών της α-φετοπρωτεΐνης (alpha foetoprotein – AFP) η οποία φυσιολογικά παράγεται
  • κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ανάπτυξης και της πρώτης βρεφικής περιόδου, ενώ τα επίπεδά της μειώνονται κατά πολύ μετά το πρώτο έτος της ηλικίας. Η ανίχνευση της AFP χρησιμοποιείται για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της νόσου.
  • Απεικονιστικός έλεγχος με αξονική τομογραφία (Computed Tomography – CT), μαγνητική τομογραφία (Magnetic Resonance Imaging – MRI) ή σπανιότερα υπερηχογράφημα (ΥΓ) συνήθως σε συνδυασμό με σκιαγραφική ουσία (ιωδιούχα σκιαγραφικά στην CT, παραμαγνητικά σκιαγραφικά στην MRI και μικροφυσαλίδες στο ΥΓ). Γενικά, το υπερηχογράφημα δεν θεωρείται κατάλληλο για τη σταδιοποίηση του όγκου. Η οριστική διάγνωση ΗΚΚ πραγματοποιείται από την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της απεικονιστικής εξέτασης.
  • Βιοψία του όγκου είτε με διαδερμική είτε με λαπαροσκοπική λήψη του δείγματος ιστού. Η βιοψία είναι απαραίτητη για την τελική διάγνωση σε περιπτώσεις μη κιρρωτικού ήπατος. Επίσης, η βιοψία χρησιμοποιείται για τις περιπτώσεις όγκων με ατυπικά χαρακτηριστικά κατά την απεικόνιση.

Προσυμπτωματικός έλεγχος- επαγρύπνηση 9
Η ισχυρή συσχέτιση μεταξύ ηπατικής νόσου και εμφάνισης ΗΚΚ καθώς και το γεγονός ότι η πρόγνωση επιβίωσης συνδέεται άμεσα με το στάδιο του όγκου, καθιστά τον προσυμπτωματικό έλεγχο αναγκαίο στις ομάδες υψηλού κινδύνου και ιδιαίτερα σε άτομα που έχουν αναπτύξει κίρρωση του ήπατος. Σύμφωνα με τις οδηγίες της ESMO, o έλεγχος επαγρύπνησης συνίσταται να πραγματοποιείται σε εξαμηνιαία βάση σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος ή με μακροχρόνια λοίμωξη HBV/HCV και περιλαμβάνει:

  • Υπερηχογράφημα, για την ανίχνευση οζιδίων
  • Εξέταση αίματος για την ανίχνευση της AFP. Η μέτρηση της AFP δεν αποτελεί απόλυτο δείκτη αλλά χρησιμοποιείται συνεπικουρικά.

Συμπτώματα ΗΚΚ 10
Σε ασθενείς που δεν παρακολουθούνται τακτικά για την εμφάνιση ΗΚΚ, η συμπτωματολογία που παρουσιάζεται παρακάτω θα μπορούσε να σχετίζεται με ανάπτυξη ΗΚΚ. Ωστόσο, αυτά τα συμπτώματα δεν αποτελούν αποκλειστικές εκδηλώσεις του ΗΚΚ ενώ η ύπαρξή τους λόγω ΗΚΚ θα μπορούσε να σημαίνει προχωρημένη νόσο. Τα συμπτώματα του ΗΚΚ περιλαμβάνουν:

  • Ανεξήγητη απώλεια βάρους
  • Κόπωση
  • Ανορεξία ή αίσθημα κορεσμού μετά από μικρό γεύμα
  • Ναυτία ή εμετός
  • Πυρετός
  • Διευρυμένο ήπαρ
  • Σπληνομεγαλία
  • Πόνος στη κοιλιά ή κοντά στη δεξιά ωμοπλάτη
  • Οίδημα ή συσσώρευση υγρού στην κοιλιακή χώρα
  • Κνησμός
  • Ίκτερος
  • Διευρυμένες φλέβες στη κοιλιά που γίνονται ορατές στο δέρμα.

Πρόληψη του ΗΚΚ 7
Το ΗΚΚ είναι από τα ελάχιστα κακοήθη νεοπλάσματα που επιδέχεται την εφαρμογή προληπτικών μέτρων με στόχο να μειωθούν τα ποσοστά εμφάνισης της νόσου στον πληθυσμό. Στα μέτρα πρόληψης συγκαταλέγεται η ενημέρωση των πολιτών για τους παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΗΚΚ και η ευαισθητοποίηση τους για την υιοθέτηση ενός τρόπου ζωής με σκοπό την αποφυγή έκθεσης στους παράγοντες αυτούς (πχ. αποφυγή κατάχρησης αλκοόλ, ασφαλείς σεξουαλικές επαφές, έλεγχο σωματικού βάρους και πρόληψη σακχαρώδους διαβήτη). Στα επεμβατικά μέτρα, τα οποία περιλαμβάνουν την πρόληψη ή/ και τη θεραπεία της υποκείμενης ηπατικής νόσου, συγκαταλέγονται:

  • Εμβολιασμός για υποκείμενη νόσο. Συνιστά την αποτελεσματικότερη προσέγγιση δεδομένου ότι προλαμβάνει την υποκείμενη ηπατική νόσο. Η εισαγωγή εμβολιαστικών προγραμμάτων για τον HBV αναμένεται να μειώσει τη σχετιζόμενη με τον HBV επίπτωση του ΗΚΚ. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η Ταϊβάν, η οποία εισήγαγε τον καθολικό εμβολιασμό των νεογέννητων το 1984. Η εφαρμογή αυτού του μέτρου επέφερε μείωση της τάξης του 69% στην εμφάνιση ΗΚΚ στον πληθυσμό που εμβολιάστηκε (σε σχέση με τα ανεμβολίαστα άτομα αντίστοιχης ηλικίας).11 Στην Ελλάδα, από την 1η Γενάρη 1998 καθιερώθηκε καθολικός εμβολιασμός των νεογέννητων μέσα στους 6 πρώτους μήνες της ζωής τους. Επί του παρόντος και παρά τις εντατικές ερευνητικές προσπάθειες, δεν υπάρχουν εμβόλια για τον HCV.
  • Θεραπεία της υποκείμενης ηπατικής νόσου. Παρά την καθιέρωση εμβολιαστικών προγραμμάτων για τον HBV, υπολογίζεται ότι αυτή τη στιγμή υπάρχουν περίπου 400 εκατομμύρια ενήλικα άτομα με ηπατίτιδα Β. Η πιθανότητα των ασθενών αυτών να αναπτύξουν ΗΚΚ καθορίζεται από πληθώρα παραγόντων, όπως το ιικό φορτίο του HBV, ο γονότυπος του ατόμου, το φύλο, η ηλικία και η ύπαρξη ενεργής νόσου, με την τελευταία να θεωρείται καθοριστικότερης σημασίας. Η θεραπεία με ιντερφερόνη-α (IFN-α) ή νουκλεοτιδικά ανάλογα, που συνήθως εφαρμόζεται σε περιπτώσεις χρόνιας λοίμωξης, φαίνεται να μειώνει αρκετά τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ αν και δεν τον εξαφανίζει εντελώς. Αντίστοιχα αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί για την ηπατίτιδα C σε μελέτες κοόρτης, στις οποίες φάνηκε ότι η επίτευξη ιολογικού ελέγχου μετά από χορήγηση IFN-α ή ριμπαβιρίνης μείωσε κατά πολύ τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ, σε σύγκριση με τα δεδομένα που υπήρχαν πριν την ανάπτυξη αντι-ιικών θεραπειών. Τα σύγχρονα αντι-ιικά φάρμακα που επιτυγχάνουν βελτιωμένη ιολογική ανταπόκριση αναμένεται να μειώσουν περαιτέρω την επίπτωση της ηπατίτιδας C στο ΗΚΚ, υπό την προϋπόθεση της έγκαιρης διάγνωσης και της ισότιμης πρόσβασης στις διαθέσιμες θεραπείες.
  • Χημειοπροστασία. Έχει προταθεί ότι ορισμένοι χημειοπροστατευτικοί παράγοντες, μεταξύ των οποίων η μετφορμίνη και οι στατίνες, μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ στους πληθυσμούς υψηλού κινδύνου. Επί του παρόντος υπάρχουν ενδείξεις ότι η μετφορμίνη μειώνει τον κίνδυνο ΗΚΚ σε ασθενείς με διαβήτη ενώ θεωρείται ασφαλής για μακροχρόνια χρήση σε ασθενείς με διαβήτη και ταυτόχρονη κίρρωση του ήπατος.

Σταδιοποίηση και εκτίμηση κινδύνου του ΗΚΚ 12, 13
Η σταδιοποίηση του ΗΚΚ πραγματοποιείται με τη συνεκτίμηση της έκτασης του όγκου, της ηπατικής λειτουργίας, των επιπέδων AFP, της πίεσης της πυλαίας φλέβας και τη γενική κλινική κατάσταση του ασθενούς, και αποτελεί σημαντικό παράγοντα για τον καθορισμό της βέλτιστης θεραπευτικής προσέγγισης. Η έκταση του όγκου (αριθμός και μέγεθος εστιών, αγγειακή διήθηση, εξωηπατική διασπορά) καθορίζεται με απεικονιστικές μεθόδους. Η ηπατική λειτουργία αξιολογείται σύμφωνα με το σύστημα Child-Pugh, στο οποίο συνεκτιμώνται παράμετροι όπως η χολερυθρίνη, οι πρωτεΐνες ορού, ο χρόνος προθρομβίνης, η ύπαρξη ασκίτη και εγκεφαλοπάθειας, και οι ασθενείς κατατάσσονται σε τρεις κατηγορίες (A, B, C). Τέλος, η γενική κλινική εικόνα του ασθενούς αξιολογείται με τη βαθμολόγηση της λειτουργικής του ικανότητας με βάση το σύστημα ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), το οποίο δημοσιεύτηκε το 1982 προκειμένου να επιτευχθεί ένας ενιαίος τρόπος αξιολόγησης της ανταπόκρισης ασθενών με καρκίνο κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών. Για τη βαθμολόγηση ECOG συνεκτιμώνται η ικανότητα του ατόμου να φροντίζει τον εαυτό του, η καθημερινή του δραστηριότητα και η φυσική του ικανότητα. Λαμβάνει τιμές από 0 (πλήρης ικανότητα) έως 5 (θάνατος).

Για τη σταδιοποίηση του ΗΚΚ, έχουν προταθεί διάφορα συστήματα, όπως το MELD (Mayo End-Stage Liver Disease) store, το TNM και το σύστημα Okuda, ωστόσο το Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), το οποίο στηρίχθηκε σε αποτελέσματα τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών και μελετών κοόρτης/ πληθυσμιακών ομάδων, χρησιμοποιείται συνηθέστερα. Για τη σταδιοποίηση του ΗΚΚ, στο BDLC συνεκτιμώνται όλοι οι προαναφερθέντες παράγοντες, δηλαδή το μέγεθος του όγκου, τα επίπεδα AFP, η ηπατική λειτουργία (Child-Pugh), η πίεση της πυλαίας φλέβας και η λειτουργική κατάσταση του ασθενούς (ECOG). Επιπλέον, μέσω ενός τεκμηριωμένου αλγορίθμου, το σύστημα BCLC αντιστοιχεί το στάδιο της νόσου με τις υπάρχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις και καθορίζει την πρόγνωση της επιβίωσης. Διακρίνει τους ασθενείς σε εκείνους με:

  • πρώιμο ΗΚΚ (στάδιο 0 και Α), οι οποίοι παρουσιάζουν μονήρες – ανεξαρτήτως μεγέθους – ΗΚΚ ή μέχρι 3 εστίες μικρότερες των 2 cm και καλή ηπατική λειτουργία (Child-Pugh Α και Β). Οι ασθενείς αυτοί συνήθως ακολουθούν χειρουργική ή άλλη τοπική θεραπεία. Η αναμενόμενη διάμεση επιβίωση ξεπερνά τα 5 έτη.
  • ενδιάμεσο ΗΚΚ (στάδιο Β), οι οποίοι παρουσιάζουν πολυεστιακό ΗΚΚ, χωρίς διήθηση αγγείων και εξωηπατικές μεταστάσεις και καλή ηπατική λειτουργία (Child-Pugh Α και Β). Η θεραπεία πρώτης γραμμής είναι ο χημειοεμβολισμός και η αναμενόμενη διάμεση επιβίωση ξεπερνά τα 2,5 έτη.
  • προχωρημένο ΗΚΚ (στάδιο C), οι οποίοι εμφανίζουν πολυεστιακό ΗΚΚ με αγγειακή διήθηση, εξωηπατική διασπορά και συμπτωματολογία εξαιτίας της νόσου, αλλά παρουσιάζουν καλή ηπατική λειτουργία (Child-Pugh Α και Β). Σε αυτές τις περιπτώσεις ακολουθούνται συστηματικές ή/ και πρώιμες μη εγκεκριμένες (παρηγορητικής χρήσης) θεραπείες, με το προσδόκιμο ζωής να είναι >2 έτη.
  • τελικού σταδίου (στάδιο D), οι οποίοι παρουσιάζουν μεγάλη επέκταση του όγκου, κακή γενική κλινική εικόνα και η ηπατική λειτουργία έχει διαταραχτεί (Child-Pugh C). Οι ασθενείς αυτοί έχουν πολύ μικρό προσδόκιμο ζωής (<3 μήνες) και συνήθως λαμβάνουν υποστηρικτική φροντίδα.

Διαχείριση και θεραπευτικές επιλογές του ΗΚΚ 7,12
Το ΗΚΚ παρουσιάζει την ιδιαιτερότητα ότι στο 80-90% των περιπτώσεων εμφανίζεται σε ασθενείς με υποκείμενη κίρρωση του ήπατος, συνεπώς οι θεραπευτικές επιλογές μπορεί να περιορίζονται από τη γενική κατάσταση της υγείας του ασθενούς. Παρ’ όλους τους περιορισμούς, η διαχείριση του ΗΚΚ την τελευταία δεκαετία έχει βελτιωθεί σημαντικά, ιδιαίτερα με την υιοθέτηση του συστήματος BCLC για τη σταδιοποίηση και αντιστοίχιση του με τη βέλτιστη θεραπευτική παρέμβαση. Συνοπτικά, οι ασθενείς με πρώιμο στάδιο ΗΚΚ υποβάλλονται σε χειρουργική αφαίρεση του όγκου, μεταμόσχευση ή θερμική κατάλυση του όγκου, οι ασθενείς με ενδιάμεσο ΗΚΚ συνήθως υποβάλλονται σε ενδοαρτηριακό χημειοεμβολισμό, ενώ οι ασθενείς προχωρημένου σταδίου ακολουθούν συστηματικές θεραπείες.

Συμβατικές θεραπείες Χειρουργική επέμβαση
Η χειρουργική επέμβαση περιλαμβάνει την εκτομή του όγκου και τη μεταμόσχευση και παρέχει τη μεγαλύτερη πιθανότητα ίασης από το ΗΚΚ με πενταετή επιβίωση γύρω στο 70-80%.

  • Εκτομή (μερική ηπατεκτομή). Κατά την εκτομή αφαιρείται τμήμα του ήπατος που περιλαμβάνει τον όγκο μαζί με ένα περιθώριο υγιούς ιστού, προκειμένου να εμποδιστεί η επανεμφάνισή του. Αποτελεί επιλογή για ασθενείς πρώιμου σταδίου (στάδιο BCLC 0/A) υπό την προϋπόθεση ότι η αφαίρεση του ιστού δεν θα επηρεάσει την καλή λειτουργία του ήπατος μετεγχειρητικά (επαρκές υπολειπόμενο ήπαρ). Επιπλέον, η ύπαρξη κίρρωσης αποτελεί αποτρεπτικό παράγοντα για την επιλογή της εκτομής εκτός εάν συντρέχουν ταυτόχρονα τα ακόλουθα κριτήρια: (α) ύπαρξη μίας εστίας ανεξαρτήτως μεγέθους, (β) καλή ηπατική λειτουργία (Child-Pugh Α) , (γ) απουσία πυλαίας υπέρτασης, και (δ) καλής γενικής κλινικής εικόνας (ECOG 0). Αξίζει να σημειωθεί ότι η εκτομή σε ασθενείς NAFLD με μη κιρρωτικό ήπαρ σχετίζεται με νοσηρότητα σε παρόμοια ποσοστά με ασθενείς με κίρρωση (~20%). Η συμμόρφωση με αυτά τα κριτήρια είχε σαν αποτέλεσμα η 5-ετής επιβίωση των ασθενών να κυμαίνεται στο ~70% και η περιεγχειρητική θνητότητα στο <3%. Ωστόσο, η υποτροπή της νόσου παραμένει σημαντικό πρόβλημα, με ποσοστά που υπερβαίνουν το 70% στα 5 έτη ακόμα και στις περιπτώσεις με μία εστία μικρότερη των 2 cm. Οι υποτροπές που συμβαίνουν μέσα στα 2 πρώτα έτη από την εκτομή συνήθως προέρχονται από μικρομεταστάσεις, ενώ εκείνες που εμφανίζονται μετά τα 2 έτη συνήθως αποτελούν de novo όγκους. Επί του παρόντος, η εφαρμογή άλλης θεραπείας προεγχειρητικά (neoadjuvant) ή επικουρικά (adjuvant) δεν έχει δώσει ικανοποιητικά αποτελέσματα. Αντίθετα, η διαχείριση της υποτροπής με εκτομή, μεταμόσχευση, ακτινοβόληση, διαρτηριακό χημειοεμβολισμό ή συστηματική θεραπεία επιτυγχάνει καλύτερα αποτελέσματα.
  • Μεταμόσχευση ήπατος. Η μεταμόσχευση ήπατος αποτελεί την καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία ίασης για ασθενείς με ΗΚΚ και κίρρωση χωρίς μεταστάσεις ή μακροσκοπική αγγειακή διήθηση. Η επιλογή ασθενών πραγματοποιείται με βάση τα κριτήρια του Μιλάνο (Milan criteria): (α) μονήρης όγκος έως 5 cm ή μέχρι και 3 εστίες μέγιστης διαμέτρου ≤3 cm έκαστη, και (β) απουσία ενδείξεων μακροσκοπικής αγγειακής διήθησης ή εξωηπατικής νόσου. Τα αποτελέσματα της επέμβασης είναι άριστα, παρέχοντας ποσοστά 5-ετούς και 10-ετούς συνολικής επιβίωσης της τάξης του 70% και 50%, αντίστοιχα, ενώ τα ποσοστά υποτροπής κυμαίνονται στο 10-15% στην 5-ετία. Η επέκταση των κριτηρίων επιλεξιμότητας για μεταμόσχευση ήπατος αποτελεί ενεργό πεδίο μελέτης. Για παράδειγμα, έχουν προταθεί τα εκτεταμένα κριτήρια του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια, Σαν Φρανσίσκο (UCSF – μονήρης όγκος μεγέθους έως και 6,5 cm ή μέχρι και 3 εστίες μέγιστης διαμέτρου 4,5 cm και μέγιστο συνολικό μέγεθος όγκου τα 8 cm), τα οποία έχουν δώσει συγκρίσιμα αποτελέσματα ως προς τη συνολική επιβίωση και την επιβίωση άνευ υποτροπής.14 Ο κυριότερος περιοριστικός παράγοντας για την επιλογή της μεταμόσχευσης είναι η ελάχιστη διαθεσιμότητα οργάνων και κατά συνέπεια οι μεγάλοι χρόνοι αναμονής που τελικά αυξάνουν τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου.

Θερμική κατάλυση του όγκου
Η κατάλυση όγκου αποτελεί σύνολο τεχνικών με σκοπό την in situ καταστροφή των όγκων χωρίς την αφαίρεσή τους. Χρησιμοποιείται είτε ως πρώτη επιλογή σε ασθενείς με μονήρη όγκο <2 cm είτε ως εναλλακτική χειρουργικής μεθόδου σε ασθενείς με μονήρη όγκο έως 4 cm ή 2-3 όγκους ≤3 cm, οι οποίοι όμως δεν είναι χειρουργικά εξαιρέσιμοι. Με την κατάλυση ο όγκος καταστρέφεται με τη διοχέτευση χημικής ουσίας (με τη βοήθεια κατάλληλου καθετήρα), θερμικής ή ηλεκτρικής ενέργειας υπό την καθοδήγηση κάποιας απεικονιστικής μεθόδου, συνήθως ΥΓ ή CT. Η πρώτη μέθοδος κατάλυσης που εφαρμόστηκε το 1980, είναι η διαδερμική ένεση αιθανόλης και συνίσταται ακόμα για όγκους <2 cm που γειτνιάζουν με μείζονα αγγεία ή χοληδόχους πόρους. Η θερμική κατάλυση όγκου αποτελεί την πλέον καθιερωμένη μεθοδολογία ενώ αναπτύσσονται συνεχώς νέες μέθοδοι (κρυοκατάλυση [cryoablation], διάμεση θερμοθεραπεία με laser, μη αναστρέψιμη ηλεκτροδιάτρηση [irreversible electroporation]). Στη θερμική κατάλυση χρησιμοποιείται θερμότητα για την καταστροφή του όγκου, η οποία παράγεται είτε από ρεύμα υψηλής συχνότητας (θερμική κατάλυση ραδιοσυχνοτήτων [radiofrequency ablation – RFA]) είτε με τη χρήση μικροκυμάτων (θερμική κατάλυση μικροκυμάτων [microwave ablation – MWA]).

  • Η RFA είναι η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη τεχνική τοπικής κατάλυσης. Η αποτελεσματικότητά της έχει καταδειχθεί σε πλήθος τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών δείχνοντας σαφή υπεροχή σε σχέση με τη διαδερμική έγχυση αιθανόλης αλλά και ισοδυναμία σε σχέση με την εκτομή σε κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς. Ως εκ τούτου, οι κατευθυντήριες οδηγίες τόσο της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Μελέτη του Ήπατος (European Association for the Study of the Liver – EASL) όσο και της Αμερικανικής Ένωσης για τη μελέτη Ηπατικών Ασθενειών (AASLD) έχουν υιοθετήσει την RFA ως αγωγή πρώτης γραμμής για μονήρεις όγκους <2 cm και ως εναλλακτική της χειρουργικής θεραπείας πρώιμου σταδίου για μονήρεις όγκους 3-4 cm ή 2-3 όγκους <3 cm. Όταν η RFA εφαρμόζεται σε θεραπεία πρώτης γραμμής για πρώιμο ΗΚΚ έχουν αναφερθεί ποσοστά πλήρους απόκρισης της τάξης του 70-90%, με διάμεση συνολική επιβίωση ~60 μηνών και πιθανότητα υποτροπής στην 5-ετία της τάξης του 50-70%.
  • Η MWA χρησιμοποιείται επίσης ευρέως στην κλινική πρακτική. Πλεονεκτεί έναντι της RFA διότι επιτρέπει την κατάλυση ευρύτερης περιοχής με την ταυτόχρονη χρήση αρκετών καθετήρων. Παρ’ όλα αυτά, σε πλήθος μελετών που έχουν διενεργηθεί για τη σύγκριση των δύο τεχνικών δεν έχει αποδειχθεί υπεροχή της MWA όσον αφορά την αποτελεσματικότητα.

Διαρτηριακή θεραπεία
Η χαρακτηριστική αρτηριακή αγγείωση του ΗΚΚ – το ΗΚΚ αιματώνεται από την ηπατική αρτηρία – επιτρέπει τη διαρτηριακή έγχυση χημειοθεραπευτικών ουσιών ή μικροσκοπικών ραδιενεργών σωματιδίων. Κριτήρια αποκλεισμού από τις θεραπείες αυτές αποτελούν η μη αντιρροπούμενη κίρρωση, η μειωμένη ροή διά της πυλαίας φλέβας και η νεφρική ανεπάρκεια. Επιπλέον, αντενδείξεις αποτελούν η απόφραξη των χοληφόρων πόρων, η μέτρια ηπατική λειτουργία (Child-Pugh B) και η θρόμβωση της πυλαίας φλέβας.

Η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη διαρτηριακή θεραπεία είναι ο διαρτηριακός χημειοεμβολισμός (transarterial chemoembolism – TACE). Περιλαμβάνει την έγχυση εν σειρά χημειοθεραπευτικής ουσίας (doxorubicin, cisplatin, mytomicin C ή συνδυασμού τους) και σωματιδιακά εμβολικά υλικά. Προκειμένου η χημειοθεραπευτική ουσία να απελευθερωθεί αργά στον όγκο, γαλακτωματοποιείται με λιπιοδόλη (lipiodol – υδαρές ελαιώδες σκιαγραφικό που κατακρατείται από το αγγειακό δίκτυο του ΗΚΚ) ή προσροφάται σε σωματίδια (drug-eluting beads). Τα σωματιδιακά εμβολικά υλικά (σπόγγοι ζελατίνης, βιοδιασπώμενα μικροσφαιρίδια αμύλου, σωματίδια πολυβινυλικής αλκοόλης κα.) χρησιμοποιούνται για να προκαλέσουν αρτηριακή απόφραξη και επομένως να μειώσουν τη ροή του αίματος. Το αποτέλεσμα του χημειοεμβολισμού είναι η οξεία ισχαιμική νέκρωση και κατ’ επέκταση η παρατεταμένη έκθεση των καρκινικών κυττάρων στη χημειοθεραπεία. Στη συνήθη κλινική πρακτική, ο TACE εφαρμόζεται σε συνεδρίες, οι οποίες απέχουν διάστημα 6-8 εβδομάδων. Στο διάστημα αυτό, ο ασθενής αξιολογείται με CT ή MRI και εφόσον βρεθούν ενεργοί όγκοι, η συνεδρία επαναλαμβάνεται. Ασθενείς επιλέξιμοι για TACE είναι όσοι διαγιγνώσκονται με ΗΚΚ ενδιάμεσου σταδίου ή πρώιμου σταδίου με μικρούς όγκους που δεν είναι κατάλληλοι για χειρουργική εξαίρεση ή κατάλυση. Επιπλέον, επιβάλλεται να υπάρχει καλή ηπατική λειτουργία και να απουσιάζουν τα συμπτώματα της νόσου, η αγγειακή διήθηση και η εξωηπατική επέκταση. Δύο κλινικές μελέτες και η μετα-ανάλυσή τους έδειξαν ότι οι ασθενείς που εμπίπτουν στα παραπάνω κριτήρια επωφελούνται σημαντικά από την αγωγή με TACE σε σύγκριση με τη λήψη υποστηρικτικής φροντίδας ή λιγότερο αποτελεσματικών θεραπειών (πχ. tamoxifen ή 5-fluorouracil).

Εναλλακτική του TACE είναι η εκλεκτική εσωτερική ακτινοθεραπεία (selective internal radiotherapy – SIRT), κατά την οποία ραδιενεργά (Ύττριο 90 – Υ90) μικροσωματίδια εμβολισμού
εγχύονται στα αιμοφόρα αγγεία που τροφοδοτούν το ήπαρ. Ο ακτινοεμβολισμός με Υ90 έχει χρησιμοποιηθεί ως παρηγορητική θεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι δεν είναι επιλέξιμοι για TACE. Επί του παρόντος, δεν έχει συγκριθεί με την καθιερωμένη κλινική πρακτική στο πλαίσιο τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών και κατά συνέπεια χρήζει περαιτέρω διερεύνησης.

Ακτινοθεραπεία
Η ακτινοθεραπεία χρησιμοποιεί ιονίζουσα ακτινοβολία για να προκαλέσει βλάβες στο γονιδίωμα των καρκινικών κυττάρων και τελικά να επιφέρει κυτταρικό θάνατο. Οι τεχνολογικές εξελίξεις στον σχεδιασμό και την εκτέλεση της ακτινοθεραπείας εξωτερικής δέσμης παρέχουν πλέον τη δυνατότητα εστιασμένης χορήγησης ακτινοβολίας υψηλής δόσης σε όγκους ΗΚΚ προφυλάσσοντας τον περιβάλλοντα ηπατικό ιστό. Η στερεοτακτική ακτινοθεραπεία (stereotactic body radiotherapy – SBRT), κατά την οποία η ακτινοβόληση κατευθύνεται στον όγκο από διαφορετικές θέσεις γύρω από το σώμα και οι ακτίνες συναντώνται στον όγκο, επιδεικνύει σημαντικές αποκρίσεις σε όγκους ΗΚΚ διαφόρων μεγεθών και σταδίου καθώς και μείωση των εξωηπατικών μεταστάσεων. Έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες που δείχνουν την υπεροχή της SBRT σε σύγκριση με άλλες τοπικές θεραπείες, χαρακτηρίζονται όμως από μεροληπτική επιλογή ή ετερογενή πληθυσμό ασθενών και αναδρομική ανάλυση των δεδομένων. Ωστόσο, η τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη APROH φάσης ΙΙΙ, που συνέκρινε την SBRT με την RFA σε 144 ασθενείς με μικρούς όγκους ΗΚΚ (μέχρι 2 όγκους <3 cm) και καλή ηπατική λειτουργία, κατέδειξε ότι η SBRT είναι μη κατώτερη (non-inferior) συγκριτικά με την RFA, με λόγο κινδύνου 0,52 (95% CI: 0,26-1,05) για διετή επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου. Οι μελέτες αυτές υποστηρίζουν την αξία της SBRT ιδιαίτερα σε ασθενείς με μικρούς, μη εξαιρέσιμους όγκους, ωστόσο απαιτούνται και άλλες τυχαιοποιημένες μελέτες με μεγαλύτερους χρόνους παρακολούθησης και συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων προκειμένου να επιβεβαιωθεί η ισοδυναμία με την RFA αλλά και να καθοριστεί η βέλτιστη δοσολογία της εφαρμοζόμενης ακτινοβολίας.

Συστηματικές θεραπείες
Οι θεραπευτικές επιλογές της προχωρημένης νόσου είναι περιορισμένες. Η συμβατική κυτταροτοξική συστηματική χημειοθεραπεία με doxorubicin, με το σχήμα PIAF (Platinum,
Inter­feron, Doxorubicin και 5-FU) ή με το σχήμα FOLFOX (Folinic acid, 5-FU και Oxaliplatin) δεν έχει επιδείξει θετικά αποτελέσματα ως προς την επιβίωση των ασθενών, ενώ αντίθετα συνοδεύονται συχνά από σοβαρή τοξικότητα. Οι σύγχρονες συστηματικές (ή στοχευμένες) θεραπείες, ωστόσο, αποτελούνται από φάρμακα που χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη εξειδίκευση καθώς στοχεύουν κυτταρικά σηματοδοτικά μονοπάτια για να εμποδίσουν τον πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Συνιστούν αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immunecheckpoint inhibitors – ICIs), αναστολείς κινασών τυροσίνης (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) και μονοκλωνικά αντισώματα (ανοσοθεραπεία). Η πρώτη σύγχρονη συστηματική θεραπεία για το ΗΚΚ εγκρίθηκε το 2006 και είναι ο παράγοντας sorafenib, ο οποίος αναστέλλει περί τις 40 κινάσες των καρκινικών κυττάρων (πχ. CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT και FLT-3) και της αγγείωσης του όγκου (πχ. CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 και PDGFR-β). Χωρίς να είναι πλήρως κατανοητός ο μηχανισμός δράσης του φαρμάκου, φαίνεται ότι η στόχευση του όγκου καθώς και του μικροπεριβάλλοντός του επιτυγχάνει να θεραπεύσει τη νεοπλασία χωρίς παράλληλα να είναι ηπατοτοξικό ή να αναπτύσσει απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές. Πλήθος μελετών έχουν καταδείξει τα πλεονεκτήματα που προσφέρει η αγωγή με sorafenib έναντι των συμβατικών χημειοθεραπευτικών σχημάτων: οι παρενέργειες του φαρμάκου (συνηθέστερα διάρροια και δερματική αντίδραση) είναι διαχειρίσιμες ενώ η απόλυτη διάμεση επιβίωση φθάνει τους 10 μήνες. Το όφελος από το sorafenib έχει καταδειχθεί παγκοσμίως και για όλες τις υποκείμενες αιτιολογίες του ΗΚΚ. Βασικός περιορισμός του φαρμάκου είναι ότι ασθενείς με κακή ηπατική λειτουργία δεν είναι επιλέξιμοι και ότι δεν χρησιμοποιείται ως επικουρική θεραπεία.
Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί σημαντική πρόοδος στην ανάπτυξη συστηματικών θεραπειών για το ΗΚΚ, με 5 νέα φάρμακα να έχουν εγκριθεί στην Ευρωπαϊκή Ένωση από το 2013 και μετά (regorafenib το 2013, lenvatinib το 2015, ramucirumab το 2015, cabozantinib το 2016, atezolizumab το 2017).15 Τα φάρμακα και οι εξελίξεις στις συστηματικές θεραπείες ανατρέξτε στο άρθρο «Νέες θεραπείες για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα».

Αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία
Η αντικειμενική αξιολόγηση των ασθενών με ΗΚΚ που ανταποκρίνονται στην τοπική-περιοχική ή συστηματική θεραπεία είναι απαραίτητη για την καθοδήγηση αποφάσεων σχετικά με τη συνέχιση ή την αλλαγή στη θεραπεία. Αυτή η εκτίμηση γίνεται κυρίως με τη χρήση απεικονιστικών μεθόδων (CT/MRI) σε συνδυασμό με κάποιο από τα συστήματα κριτηρίων ανταπόκρισης. Τα κριτήρια αυτά στηρίζονται είτε σε μεταβολές του συνολικού μεγέθους του όγκου (κριτήρια World Health Organization – WHO, σύστημα Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST) είτε στο μέγεθος του βιώσιμου τμήματος του όγκου-στόχου το οποίο ενισχύεται σκιαγραφικά κατά την απεικόνιση (κριτήρια EASL, τροποποιημένα κριτήρια RECIST – mRECIST). Όσον αφορά το ΗΚΚ, για την αποτίμηση του αποτελέσματος της επεμβατικής θεραπείας, τα κριτήρια ενίσχυσης φαίνονται καταλληλότερα αφού μπορούν να διαγνώσουν νωρίτερα και με μεγαλύτερη ευαισθησία την ανταπόκριση σε σχέση με τα κριτήρια μεγέθους. Ενδεικτικά, το σύστημα mRECIST, που είναι το πλέον διαδεδομένο, εντοπίζει 2-3 φορές περισσότερους ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία εν συγκρίσει με το RECIST.

Επί του παρόντος, δεν έχει καθιερωθεί κάποιο πάνελ καρκινικών δεικτών το οποίο να μπορεί να καθοδηγήσει τη θεραπεία και τη λήψη αποφάσεων στο ΗΚΚ. Ο μόνος καθιερωμένος δείκτης που παρακολουθείται από τον προσυμπτωματικό έλεγχο μέχρι τη διάγνωση και την περίοδο μετά τη θεραπεία, είναι η AFP, η οποία ωστόσο χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τις απεικονιστικές μεθόδους. Μικρός αριθμός μελετών δείχνουν ότι η παρακολούθηση της AFP μπορεί να παρέχει προγνωστικές δυνατότητες για την εξέλιξη της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Για παράδειγμα, τα αυξημένα επίπεδα της AFP έχουν συσχετισθεί με κακή πρόγνωση ανεξαρτήτως σταδίου ΗΚΚ. Επιπλέον, σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα AFP, η μείωση της κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία έχει συσχετισθεί με αυξημένα ποσοστά συνολικής αλλά και άνευ υποτροπής επιβίωσης. Αντίθετα, αύξηση των επιπέδων AFP συνδέεται με εξέλιξη της νόσου. Τέλος, η θεραπεία με το μονοκλωνικό αντίσωμα ramucirumab φαίνεται να εξασφαλίζει όφελος επιβίωσης μόνο σε ασθενείς με επίπεδα AFP ≥400 ng/mL. Παρ’ ότι η μέτρηση και παρακολούθηση της AFP έχει καθιερωθεί, η αξιοποίηση της ως προγνωστικός δείκτης απαιτεί περισσότερη διερεύνηση.

COVID-19 νόσηση και ΗΚΚ 7, 16
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την επίδραση της νόσησης από τον κορωνοϊό SARS-CoV-2 στους ασθενείς με ΗΚΚ. Έχει αναφερθεί ότι ασθενείς με COVID-19 εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα τρανσαμινασών, αλλά είναι άγνωστο αν και πώς κάτι τέτοιο θα μπορούσε να επιδράσει μακροπρόθεσμα στους ασθενείς με ΗΚΚ που νόσησαν. Επιπλέον, η εμπλοκή και διαταραχή του ανοσοποιητικού συστήματος στην παθοφυσιολογία της COVID-19, θα μπορούσε να προκαλέσει επιπλοκές στις θεραπείες του ΗΚΚ, ιδιαίτερα στις ανοσοθεραπείες, ωστόσο κάτι τέτοιο δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί.

Επί του παρόντος, οι συνέπειες της COVID-19 που έχουν καταδειχθεί είναι οι έμμεσες. Ο μεγάλος αριθμός ασθενών με COVID-19 που χρειάστηκαν ενδονοσοκομειακή περίθαλψη και η επακόλουθη ανακατανομή πόρων και υποδομών προς τη διαχείριση της πανδημίας, επέδρασε αρνητικά σε πολλές άλλες κατηγορίες ασθενών συμπεριλαμβανομένων και εκείνων με ΗΚΚ. Επιπλέον, παρατηρήθηκε πλημμελής προσυμπτωματικός έλεγχος, αφενός διότι αρκετοί ασθενείς αποθαρρύνθηκαν από την πανδημία αλλά και από τη μείωση του αριθμού των καθ’ ημέρα εξετάσεων στα νοσοκομεία, αφετέρου διότι οι περιορισμοί μετακίνησης κατέστησαν σε κάποιες περιπτώσεις δύσκολη τη μετάβαση στα κέντρα παρακολούθησης. Μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε 76 νοσοκομειακές δομές διαχείρισης ΗΚΚ, με τη συμμετοχή κέντρων από την Ευρώπη (73,7%), Νότια Αμερική (17,1%), Βόρεια Αμερική (5,3%), Ασία (2,6%) και Αφρική (1,3%) έδειξε ότι κατά την πρώτη περίοδο της πανδημίας (Άνοιξη 2020) το 87% των κέντρων προέβη σε τροποποιήσεις του προγράμματος διαχείρισης του ΗΚΚ: το 40,8% των δομών ανέφεραν ότι τροποποίησαν τις διαγνωστικές διαδικασίες, το 80,9% τον προσυμπτωματικό έλεγχο, το 41,7% τις μεταμοσχεύσεις ήπατος, ενώ στο 50% των περιπτώσεων υπήρξαν ακυρώσεις θεραπευτικών προγραμμάτων.17 Επιπλέον, η μείωση των νέων διαγνώσεων σε πρώιμα στάδια είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση των διαγνώσεων σε πιο προχωρημένο στάδιο με αποτέλεσμα να αναμένεται αύξηση της θνητότητας από ΗΚΚ στα επόμενα έτη.

Ποιότητας ζωής και ΗΚΚ 6,7
Οι ασθενείς με ΗΚΚ (αλλά και καρκίνο του ήπατος γενικότερα) εμφανίζουν ποικίλα δυσάρεστα συμπτώματα είτε εξαιτίας του ΗΚΚ ή/ και της υποκείμενης ηπατικής νόσου είτε λόγω των παρενεργειών της χορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής. Τέτοια συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν κοιλιακό πόνο, ίκτερο, εξάντληση, ναυτία, ηπατική εγκεφαλοπάθεια κλπ. Αυτά τα συμπτώματα επιδεινώνονται με την εξέλιξη της νόσου ή τις εφαρμοζόμενες θεραπείες, απειλούν την ποιότητα ζωής των ασθενών σε σωματικό, ψυχολογικό και κοινωνικό επίπεδο και δυσχεραίνουν την καθημερινότητα τους. Η εξασφάλιση καλής ποιότητας ζωής για τους ασθενείς με ΗΚΚ αποτελεί πλέον προτεραιότητα στη φροντίδα υγείας αλλά και στην αξιολόγηση των προτεινόμενων θεραπειών.

Η μέτρηση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής (health related quality of life – HRQOL) πραγματοποιείται μέσω ερωτηματολογίων. Έχουν αναπτυχθεί εξειδικευμένα εργαλεία προσαρμοσμένα στους ασθενείς με ΗΚΚ: το EORT QLQ- HCC18 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) και το FHSI8 (FACT Hepatobiliary Symptom Index). Και τα δύο έχουν αναπτυχθεί με βάση γενικότερα ερωτηματολόγια για την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής ασθενών με καρκίνο, συγκεκριμένα τα EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core-30) και FACT-Hep (Functional Assessment of Cancer Therapy-Hepatobiliary).

Οι ασθενείς με ΗΚΚ αναφέρουν μειωμένα επίπεδα φυσικής ικανότητας και γενικότερης HRQOL σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, αλλά και σε σύγκριση με ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο ή άλλο καρκίνο. Τα συνηθέστερα συμπτώματα που υποβαθμίζουν την HRQOL είναι η κόπωση, ο πόνος, η αμνησία, η ανορεξία, η απώλεια βάρους και η σεξουαλική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα δείχνουν ότι τόσο η ηπατική λειτουργία όσο και η κακοήθεια αποτελούν παράγοντες που συμβάλλουν στην επιδείνωση της HRQOL. Ειδικότερα, η κακή ηπατική λειτουργία, όπως αυτή βαθμολογείται στην κλίμακα Child-Pugh, και η αυξημένη έκταση του όγκου φαίνεται να συνεισφέρουν ως ανεξάρτητες παράμετροι στην διαμόρφωση του σκορ HRQOL. Επιπλέον, νέα δεδομένα δείχνουν ότι η ικανότητα επιτέλεσης λειτουργικών ρόλων (πχ. συμμετοχή στην οικογένεια, στην εργασία) μπορεί να επιδρά ως ανεξάρτητος παράγοντας στην επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο ΗΚΚ.

Η εκτίμηση της ποιότητας ζωής αποτελεί πλέον αναπόσπαστο κομμάτι της ογκολογικής έρευνας. Οι ασθενείς καλούνται να εκτιμήσουν τα οφέλη στην ποιότητα ζωής και λαμβάνεται υπόψιν τόσο η κλινική τους βελτίωση όσο και η επίπτωση των παρενεργειών από τις εφαρμοζόμενες θεραπείες. Χαρακτηριστικό πρόβλημα των συστηματικών θεραπειών που χρησιμοποιούνται για το προχωρημένο ΗΚΚ αποτελεί ο χαμηλός βαθμός ανεκτικότητας εν μέρει εξαιτίας των ανεπιθύμητων παρενεργειών. Η εκτίμηση της HRQOL αποτελεί πλέον μέρος των παραμέτρων που αξιολογούνται κατά τη διεξαγωγή κλινικών μελετών και συγκαταλέγεται στα δευτερεύοντα τελικά σημεία. Για παράδειγμα, στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ κατά την οποία αξιολογήθηκε το μονοκλωνικό αντίσωμα nivolumab έναντι του sorafenib, η εκτίμηση της HRQOL με το ερωτηματολόγιο FACT-Hep έδειξε σαφή υπεροχή του nivolumab, η οποία διήρκησε για πάνω από 100 εβδομάδες. Επίσης, με βάση τις εκτιμήσεις που προέκυψαν από το εργαλείο EORTC QLQ-C30, κατά την τυχαιοποιημένη μελέτη αξιολόγησης του συνδυασμού των αντισωμάτων atezolizumab + bevacizumab για τη θεραπεία προχωρημένου ΗΚΚ, παρατηρήθηκε σημαντική καθυστέρηση της επιδείνωσης της ποιότητας ζωής, της φυσικής ικανότητας και της επιτέλεσης λειτουργικών ρόλων σε σχέση με το sorafenib. Τα αποτελέσματα αυτά καταδεικνύουν τη χρησιμότητα της μέτρησης της HRQOL για την αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου σε πιθανά νέα φάρμακα.


Πηγές, Βιβλιογραφικές αναφορές
1. World Cancer Research Fund International. Available from: https:χ//www.wcrf.org/cancer-trends/worldwide-cancer-data/.
2. European Society for Medical Oncology. Available from: https://www.esmo.org/.
3. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
4. Rumgay, H., et al., Global, regional and national burden of primary liver cancer by subtype. Eur J Cancer, 2022. 161: p. 108-118.
5. American Cancer Society. Available from: https://www.cancer.org/.
6. Llovet, J.M., et al., Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16018.
7. Llovet, J.M., et al., Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers, 2021. 7(1): p. 6.
8. George E. Markakis, A.K., Maria Tampaki, Evangelos Cholongitas, Melanie Deutsch, George V. Papatheodoridis, John Koskinas, The changing epidemiology of hepatocellular carcinoma in Greece. Annals of Gastroenterology, 2022. 35: p. 88-94.
9. Vogel, A., et al., Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2018. 29(Suppl 4): p. iv238-iv255.
10. Annemie Michiels, S.J., Ivan Gardini, Hilje Logtenberg-van der Grient , Greet Boland, Ingo van Thiel, Liver Cancer: A guide for patients. 2014, ESMO.
11. Chang, M.H., et al., Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20-year follow-up study. J Natl Cancer Inst, 2009. 101(19): p. 1348-55.
12. Reig, M., et al., BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol, 2022. 76(3): p. 681-693.
13. ECOG-AGRIN Cancer Research Group. Available from: https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/.
14. Commander, S.J., et al., A long-term experience with expansion of Milan criteria for liver transplant recipients. Clin Transplant, 2018. 32(6): p. e13254.
15. European Medicines Agency. Available from: https://www.ema.europa.eu/en.
16. Akbulut, S., et al., Screening, Surveillance, and Management of Hepatocellular Carcinoma During the COVID-19 Pandemic: a Narrative Review. J Gastrointest Cancer, 2022.
17. Munoz-Martinez, S., et al., Assessing the impact of COVID-19 on liver cancer management (CERO-19). JHEP Rep, 2021. 3(3): p. 100260.
18. European Cancer Information System. Available from: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/.

Βοσυνιώτη Βασιλική: Συγγενής Πομφολυγώδης Επιδερμόλυση – μια σπάνια κληρονομική δερματοπάθεια – βασικοί τύποι και υπότυποι

Οφείλεται σε διαταραχή της επιθηλιακής συνοχής του δέρματος λόγω μεταλλάξεων σε δομικές πρωτεΐνες. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου μπορεί να είναι ήπιες έως πολύ βαριές/θανατηφόρες.
Η ΠΕ ταξινομείται σε 4 τύπους βάσει της εντόπισης της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης και του επιπέδου σχηματισμού της πομφόλυγας στο δέρμα:

  • Απλή ΠΕ (SimplexΕΒ)
  • Συνδεσμική ΠΕ (Junctional EB)
  • Δυστροφική ΠΕ (Dystrophic EB)
  • Μικτή ΠΕ–(KindlerΕΒ)

Σε κάθε τύπο διακρίνονται πολλοί υπότυποι ανάλογα με τον τρόπο κληρονομικότητας, την κλινική εικόνα, τις υπάρχουσες μοριακές και γενετικές διαταραχές.

ΑΠΛΗ ΠΕ
Συχνότητα 10-30 περιπτώσεις σε 1 εκατομμύριο γεννήσεις ζώντων βρεφών.Συνδέεται με μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες κερατίνη 5, κερατίνη 14, πλεκτίνη, ιντεγκρίνη, πλακοφυλλίνη και δεσμοπλακίνη, αποτέλεσμα των οποίων είναι η διαταραχή στο σχηματισμό της βασικής στιβάδας της επιδερμίδας.

Μεταβιβάζεται κυρίως με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα αλλά και αυτοσωματικό υπολειπόμενο.

Ο τραυματισμός οδηγεί σε ενδοεπιδερμιδική σχάση/διάσπαση των κυττάρων και σχηματισμό φυσαλίδων/πομφολύγων.Λόγω της επιφανειακής θέσης της βλάβης, δεν δημιουργείται ουλή.

Συχνότεροι υπότυποι είναι η εντοπισμένη, η ενδιάμεση και η σοβαρή.Υπάρχουν πολλοί άλλοι κλινικοί υπότυποι, όπως αυτοί που συνδυάζονται με καρδιομυοπάθεια (μετάλλαξη γονιδίου που κωδικοποεί την KELCH -likemember 24 πρωτεΐνη) και ο υπότυπος με μυϊκή δυστροφία (μετάλλαξη γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πλεκτίνη).

Η απλή ΠΕ βελτιώνεται με την ηλικία καθώς μειώνονται και οι τραυματισμοί.

Στην εντοπισμένη απλή ΠΕ παρατηρούνται μη ουλοποιημένες πομφόλυγες στα άκρα με ή χωρίς άλγος και επιμολύνσεις, υπεριδρωσία. Υπάρχει επιδείνωση το καλοκαίρι.

Στην ενδιάμεση απλή ΠΕ παρατηρούνται εκτεταμένες μη ουλοποιημένες πομφόλυγες στα χέρια. Υπάρχουν ήπιες εντοπίσεις στο στοματικό βλεννογόνο.

Στη σοβαρή απλή ΠΕ παρατηρούνται διάσπαρτες κατά ομάδες πομφόλυγες, μεταφλεγμονώδης μελάγχρωση, ονυχοδυστροφία, κέγχρια, υπερκερατώσεις παλαμών-πελμάτων. Υπάρχουν εντοπίσεις στο βλεννογόνο του στόματος και στον οισοφάγο.

Συνδεσμική ΠΕ
Συχνότητα 2-3 γεννήσεις ανά 1 εκατομμύριο ζώντων βρεφών. Συνδέεται με μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες του δερμο-επιδερμιδικού συνδέσμου -λαμινίνη 5,COL 17, ιντεγκρίνη.

Μεταβιβάζεται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και είναι ουλωτική. Οφείλεται σε διαταραχή των δεσμοσωματίων, που οδηγεί σε ευθραυστότητα του διαυγούς πετάλου.

Βασικοί υπότυποι της νόσου είναι η σοβαρή, η ενδιάμεση και η συνδεσμική με πυλωρική ατρησία.

Στη συνδεσμική σοβαρή ΠΕ παρατηρούνται γενικευμένες πομφόλυγες, ανάπτυξη κοκκιωματώδους ιστού. Υπάρχει προσβολή βλεννογόνου στοματικής κοιλότητας, λάρυγγα, οισοφάγου, ουρητήρα κ.ά.

Καθυστέρηση ανάπτυξης, λόγω κακής θρέψης, αναιμία. Υψηλή θνησιμότητα.

Στη συνδεσμική ενδιάμεση ΠΕ παρατηρούνται λιγότερες πομφόλυγες, με ή χωρίς νεφρική, ουρηθρική ή οισοφαγική συμμετοχή.

Στη συνδεσμική με πυλωρική ατρησία παρατηρούνται εκτεταμένες πομφόλυγες και πυλωρική ατρησία. Υπάρχει αυξημένη θνησιμότητα.

Δυστροφική ΠΕ
Συχνότητα 8-10 γεννήσεις σε 1 εκατομμύριο ζώντων βρεφών. Είναι ουλωτική νόσος. Συνδέεται με μεταλλάξεις του γονιδίου COL7Α1, υπεύθυνο για το σχηματισμό του κολλαγόνου 7, που είναι η κύρια δομική πρωτεΐνη στα ινίδια πρόσφυσης, με αποτέλεσμα βλάβη στη δερμο-επιδερμιδική σύνδεση.

Μεταβιβάζεται είτε κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα, είτε κατά τον υπολειπόμενο αυτοσωματικό χαρακτήρα.

Κύριοι υπότυποι της νόσου είναι η επικρατούσα ενδιάμεση, επικρατούσα εντοπισμέμη, η υπολειπόμενη σοβαρή και η υπολειπόμενη ενδιάμεση.

Κλινικά παρατηρούνται πομφόλυγες άκρων, επούλωση με ουλή, δυστροφία – απώλεια ονύχων και οδόντων. Επίσης παρατηρείται δυστροφία άκρων δακτύλων και αρθρώσεων, ψευδο-συνδακτυλία. Προσβολή βλεννογόνων, στενώσεις λάρυγγα, οισοφάγου, ορθού, ουροποιογεννητικού και οφθαλμικές βλάβες.

Ανάπτυξη ιδιαίτερα επιθετικού ακανθοκυτταρικού καρκίνου σε νεαρή ηλικία.

Kindler ΠΕ
Αποτελεί σπάνιο τύπο.Συνδέεται με μεταλλάξεις στο γονίδιο FERMT 1 που κωδικοποιεί το ομόλογο της πρωτεΐνης της οικογένειας φερμιτίνη, ένα συστατικό των εστιακών συνδέσμων σύνδεσης στη δερμο-επιδερμιδική σύνδεση, το οποίο εμπλέκεται στην επιθηλιακή -μεσεγχυματική σηματοδότηση μέσω της b1 ιντεγγρίνης.

Μεταβιβάζεται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα.

Οι εκδηλώσεις της νόσου μπορεί να είναι πολύ ήπιες έως πολύ σοβαρές.

Παρατηρούνται πομφόλυγες οι οποίες προοδευτικά γίνονται λιγότερο εμφανείς. Υπάρχει φωτοευαισθησία, ποικιλοδερμία, ευθραυστότητα, ατροφία και ουλοποίηση δέρματος. Υπερκεράτωση παλαμών και πελμάτων, ονυχοδυστροφία, υποϊδρωσία ή και ανιδρωσία. Από τους οφθαλμούς μπορεί να υπάρχει εκτρόπιο, κερατοεπιπεφυκίτιδα και ουλές επιπεφυκότα. Εκ της στοματικής κοιλότητας παρατηρούνται ουλίτιδα, υπερπλασία ούλων και περιοδοντίτιδα. Σοβαρή κολίτιδα, οισοφαγίτιδα και στενώσεις οισοφάγου και ουρήθρας. Επίσης παρατηρούνται ακτινικές υπερκερατώσεις σε νεαρή ηλικία.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Η κύρια διαγνωστική μέθοδος είναι ο ανοσοϊστοχημικός έλεγχος με ανοσοφθορισμό. Ο γενετικός έλεγχος με ανάλυση DNA χρησιμοποιείται κυρίως για προγεννητικό έλεγχο.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Στόχος της θεραπευτικής προσέγγισης είναι η συμπτωματική αντιμετώπιση της νόσου, των επιπλοκών της και η πρόληψη των υποτροπών.

Βασικό είναι να υπάρχει διεπιστημονική αντιμετώπιση από διάφορες ιατρικές ειδικότητες.

Κύρια σημεία είναι:

  • Αντιμετώπιση-πρόληψη επιμο­­λύνσεων.
  • Αποφυγή τραυματισμών (επικάλυψη δέρματος-ειδικά παπούτσια, άνετο ρουχισμό).
  • Αντηλιακή προστασία. Αποφυγή ζέστης-υψηλών θερμοκρασιών.
  • Καθημερινό λουτρό με ήπια καθαριστικά.
  • Σε σοβαρές μορφές, χειρουργικές επεμβάσεις, νοσηλεία.
  • Η ψυχολογική υποστήριξη των ασθενών και των οικογενειών τους.

Πολλές πειραματικές προσεγγίσεις βρίσκονται σε εξέλιξη με σκοπό την αντικατάσταση του ελαττωματικού γονιδίου, την εμφύτευση μοσχευμάτων με γενετικά επιδιορθωμένα κερατινοκύτταρα και ινοβλάστες ή βλαστοκύτταρα.Τα τελευταία χρόνια σημειώνεται μεγάλη πρόοδος, πραγματοποιείται έρευνα και διεξάγονται πολλές κλινικές μελέτες.

Πολύ πρόσφατα έχει λάβει έγκριση από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή η τοπική θεραπεία με gelOleogel S10 για τη δυστροφική και τη συνδεσμική ΠΕ σε ασθενείς > 6 μηνών. Η τοπική αυτή θεραπευτική προσέγγιση, αποτελεί την πρώτη και μοναδική θεραπεία επί του παρόντος στην Ευρώπη για ασθενείς με δυστροφική και συνδεσμική ΠΕ.


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. C. Has,J.W. Bauer,C. Bodemeret al. Consensus reclassification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragilityBr J Dermatol. 2020 Oct;183(4):614-627.  Review.
2. Prodinger C, Reichelt J, Bauer JW, et al.Epidermollysis Bullosa : Advances in research and treatment. Exp Dermatol. 2019 Oct;28(10):1176-1189. Review.
2. Fine JD, Bruckner-Tuderman L, Eady RA, et al. Inherited epidermolysis bullosa: updated recommendations ondiagnosis and classification. J Am Acad Dermatol. 2014 Jun;70(6):1103-26. Review.
2. Laimer M, Prodinger C, Bauer JW. Hereditary epidermolysis bullosa. J Dtsch Dermatol Ges. 2015 Nov; 13 (11): 1125-33. Review.
3. Α.Κατσαρού-Κάτσαρη, Β.Βοσυνιώτη, Ι. Βερροίου Κληρονομικές Δερματοπάθειες στο βιβλίο Παιδο-δερματολογία Αλεξάνδρας Κατσαρού-Κάτσαρη, Ανδρέα Κατσάμπα, 2η έκδοση Επιστημονικές Εκδόσεις Παρισιάνου, 2016.
5. Αlmeida HL Jr, Goetze FM, Fong K et al. Is adermatoglyphia an additional feature of Kindler Syndrome? et al.An Bras Dermatol. 2015;90(4):592-3,
6. Youssefian L, Vahidnezhad H, Uitto J. GeneReviews®. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, BeanLJH, Stephens K, Amemiya A (eds). Kindler Syndrome. Seattle: University of Washington, 1993-2018:p 1-41.2016 Mar 3
7. Oliveira ZN, Perigo AM, Fukumori LM, et al. Immunological mapping in hereditary epidermolysis bullosa. AnBras Dermatol 2010;85:856-61.
8. Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: partI. Epithelial associated tissues. J Am Acad Dermatol. 2009;61(3):367–384.
9. Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: partII. Other organs. J Am Acad Dermatol. 2009;61(3):387–402.
10. Schwieger-BrielΑ, Ott Kiritsi D et al. Mechanism of Oleogel-S10: A triterpene preparation for the treatment ofepidermolysis bullosa. Dermatol Ther. 2019 Jul;32(4):e12983.
11. C. Has D , 1 L. Liu, M.C. Bolling, et al. Clinical practice guidelines for laboratory diagnosis of epidermolysis bullosaBr J Dermatol. 2020 Mar; 182(3):574-592.

Μιχάλης Εφραιμίδης: Αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση της κολπικής μαρμαρυγής

Για τον λόγο αυτό έχουν δημιουργηθεί αρκετά σκορ ανάλυσης θρομβοεμβολικού κινδύνου ώστε να γίνεται σωστή διαλογή των ασθενών οι οποίοι χρήζουν αντιπηκτικής αγωγής. Το πιο ευρέως διαδεδομένο και καθολικά χρησιμοποιούμενο είναι το CHA2DS2-VASc score (Congestive heart failure, Hypertension, Age>75 x2, Diabetes, Stroke x2, Vascular disease, 65<Age<74, Sex).

Συγκεκριμένα, και με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας, ασθενείς με CHA2DS2-VASc score ≥1, για άντρες, και ≥2, για γυναίκες, που έχουν ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής οφείλουν να λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή εφόρου ζωής.

Υπάρχουν δύο μεγάλες κατηγορίες αντιπηκτικών φαρμάκων, οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (Vitamin K Antagonists – VKAs) και τα νεότερα αντιπηκτικά τα οποία δεν ανταγωνίζονται τη βιταμίνη Κ (Non-vitamin K antagonists Oral AntiCoagulants – NOACs). Και οι δύο κατηγορίες έχουν λάβει έγκριση για θρομβοπροφύλαξη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ωστόσο πλέον τα NOACs χρησιμοποιούνται περισσότερο καθώς δεν χρειάζεται ρύθμιση του χρόνου προθρομβίνης (INR) και έτσι είναι μικρότερη η πιθανότητα εμφάνισης μείζονων αιμορραγικών επιπλοκών.

Πέραν της θρομβοπροφύλαξης, η θεραπεία της κολπικής μαρμαρυγής συνίσταται είτε σε χορήγηση αντιαρρυθμικών φαρμάκων είτε σε επέμβαση κατάλυσης (ablation). Σύμφωνα με τις τελευταίες μελέτες η κατάλυση είναι η αποτελεσματικότερη θεραπεία καθώς μειώνει (και σε πολλές περιπτώσεις μηδενίζει) το φορτίο της κολπικής μαρμαρυγής και των συμπτωμάτων της αλλά και τον κίνδυνο προαρρυθμίας από την χορήγηση αντιαρρυθμικών φαρμάκων, τα οποία διακόπτονται μετά το πέρας της επέμβασης.

Ενώ λοιπόν οι ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση κολπικής μαρμαρυγής απαλλάσσονται από την λήψη αντιαρρυθμικών φαρμάκων, δε συμβαίνει το ίδιο και με τα αντιπηκτικά. Συγκεκριμένα, η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία συστήνει όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση κολπικής μαρμαρυγής να λάβουν αντιπηκτική αγωγή για δύο μήνες μετά την επέμβαση καθώς θεωρείται ότι σε αυτό το διάστημα ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος είναι υψηλός. Από εκεί και πέρα, ασθενείς που, βάσει CHA2DS2-VASc score, δεν έχουν ένδειξη για λήψη αντιπηκτικών το διακόπτουν ενώ οι υπόλοιποι συνεχίζουν την αγωγή εφόρου ζωής.

Ως προς την προεπεμβατική διαχείριση της αντιπηκτικής αγωγής, η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία συστήνει όλοι οι ασθενείς να έχουν λάβει αντιπηκτικό για τουλάχιστον 3 εβδομάδες πριν την διενέργεια της επέμβασης, ή, εναλλακτικά, να έχει αποκλειστεί η υπάρξη θρόμβου μέσω διοισοφάγειου υπερηχογραφήματος.

Περιεπεμβατικά, οι οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας προτείνουν να γίνεται η επέμβαση χωρίς διακοπή των αντιπηκτικών όταν πρόκειται για NOACs ενώ αν πρόκειται για ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ πρέπει πρώτα να μετράται ο χρόνος προθρομβίνης καθώς σε μελέτες φάνηκε οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ να συνδέονται με περισσότερες αιμορραγίες σε σχέση με τα NOACs.

Η μεγαλύτερη από τις μελέτες αυτές είναι η RE-CIRCUIT η οποία συνέκρινε τη χορήγηση νταμπιγκατράνης σε σχέση με τη χορήγηση βαρφαρίνης περιεπεμβατικά και ανέδειξε σημαντικά μικρότερο ποσοστό μείζονων αιμορραγιών τόσο κατά τη διάρκεια όσο και έως 8 εβδομάδες μετά την επέμβαση όταν χορηγείται νταμπιγκατράνη (1,6%, ενώ με βαρφαρίνη 6,9%) με ισοδύναμη αποτελεσματικότητα ως προς τη θρομβοπροφύλαξη. Αντίστοιχες μελέτες με παρόμοια αποτελέσματα έγιναν και για τα υπόλοιπα NOACs, η VENTURE-AF για τη ριβαροξαμπάνη, η AXAFA-AF ΝΕΤ 5 για την απιξαμπάνη και η ELIMINATE-AF για την ενοξαμπάνη.

Σε δική μας μελέτη, που δημοσιεύθηκε το 2017 στο Clinical Cardiology, έγινε σύγκριση της περιεπεμβατικής χορήγησης NOACs (εκτός της ενοξαμπάνης) με την αντίστοιχη χορήγηση ασενοκουμαρόλης, που είναι ο ευρέως χρησιμοποιούμενος ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ στην Ελλάδα. Η μελέτη περιελάμβανε 474 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αντιπηκτική αγωγή για τουλάχιστον 2 μήνες πριν την επέμβαση χωρίς να γίνει περιεπεμβατική διακοπή αυτής. Τα αποτελέσματα ανέδειξαν παρόμοια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια ανάμεσα στις δύο κατηγορίες φαρμάκων για την πρόληψη των θρομβοεμβολικών επιπλοκών χωρίς να υπάρχει αύξηση στις αιμορραγίες.

Η θεραπεία γέφυρας (bridging) με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους δε συστήνεται καθώς συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας. Η επανέναρξη του αντιπηκτικού γίνεται λίγες ώρες μετά το πέρας της επέμβασης.

Συνοψίζοντας, λοιπόν, κατανοούμε ότι η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση κολπικής μαρμαρυγής είναι υποχρεωτική για όλους στην προ και περιεπεμβατική περίοδο. Μετά την επέμβαση, η λήψη αντιπηκτικού θεωρείται επιβεβλημμένη για τους πρώτους δύο μήνες για όλους τους ασθενείς ενώ από εκεί και πέρα οι κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας συστήνουν την συνέχιση ή διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής αναλόγως του CHA2DS2-VASc score.

Ασφαλής υβριδική εργασία στους οργανισμούς παροχής Υπηρεσιών Υγείας με τις ευέλικτες λύσεις Citrix

Απάντηση στις προκλήσεις: Προστασία των δεδομένων & GDPR
Όταν τα ιατρικά δεδομένα των ασθενών βγαίνουν από τις εγκαταστάσεις του νοσηλευτικού ιδρύματος, γίνεται πιο δύσκολο παραμείνουν ασφαλή και να υπάρξει συμμόρφωση με τους κανόνες που αφορούν τα προσωπικά δεδομένα. Οποιαδήποτε απώλεια ιατρικών δεδομένων ασθενών μπορεί να επηρεάσει αρνητικά το αίσθημα εμπιστοσύνης του κοινού προς το νοσηλευτικό ίδρυμα.

Managed Workstations
Τα κόστη απόκτησης και συντήρησης των σταθμών εργασίας (workstations) μπορεί να γίνουν ιδιαίτερα υψηλά. Οι σταθμοί εργασίας απαιτούν συγκεκριμένα λειτουργικά συστήματα, κάρτες γραφικών και αναβαθμίσεις λογισμικών εγκατεστημένα τοπικά. Είναι απαραίτητο επίσης να διαθέτουν σύνδεση με δίκτυο, έτσι ώστε να μπορεί το ιατρικό προσωπικό να πιστοποιεί την ταυτότητα και να κατεβάζει τα ιατρικά δεδομένα του ασθενή, ενώ έχουν και επιπλέον απαιτήσεις για back up, ασφάλεια και έλεγχο. Κάθε πρόβλημα ή αστοχία στους σταθμούς εργασίας έχει σαν αποτέλεσμα μία μακρά διαδικασία επαναφοράς που απαιτεί τη φυσική μεταφορά του υπολογιστή. Επιπλέον, είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι οι σταθμοί εργασίας προορίζονται συνήθως για να επιτελούν μία συγκεκριμένη εργασία, για ένα συγκεκριμένο χρήστη, χωρίς να έχουν την ευελιξία να μπορούν να χρησιμοποιηθούν και για άλλες εργασίες.

Ολοκλήρωση συστημάτων και επικοινωνία
Η πρόσβαση στα ιατρικά δεδομένα είναι πιο δύσκολη στο χώρο των υπηρεσιών υγείας, καθώς αφορούν εξετάσεις από διάφορα διαγνωστικά κέντρα και νοσοκομεία, με διαφορετικά συστήματα αρχειοθέτησης εικόνων και φακέλου ασθενή. Ο διαμοιρασμός ιατρικών δεδομένων ενέχει μεγάλους κινδύνους ασφάλειας, που μπορούν δραστικά να μειωθούν εφόσον ο οργανισμός χρησιμοποιεί κάποια ολοκληρωμένη λύση δικτύωσης και κυβερνοασφάλειας.

Software Updates
Τα λογισμικά βελτιώνονται συνέχεια και οι ανανεώσεις τους πρέπει να υλοποιούνται τακτικά. Συχνά, οι ανανεώσεις χρειάζεται να εφαρμόζονται στους σταθμούς εργασίας και στα back-end συστήματα ταυτόχρονα. Ο συντονισμός αυτής της διαδικασίας όταν το λογισμικό είναι εγκατεστημένο σε απομακρυσμένους σταθμούς εργασίας/υπολογιστές, μπορεί να γίνει δύσκολος και χρονοβόρος για τις ομάδες ΙΤ.

Παραδοσιακή τεχνολογία VPN
Για πολλούς παρόχους υπηρεσιών υγείας, το να συνδέσουν απομακρυσμένες συσκευές (τηλέφωνα, υπολογιστές, laptop) στις υποδομές/συστήματα τους σημαίνει να χρησιμοποιούν παραδοσιακή τεχνολογία VPN. Το VPN, όντας μια ξεπερασμένη τεχνολογία έχει επιπτώσεις στην εμπειρία του χρήστη (οι εφαρμογές μπορεί να μην αποκρίνονται άμεσα, ειδικά σε περιπτώσεις που ανταλλάσσονται εικόνες ή βίντεο), αλλά και στην ασφάλεια. Πολλές φορές οι ομάδες ΙΤ καλούνται να επιλέξουν ανάμεσα στην απόδοση και την ασφάλεια. Αυτό πλέον δεν είναι απαραίτητο καθώς οι λύσεις Zero Trust της Citrix μπορούν να αντικαταστήσουν το παραδοσιακό VPN προσφέροντας μεγαλύτερη ασφάλεια και ταυτόχρονα μια εξαιρετική εμπειρία χρήστη.

Τα πλεονεκτήματα της λύσης Citrix:
Είτε εργάζεσαι από το σπίτι, είτε στο νοσοκομείο, είτε σε κάποιο άλλο σημείο, το πρωτόκολο Citrix HDX (εμπειρία υψηλής ευκρίνειας) βοηθά να διασφαλιστεί μία εμπειρία «σα να βρίσκεται στο γραφείο», επιτρέποντας στον επαγγελματία υγείας να συνδέεται γρήγορα και να είναι παραγωγικός. Αυξημένη παραγωγικότητα, σημαίνει φυσικά ότι οι ασθενείς λαμβάνουν τη διάγνωση τους συντομότερα, με αποτέλεσμα μειωμένους χρόνους αναμονής και μία πιο θετική εμπειρία για τον ασθενή.

Παράλληλα, αυτό σημαίνει δυνατότητα διακίνηση υψηλότερου όγκου δεδομένων, λιγότερες αναμονές και καλύτερη φροντίδα του ασθενή.

  • Πιο σύντομες διαγνώσεις: Η σχεδόν άμεση λήψη των ιατρικών απεικονίσεων έχει σαν αποτέλεσμα οι επαγγελματίες υγείας να μπορούν να προχωρήσουν σε διάγνωση και φροντίδα του ασθενή γρήγορα και αποτελεσματικά.
  • Ευκολότερη συνεργασία: Η ασφαλής πρόσβαση και το μοίρασμα των πληροφοριών σημαίνει ότι οι γιατροί μπορούν να συνεργάζονται πιο αποτελεσματικά και να αποφασίζουν την καλύτερη θεραπευτική μέθοδο για τον ασθενή. Δεύτερη γνώμη μπορεί εύκολα να ληφθεί χωρίς μετακίνηση του ασθενή.
  • Εργασία από οπουδήποτε: Βελτίωση της ισορροπίας μεταξύ επαγγελματικής και προσωπικής ζωής των ιατρών δίνοντας τους τη δυνατότητα να έχουν απομακρυσμένη πρόσβαση στα συστήματα και τα φυσικά workstations παρέχοντας την ίδια εμπειρία σαν να δούλευαν μέσα στον οργανισμό.
  • Αύξηση της παραγωγικότητας μέσω virtual συναντήσεων: Μείωση των χρόνων αναμονής μέσα στο νοσοκομείο προσφέροντας δυνατότητα για virtual επαναληπτικές συναντήσεις με γιατρούς που βρίσκονται μακριά.
  • Παροχή ολοήμερης φροντίδας ασθενή: Με την υλοποίηση λύσεων υψηλής διαθεσιμότητας, υπάρχει πρόσβαση 24/7 στο σύστημα
  • Βελτιωμένες υπηρεσίες και φροντίδα του ασθενή: Οι απομακρυσμένες υπηρεσίες φροντίδας υγείας εγγυώνται ότι παρέχεται στους ασθενείς η καλύτερη διάγνωση και φροντίδα ακόμη και όταν ο ειδικός υγείας δεν βρίσκεται στον ίδιο χώρο με εκείνους.
  • Μειωμένο συνολικό κόστος κτήσης: Όταν όλο το λογισμικό βρίσκεται εγκατεστημένο κεντρικά στο cloud, και μοιράζεται στα σημεία που βρίσκεται ο ιατρός, οι αναβαθμίσεις και η συντήρηση γίνονται ευκολότερα. Υπάρχουν λιγότερες διακοπές λειτουργίας που σχετίζονται με προβλήματα των σταθμών εργασίας, άρα και μικρότερα κόστη αποκατάστασης.

Αυτή η εξοικονόμηση μπορεί όχι μόνο να εξισορροπήσει τα κόστη μετάβασης στις νέες cloud υποδομές αλλά και να οδηγήσει με μία συνολική μείωση του κόστους λειτουργίας.

Η υπάρχουσα υποδομή hardware – είτε είναι ένα workstation σε ένα νοσοκομείο είτε ένας προσωπικός υπολογιστής στο σπίτι ή αλλού – μπορεί να ενταχθεί στο δίκτυο με ασφάλεια και να λειτουργεί σαν μία virtual μηχανή. Αυτό παρέχει τη δυνατότητα για πρόσβαση στους ιατρούς οποιαδήποτε στιγμή/από οπουδήποτε παρέχοντας στις ομάδες που ασχολούνται με το IT security τη σιγουριά ότι οι μη ελεγχόμενες συσκευές δεν θα παραβούν τους κανόνες συμμόρφωσης ή θα εκθέσουν την υποδομή σε ρίσκα ασφαλείας. Οι λύσεις της Citrix μπορεί να διαμορφωθούν ώστε να διασφαλίσουν συμμόρφωση με τις οδηγίες για την αναφορά σε ιατρικές εικόνες, ανάλογα και με τις προτεινόμενες διαγνωστικές πληροφορίες, όπως την ποιότητα της εικόνας, το βάθος χρώματος και την ανάλυση.

  • Λογισμικό το οποίο ανανεώνεται κεντρικά: Το λογισμικό PACS για την αρχειοθέτηση και επεξεργασία ιατρικών εικόνων, ανανεώνεται κεντρικά, διαβεβαιώνοντας ότι οι επαγγελματίες υγείας χρησιμοποιούν πάντοτε τη σωστή, εγκεκριμένη έκδοση.
  • Βέλτιστη εμπειρία ιατρού: Αδιάλειπτη ποιότητα εικόνας με στόχο τα 60 FPS (frames per second); 4K (3840×2160 pixel); Μονή ή πολλαπλή οθόνη.
  • Ασφάλεια πληροφοριών ασθενή: Παρέχει διάδραση με τον ασθενή, χωρίς τον κίνδυνο κοινοποίησης πληροφορίας λόγω απώλειας εξοπλισμού ή κλοπής.
  • Zero Trust network access: Η λύση της Citrix χρησιμοποιεί τη λογική της μηδενικής εμπιστοσύνης– αυτό σημαίνει πρακτικά ότι συγκεκριμένοι χρήστες μπορούν να λάβουν περιορισμένη πρόσβαση από υπάρχουσες συσκευές χωρίς τους κινδύνους που σχετίζονται με το παραδοσιακό VPN.
  • Απομακρυσμένη πρόσβαση: Η λογική των εικονικών υπολογιστών, Desktop-as-a-Service (DaaS) και της απομακρυσμένης πρόσβασης (Remote PC Access), επιτρέπει στους χρήστες να μπορούν να έχουν πρόσβαση στους υπολογιστές και σταθμούς εργασίας απομακρυσμένα και μέσω οποιασδήποτε συσκευής.
  • Περιορισμός της δαπάνης για hardware: Δεν υπάρχει πλέον η ανάγκη για προμήθεια και διαχείριση επιπλέον ακριβών workstations ώστε να επιτευχθεί εσωτερική και απομακρυσμένη πρόσβαση, καθώς η Citrix προσφέρει ασφαλή πρόσβαση σε όλους τους διαθέσιμους φυσικούς σταθμούς εργασίας.
  • Απλοποίηση των διαδικασιών IT και περιορισμός του κόστους: Με ελάχιστο hardware και όλα τα λογισμικά updated κεντρικά, η Citrix παρέχει σημαντική μείωση κόστους και χρόνου στη διαχείριση, αναβάθμιση και συντήρηση των συστημάτων.
  • Περιορισμός των διακοπών: Η λειτουργία Citrix single sign-on (SSO) παρέχει ασφαλή πρόσβαση στις εφαρμογές φροντίδας υγείας χωρίς επαναλαμβανόμενη πιστοποίηση χρήστη, μειώνοντας δραματικά το χρόνο εισόδου και εξόδου από πολλαπλά συστήματα και λογισμικά.
  • Περισσότερη ευελιξία: Η υποδομή Citrix δίνει τη δυνατότητα στους παρόχους να επιτρέπουν την πρόσβαση σε οποιοδήποτε αριθμό χρηστών απομακρυσμένα και με ασφάλεια στις εφαρμογές
    Παροχή υποστήριξης εκτός ωρών εργασίας: Η λύση Citrix δίνει τη δυνατότητα στους παρόχους με τεχνικές δεξιότητες να συνεργάζονται με ειδικούς από άλλους οργανισμούς ώστε να μπορούν να προσφέρουν υποστήριξη 24*7

Πως η λύση Citrix δίνει απάντηση στις ειδικές ανάγκες των ιατρών
Για να μπορεί κανείς να δει ιατρικές εικόνες απαιτεί ειδικό εξολισμό-μία οθόνη με ποιότητα ειδική για διάγνωση και τη δυνατότητα υπαγόρευσης σημειώσεων–μπορεί όμως απλά να πάρει ένα σταθμό εργασίας PACS στο σπίτι και να συνδεθεί στο τοπικό του δίκτυο. Οι σταθμοί εργασίας απαιτούν μία IP address για σύνδεση σε PACS servers ενώ δεν μπορεί να λειτουργήσει σε ένα σπίτι χωρίς hardware VPN. Αυτό θα απαιτούσε ειδικό εξοπλισμό στο σπίτι του κάθε επαγγελματία υγείας, όπως ακριβώς θα γινόταν για επιπλέον χώρο υπηρεσιών υγείας και πρακτικά θα σήμαινε επιπλέον κόστη και πολυπλοκότητα.

Η Citrix δίνει τη δυνατότητα ευέλικτης εργασίας για τους ειδικούς της υγείας ώστε να μη χρειάζεται να χάνουν το χρόνο τους στην κίνηση καθημερινά. Μπορούν να επιλέξουν να κάνουν πχ το reporting τους εκείνες τις ώρες της ημέρας που ταιριάζουν στον τρόπο ζωής τους, να φροντίζουν την οικογένεια τους ή απλά να έχουν εκείνοι την επιλογή.

Στο Citrix Cloud η υλοποίηση εικονικών σταθμών εργασίας (virtual desktop) είναι μια απλή υπόθεση, ενώ όλη η υποδομή συντηρείται από τη Citrix, ελευθερώνοντας χρόνο για τις ομάδες ΙΤ. Αυτό σημαίνει καλύτερη και γρηγορότερη υπηρεσία προς τους γιατρούς και τους ασθενείς, με το τελικό κόστος μάλιστα να υπολογίζεται στο ένα τρίτο περίπου σε σχέση με τις δαπάνες για λύσεις VPN.

Οι λύσεις της Citrix είναι πλήρεις και ολοκληρωμένες για τις μικρές, μεσαίες και μεγάλες εταιρίες, ενώ υποστηρίζονται από ένα ευρύ φάσμα εξειδικευμένων συνεργατών. Με το Citrix Cloud, οι λύσεις για τους παρόχους υπηρεσιών υγείας μπορεί να γίνουν διαθέσιμες άμεσα χωρίς την ανάγκη υποδομών hardware, εγκατάστασης, παραμετροποίησης.

Η υλοποίηση της λύσης μπορεί να ξεκινήσει από τις 25 άδειες και να είναι σε πλήρη εφαρμογή μέσα σε 2 εβδομάδες με τη βοήθεια της ομάδας Citrix Consulting ή ενός Citrix certified partner.

Eugena Stamuli: Η συμμετοχή των ασθενών στην Αξιολόγηση Τεχνολογιών Υγείας

Συγκεκριμένα, ο νόμος αναφέρει πως οι ενώσεις ή οι σύλλογοι ασθενών μετέχουν με εκπρόσωπο ή εκπροσώπους τους στα αρμόδια όργανα της Πολιτείας, που είναι αρμόδια να λαμβάνουν αποφάσεις που αφορούν 1) στο σχεδιασμό των πολιτικών υγείας και στην αξιολόγηση των ακολουθούμενων πρακτικών 2) στην οργάνωση των αντίστοιχων φορέων, δημόσιων και ιδιωτικών, και 3) στα δικαιώματα των ασθενών.

Η εφαρμογή ενός τέτοιου νόμου στην πράξη είναι μια πολυδιάστατη άσκηση, την οποία οι σύλλογοι και η Πολιτεία καλούνται επιμελώς να σχεδιάσουν και να εκτελέσουν, ώστε να υπάρξουν ουσιαστικά και χειροπιαστά αποτελέσματα της συνεργασίας ασθενών και Πολιτείας, για μια πραγματικά ασθενοκεντρική πολιτική υγείας. Ένας από τους σημαντικότερους μηχανισμούς πολιτικής υγείας, όπου η εφαρμογή του νέου νόμου θα μπορούσε να είναι καρποφόρα, είναι και ο θεσμός της αξιολόγησης τεχνολογιών υγείας (ΑΤΥ). Η συμμετοχή των ασθενών δύναται να παίξει σημαντικό ρόλο στη βελτίωση των διαδικασιών αλλά και το παραχθέν έργο ενός τέτοιου θεσμού, έργο το οποίο να εξυπηρετεί συνάμα τα συμφέροντα της Πολιτείας αλλά και των ασθενών.

Σε πολλές χώρες με προηγμένες τακτικές και οργανισμούς ΑΤΥ, η συμμετοχή των ασθενών στη διαδικασία λήψης αποφάσεων θεωρείται σημαντικό κομμάτι της διαδικασίας αξιολόγησης τεχνολογιών υγείας,,,καθώς ενισχύει τη διαφάνεια, τη νομιμότητα και τη δικαιοσύνη στη λήψη αποφάσεων. Η συμμετοχή των ασθενών ενισχύει, επίσης, την εμπιστοσύνη στη διαδικασία λήψης αποφάσεων και, κυρίως, την αποδοχή των αποφάσεων που λαμβάνονται,, καθιστώντας τον ασθενή, τον τελικό αποδέκτη τον αποφάσεων, συν-δημιουργό πολιτικών υγείας και συν-ομιλητή της Πολιτείας. Ένας ρόλος που αρμόζει στους ασθενείς λόγω της διττής τους υπόστασης: του φορολογουμένου πολίτη, αλλά κυρίως του πολίτη σε ανάγκη ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης. Επιπλέον, με τη συμμετοχή των ασθενών, ενισχύεται η συμμόρφωσή τους και η ικανοποίηση με τη θεραπεία, και ως επακόλουθο, υπάρχουν και καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα. Τα οφέλη μιας τέτοιας διαδικασίας είναι, λοιπόν, πολυεπίπεδα.

Η ευρωπαϊκή εμπειρία δεικνύει τρεις τρόπους συμμετοχής των ασθενών στην ΑΤΥ (εικ. 1): συμμετοχή στη διαδικασία αξιολόγησης αυτή καθαυτή, παροχή ποιοτικών δεδομένων (qualitative evidence) και έμμεση συμμετοχή μέσω παροχής ποσοτικών δεδομένων (κλινικών, ποιότητας ζωής, προτιμήσεων) των ασθενών που ζουν με μια συγκεκριμένη ασθένεια ή λαμβάνουν μια συγκεκριμένη θεραπεία. Η πρώτη εφαρμογή συμμετοχής των ασθενών στην ΑΤΥ προαπαιτεί τις κατάλληλες διαδικασίες ενσωματωμένες στον τρόπο λειτουργίας ενός οργανισμού ή επιτροπής ΑΤΥ. Για παράδειγμα, οι σύλλογοι ασθενών δύνανται είτε να κάνουν ολοκληρωμένη κατάθεση (φάκελος κατάθεσης ασθενών), στα πρότυπα κατάθεσης των φαρμακευτικών εταιρειών, είτε να παρευρίσκονται στη διαδικασία αξιολόγησης (συναντήσεις επιτροπή κλπ.), μέσω εκπροσώπησης ώστε να είναι ενεργά συμμέτοχοι στις συζητήσεις και στη λήψη αποφάσεων ΑΤΥ. Η δυνατότητα ένστασης για τις αποφάσεις της οργανισμών ΑΤΥ παρέχεται επίσης στους ασθενείς σε πολλές χώρες της Ευρώπης.

Επιπλέον, η επιτροπή ΑΤΥ μπορεί να επιδιώξει διαβουλεύσεις με ασθενείς και εθελοντικές οργανώσεις/φιλανθρωπικά ιδρύματα, να καλεί τους ασθενείς ή/και τους φροντιστές είτε στη φάση ανίχνευσης ορίζοντα (horizon scanning) για νέες τεχνολογίες, είτε για προσωπικές μαρτυρίες και ποιοτική περίληψη των απόψεων για την ασθένεια, τις διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές και τις ακάλυπτες ανάγκες των ασθενών. Οι ασθενείς μπορούν να συνεισφέρουν την πολύτιμη γνώση και την εμπειρία που αποκτούν βιώνοντας τη συγκεκριμένη πάθηση, καθώς και τη γνώση των οφελών/κινδύνων διαφορετικών θεραπευτικών επιλογών που έχουν λάβει στη θεραπευτική πορεία τους. Επιπλέον, προσφέρουν ολοκληρωμένη εικόνα του αντίκτυπου της ασθένειας στους ιδίους, στις οικογένειές τους αλλά και ευρύτερα στις υπηρεσίες υγείας και στην αντίστοιχη κατανάλωση υγειονομικών πόρων. Μια τέτοια συμμετοχή διευκολύνει το έργο της επιτροπής ΑΤΥ καθώς αξιοποιούνται οι ασθενείς ως «πηγή δεδομένων», αλλά και αναβαθμίζεται η αποτελεσματικότητα των αποφάσεων, μιας και γίνονται πιο ασθενοκεντρικές.

Ένας άλλος τρόπος συμμετοχής των ασθενών στην ΑΤΥ επιτυγχάνεται έμμεσα μέσω ποσοτικών δεδομένων που αντλούνται από τους ασθενείς στο πλαίσιο κλινικών και φαρμακο-οικονομικών μελετών. Είναι, στην ουσία, δεδομένα που τροφοδοτούν τους φακέλους κατάθεσης για τη διαδικασία ΑΤΥ, με βάση τα οποία γίνεται η εκτίμηση της αξίας (κλινικής και οικονομικής) μιας νέας θεραπείας. Τα πιο γνωστά δεδομένα αφορούν στις εκβάσεις, όπως αξιολογούνται από τους ίδιους τους ασθενείς (patient-reported outcomes PROs). Με τη χρήση κατάλληλων ερωτηματολογίων και δεικτών, είτε εξειδικευμένα ως προς μια συγκεκριμένη ασθένεια (όπως για παράδειγμα το EORTC QLQ-C30 που έχει αναπτυχθεί για καρκινοπαθείς), είτε δείκτες που καλύπτουν γενικά την ποιότητα ζωής των ασθενών, με κλασσικό παράδειγμα το EQ-5D. Το τελευταίο χρησιμοποιείται από πολλούς οργανισμούς ΑΤΥ ως εργαλείο αναφοράς για τη συλλογή χρησιμοτήτων (utilities), απαραίτητες για τις αναλύσεις κόστους-χρησιμότητας, όπως απαιτούν και τα κριτήρια αξιολόγησης της Ελληνικής ΕΑΑΦΑΧ. Η πρακτική έως τώρα κυρίως βασίζεται σε δεδομένα που αντλούνται από ασθενείς στις χώρες όπου γίνονται οι αρχικές μελέτες, κλινικές ή φαρμακο-οικονομικές. H άντληση πρωτογενών δεδομένων από Έλληνες ασθενείς ως προς τα PROs και τις χρησιμότητες, θα συνέβαλε στη σωστή απεικόνιση της πραγματικής ποιότητας ζωής, της ακάλυπτης ανάγκης καθώς και του οφέλους των Ελλήνων ασθενών από τις νέες θεραπείες που αξιολογούνται από την ΕΑΑΦΑΧ. Συνεπώς, υπάρχει πραγματικός χώρος και ανάγκη για ουσιαστική συμμετοχή των Ελλήνων ασθενών στην παραγωγή των τεκμηρίων (evidence) εκείνων που είναι δομικοί λίθοι στις καταθέσεις στην ΕΑΑΦΑΧ.

Μια άλλη μορφή ποσοτικών δεδομένων αφορά στην άντληση και εφαρμογή των προτιμήσεων των ασθενών για θεραπευτικές επιλογές. Οι ποσοτικές προτιμήσεις δείχνουν τη σχετική επιθυμία ή αποδοχή από τους ασθενείς των κλινικών αποτελεσμάτων ή άλλων χαρακτηριστικών των θεραπευτικών επιλογών, καθώς και τις αντισταθμίσεις (trade-offs) που κάνουν οι ασθενείς μεταξύ οφελών και κινδύνων μιας θεραπείας. Επιπλέον, δύναται να γίνει αποτίμηση των προτιμήσεων για συγκεκριμένα χαρακτηριστικά θεραπείας σε χρηματικό ποσόν (monetary value). Μια από τις πιο καινοτόμες μεθόδους για την άντληση ποσοτικών προτιμήσεων ασθενών, είναι τα πειράματα διακριτών επιλογών (discrete choice experiments). Είναι μελέτες μη παρεμβατικής φύσεως, που τρέχουν ως έρευνα αγοράς, και «χτίζονται» και αναλύονται με αυστηρά οικονομετρικά και στατιστικά κριτήρια. Οι ποσοτικές προτιμήσεις ασθενών έχουν χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία κλινικών κατευθυντήριων γραμμών,, , στους κανονιστικούς οργανισμούς, είτε σε όλο τον κύκλο ζωής του προϊόντος. Είναι σημαντικό να αναφερθεί πως η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) εξέδωσε το 2015 κατευθυντήριες οδηγίες- ορόσημο σχετικά με τη χρήση των ποσοτικών προτιμήσεων των ασθενών στο πλαίσιο αξιολόγησης οφέλους-κινδύνου των νέων θεραπειών.

Στο ίδιο πλαίσιο κινείται και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA), καθώς έχει τρέξει πιλοτικά προγράμματα για την αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου από την πλευρά των ασθενών.

Στο πλαίσιο της ΑΤΥ, οι ποσοτικές προτιμήσεις ασθενών συμβάλλουν στην κατανόηση των προτεραιοτήτων και αναγκών των ασθενών, ώστε οι αποφάσεις ΑΤΥ να γίνονται με γνώμονα τη βέλτιστη εξυπηρέτηση των ασθενών. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η βαρύτητα που δίνει μια επιτροπή ΑΤΥ στα κλινικά αποτελέσματα, όπως για παράδειγμα η επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου, σε σχέση με τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής των ασθενών (health related quality of life HRQoL). Μελέτη προτιμήσεων ασθενών με καρκίνο μαστού σε πέντε ευρωπαϊκές χώρες (Γαλλία, Ιρλανδία, Πολωνία, Ισπανία) έδειξε πως οι ασθενείς είναι πρόθυμοι να έχουν μικρότερη επιβίωση ελευθέρας νόσου (progression-free survival) ως αντιστάθμιση για καλύτερη ποιότητα ζωής. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς είναι πρόθυμοι να πληρώσουν €6,896 για έναν χρόνο ελευθέρας εξέλιξης νόσου, εν αντιθέσει με €17,288 που είναι πρόθυμοι να πληρώσουν για ένα χρόνο τέλειας λειτουργικής ευεξίας (functional well-being) και €15,138 για ένα χρόνο χωρίς πόνο. Μια τέτοια μελέτη δείχνει πως οι προτιμήσεις ασθενών πρέπει να ληφθούν υπόψιν από τους κανονιστικούς και τους οργανισμούς ΑΤΥ, καθώς η οπτική των ασθενών μπορεί να διαφέρει από το τι θεωρείται «σωστό» από τους λήπτες αποφάσεων.

Ο νέος νόμος δίνει την κατάλληλη ευκαιρία στους ασθενείς να είναι συν-ομιλητές της Πολιτείας και συν-δημιουργοί αποφάσεων σε θέματα πολιτικών υγείας. Η ΑΤΥ αποτελεί το κατάλληλο όχημα για την πρώτη εφαρμογή της πραγματικής συμμετοχής ασθενών στις αποφάσεις για μια ασθενοκεντρική προσέγγιση και η ευρωπαϊκή εμπειρία δείχνει πως υπάρχουν πολλοί τρόποι συμμετοχής ασθενών, οι οποίοι μπορούν να εφαρμοστούν για πραγματική πρόοδο στην πολιτική υγείας στην Ελλάδα.


  1. Berglas, S., et al., Patients’ perspectives can be integrated in health technology assessments: an exploratory analysis of CADTH Common Drug Review. Research involvement and engagement, 2016. 2(1): p. 21
  2. Dipankui, M.T., et al., Evaluation of patient involvement in a health technology assessment. International journal of technology assessment in health care, 2015. 31(3): p. 166-170.
  3. Wortley, S., et al., Moving beyond the rhetoric of patient input in health technology assessment deliberations. Australian Health Review, 2017. 41(2): p. 170-172
  4. Wale J, Scott AM, Hofmann B, Garner S, Low E, Sansom L. Why patients should be involved in health technology assessment. International Journal of Technology Assessment in Health Care. 2017;33(1):1-4.
  5. Bouvy JC, Cowie L, Lovett R, Morrison D, Livingstone H, Crabb N. Use of Patient Preference Studies in HTA Decision Making: A NICE Perspective. The Patient-Patient-Centered Outcomes Research. 2020 Apr;13(2):145-9.
  6. Hailey D. Involvement of patients in health technology assessment: further perspectives for informing decision-makers. Hospital Practices and Research. 2017 Aug 26;2(3):58-62.
  7. Ostermann J, Brown DS, de Bekker-Grob EW, Mühlbacher AC, Reed SD. Preferences for health interventions: improving uptake, adherence, and efficiency. Patient. 2017;10(4):511–514.
  8. Brazier JE, Dixon S, Ratcliffe J. The role of patient preferences in cost-effectiveness analysis. Pharmacoeconomics. 2009 Sep 1;27(9):705-12.
  9. Health Technology Assessment International. Patient and Citizen Involvement Group. Patient and Citizen Involvement. Available from: http://www.htai.org/interest-groups/patient-and-citizeninvolvement.html Accessed December 2020
  10. https://qol.eortc.org/questionnaire/eortc-qlq-c30/
  11. https://euroqol.org/
  12. Whitty JA, Fraenkel L, Saigal CS, Groothuis-Oudshoorn CGM, Regier DA, Marshall DA. Assessment of individual patient preferences to inform clinical practice. Patient. 2017;10(4):519–521.
  13. Montori VM, Brito JP, Murad MH. The optimal practice of evidence-based medicine: incorporating patient preferences in practice guidelines. JAMA. 2013;310(23):2503–2504.
  14. Health Improvement Scotland/SIGN Evidence-based clinical guidelines https://www.sign.ac.uk/media/1050/sign50_2019.pdf Accessed December 2020
  15. Johnson FR, Beusterien K, Özdemir S, Wilson L. Giving patients a meaningful voice in United States regulatory decision making: the role for health preference research. Patient. 2017;10(4):523–526.
  16. Levitan B, Hauber AB, Damiano MG, Jaffe R, Christopher S. The ball is in your court: agenda for research to advance the science of patient preferences in the regulatory review of medical devices in the United States. Patient. 2017;10(5):531–536.
  17. Van Overbeeke E, Janssens R, Whichello C, Bywall KS, Sharpe J, Nikolenko N, Phillips BS, Guiddi P, Pravettoni G, Vergani L, Marton G. Design, Conduct and Use of Patient Preference Studies in the Medical Product Life Cycle: a Multi-method Study. Frontiers in pharmacology. 2019;10:1395.
  18. Patient Preference Infor­mation—Voluntary Submission, Review in Premarket Approval Applications, Humanitarian Device Exemption, Applications, and De Novo Requests, and Inclusion in Decision Summaries and Device Labeling. August 2016. US Food & Drug Administration. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/patient-preferenceinformation-voluntary-submission-review-premarket-approval-applications.
  19. European Medicines Agency. Benefit-risk methodology. 2011. https://www. ema.europa.eu/en/about-us/support-research/benefit-risk-methodology Accessed December 2020
  20. Stamuli E, Corry S, Ross D, Konstantopoulou T. Patient preferences for breast cancer treatments: a discrete choice experiment in France, Ireland, Poland, Spain. Future Oncology 2022. 18:9, 1115-1132

Χρόνια ηπατίτιδα: νέα από μια “παλιά γνώριμη”

Ο ασθενής με χρόνια ηπατίτιδα είναι κατά κανόνα ασυμπτωματικός ή εμφανίζει μη ειδικά συμπτώματα. Τέλος ένα ποσοστό ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα μετά από μερικά έτη μεταπίπτει σε κίρρωση, πυλαία υπέρταση, ηπατική ανεπάρκεια ή ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HKK).

Από τις συνηθέστερες αιτίες χρόνιας ηπατίτιδας στο Δυτικό ημισφαίριο αλλά και στην χώρα μας είναι οι ιογενείς ηπατίτιδες και η λιπώδης νόσος του ήπατος που θα αναφερθούμε παρακάτω.

Λιπώδες ήπαρ
Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (Non Alcoholic Fatty Liver Disease-NAFLD) αφορά την εναπόθεση λιπώδους ιστού στο ήπαρ και περιλαμβάνει 3 οντότητες : την απλή στεάτωση, την στεατοηπατίτιδα και την κίρρωση του ήπατος. Για την διάγνωση πρέπει να αποκλεισθεί η λήψη 30 γρ/20γρ αλκοόλ ημερησίως για άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα και όλα τα άλλα αίτια που συνοδεύονται από εναπόθεση λίπους στο ήπαρ. Η ΝΑFLD αποτελεί νόσημα του δυτικού σύγχρονου τρόπου ζωής. Η συχνότητα της NAFLD είναι αυξανομένη και αφορά το 30% του γενικού πληθυσμού στις Δυτικές κοινωνίες και το 15% στην Ασία. Στην Ελλάδα σε μελέτη μεταξύ αιμοδοτών η νόσος ανήλθε στο 17%. Η NAFLD είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με το μεταβολικό σύνδρομο και αποτελεί την ηπατική εκδήλωσή του. Οι περισσότεροι ασθενείς με NAFLD εμφανίζουν παράγοντες του μεταβολικού συνδρόμου όπως σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) , αρτηριακή υπέρταση(ΑΥ) και παχυσαρκία χωρίς όμως και να αποκλείεται σε άτομο με φυσιολογικό βάρος και απουσία παραγόντων κινδύνου. Η NAFLD ανευρίσκεται στο 90% των ατόμων με BMI>35Kg/m2 και στο 50% και 67% των ατόμων με μεταβολικό σύνδρομο και υπερτριγλυκεριδαιμία αντίστοιχα. Οι σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν οι παχύσαρκοι ασθενείς και οι ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο να ελέγχονται για NAFLD με διενέργεια υπερηχογραφήματος και ελέγχου ηπατικής βιοχημείας. Αντιστρόφως οι ασθενείς με NAFLD οφείλουν να ελέγχονται για το μεταβολικό σύνδρομο ανεξαρτήτως των τιμών των ηπατικών ενζύμων.

Επιπλέον υπάρχει σύνδεση της NAFLD με την ανάπτυξη ΗΚΚ ακόμα και σε ασθενείς που κατατάσσονται σε προκιρρωτικό στάδιο. Η εκτιμώμενη ετήσια επίπτωση του ΗΚΚ σε μη κιρρωτικούς ασθενείς με NAFLD είναι 0.1 με 1.3 ανά 1000 ανθρωποέτη ενώ η επίπτωση του ΗΚΚ σε ασθενείς με NASH κίρρωση είναι υψηλότερη από 0,5 έως 2,6%.

Το γεγονός ότι η νόσος είναι ασυμπτωματική, χωρίς ειδικά κλινικά σημεία και η ανάπτυξη της στεατοηπατίτιδας και ίνωσης σηματοδοτεί αύξηση κινδύνου για ηπατικές επιπλοκές στο μέλλον απαιτεί έγκαιρο καθορισμό του βαθμού της ηπατικής βλάβης – ίνωσης κατά τη διαχείριση των ασθενών με NAFLD. Η βιοψία του ήπατος παραμένει η εξέταση εκλογής για τον προσδιορισμό του βαθμού φλεγμονής, του σταδίου ίνωσης και την πιθανή συνύπαρξη άλλων οντοτήτων. Η ελαστογραφία αποτελεί επίσης μη επεμβατικό τρόπο και βοηθά σημαντικά στην διάγνωση προχωρημένης ίνωσης ενώ οι μη επεμβατικές μέθοδοι με την χρήση ορολογικών δεικτών χρησιμοποιούνται κυρίας για τον αποκλεισμό προχωρημένης ίνωσης.

Η θεραπευτική προσέγγιση ενός ασθενούς με NAFLD οφείλει να είναι συνολική και να καλύπτει όλες τις παραμέτρους του μεταβολικού συνδρόμου. Αφορά στην λήψη υγιεινοδιαιτητικών μέτρων, στην απώλεια βάρους και στην ρύθμιση λοιπών συνυπαρχόντων παραμέτρων όπως ΣΔ2, ΑΥ. Την δεδομένη στιγμή υπάρχουν κλινικές μελέτες φάσης 3, που εξετάζουν την χρήση φαρμάκων σε ασθενείς με NAFLD και την βελτίωση του βαθμού στεάτωσης και της ίνωσης. Περιλαμβάνουν κατά κύριο λόγο αντιδιαβητικά φάρμακα (αναστολείς SGLT2,ανάλογα GLP1,αναστολείς PPAR υποδοχέων) και φάρμακα που δρουν στον μεταβολισμό των λιπιδίων και κατ ‘επέκταση στην εναπόθεση ηπατικού λίπους (αγωνιστής του υποδοχέα FXR). Τέλος στην αντιμετώπιση της NAFLD ανήκει ,βάσει της εκτίμησης του καρδιαγγειακού κινδύνου, η παρακολούθηση του ασθενούς ως προς την καρδιακή λειτουργία, αφού o καρδιαγγειακός κίνδυνος αυξάνεται σημαντικά προιούσης της ίνωσης .

Ηπατίτιδα Β
H λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας, με τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας να εκτιμά ότι ο αριθμός των σχετιζόμενων με την ηπατίτιδα Β θανάτων από κίρρωση του ήπατος και ΗΚΚ ανέρχεται σε 1.34 εκατομμύρια ετησίως. H λοίμωξη έχει παγκόσμια κατανομή με τις περιοχές όμως της Ασίας και της Αφρικής να καταγράφουν υψηλότερα ποσοστά. Η συχνότητα της HBV λοίμωξης στην Ελλάδα ανέρχεται στο 1,7% στον γενικό πληθυσμό. Ο ιός μεταδίδεται αιματογενώς και έτσι οι συχνότεροι τρόποι μετάδοσης είναι: η κάθετη μετάδοση (περιγεννητική), η επαφή με μολυσμένο αίμα και η σεξουαλική μετάδοση.

Ο ιός της ηπατίτιδας Β είναι ένας DNA ιός που προκαλεί οξεία και χρόνια ηπατίτιδα. Το ποσοστό των ασθενών που μεταπίπτουν σε χρονιότητα μετά τη μόλυνση με τον HBV είναι αντιστρόφως ανάλογο της ηλικίας κατά τη μόλυνση. Συγκεκριμένα το 90% των νεογνών-βρεφών μεταπίπτει σε χρονιότητα και αντίστροφα οι ενήλικες σε ποσοστό 3%-5%. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β είναι κατά κανόνα ασυμπτωματικοί, σπάνια αναφέρουν ιστορικό ικτερικής λοίμωξης και συνήθως παραμένουν έτσι για χρόνια έως την εμφάνιση επιπλοκών όπως η κίρρωση του ήπατος και το ΗΚΚ. Η διάγνωση της χρόνιας ηπατίτιδας Β στα πρώιμα στάδια της νόσου γίνεται συνήθως επ΄ ευκαιρία τυχαίου εργαστηριακού ελέγχου ή στα πλαίσια αιμοδοσίας. Επίσης να τονισθεί ότι η χρόνια λοίμωξη από τον HBV συνιστά προκαρκινωματώδη κατάσταση αφού υπολογίζεται ότι το 50% των ασθενών με ΗΚΚ έχει και HBV λοίμωξη. Στην Ευρώπη και στις Η.Π.Α η επίπτωση του ΗΚΚ κυμαίνεται μεταξύ 0.02 ανά 100 ανθρωποέτη στους ασθενείς με χρόνια φλεγμονή από τον HBV, 0.3 στους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β χωρίς κίρρωση, έως 2.2 στους ασθενείς με κίρρωση από τον HBV. Αντιική θεραπεία συνιστάται στα άτομα με ενεργό ιικό πολλαπλασιαμό και παθολογικές τιμές τρανσαμινασών. Οι ανενεργοί φορείς χρειάζονται δια βίου ιατρική παρακολούθηση και τακτικούς εργαστηριακούς ελέγχους.

Είναι σαφές ότι η συστηματική παρακολούθηση των ασθενών με λοίμωξη από τον HBV συμβάλλει στον έγκαιρο εντοπισμό των ασθενών με ΗΚΚ και κατ΄ επέκταση διευρύνει τη θεραπευτική αντιμετώπιση αυτών με επιλογές όπως χειρουργείο ή μεταμόσχευση ήπατος. Επιπλέον η εφαρμογή προγραμμάτων εμβολιασμού παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόληψη της μετάδοσης του HBV.

Η θεραπεία των ασθενών με HBV στοχεύει στην πρόληψη της μετάδοσης και στην μείωση των επιπλοκών της νόσου. Βασικός πυλώνας της θεραπείας αποτελούν τα νουκλεοσιδικά ανάλογα (NUCS) που αναχαιτίζουν τον ιικό πολλαπλασιαμό και μειώνουν τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου, μειώνουν τις επιπλοκές της χρόνιας ηπατοπάθειας και μειώνουν αλλά δεν εξαλείφουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ. Δοκιμάζονται πολλά νέα φάρμακα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης, έτσι ώστε να καταστεί δυνατή στο μέλλον και η πλήρης ίαση της νόσου με εξάλειψη του αντιγόνου επιφανείας από τον ορό. Πρόσφατα έλαβε έγκριση νέος παράγοντας έναντι του ιού ηπατίτιδας D που αναστέλλει την είσοδο και των δύο ιών ( Β και D) στο ηπατοκύτταρο.

Ηπατίτιδα C
Η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) αφορά 70 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως. Εκτιμάται ότι στην χώρα μας η επίπτωση της ηπατίτιδας C κυμαίνεται από 1% έως 2%. Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τη λοίμωξη από HCV περιλαμβάνουν την χορήγηση παραγόντων αίματος, τη χρήση ενδοφλέβιων ουσιών και τη σεξουαλική μετάδοση. To 20-30% των ασθενών με HCV λοίμωξη αναπτύσσουν επιπλοκές όπως κίρρωση του ήπατος και ΗΚΚ σε διάστημα 20 – 30 ετών.

Την τελευταία δεκαετία έλαβαν έγκριση νέοι από του στόματος χορηγούμενοι παράγοντες που επιφέρουν εντός 2-3 μηνών πλήρη ίαση σχεδόν σε όλους τους ασθενείς. Τα νέα φάρμακα επιπλέον είναι ασφαλή, χωρίς παρενέργειες και μπορούν να χορηγηθούν σε όλες τις υποομάδες των ασθενών. Χάρη στο ισχυρό οπλοστάσιο φαρμάκων τέθηκε προ 5ετίας σε εφαρμογή ένα παγκόσμιο σχέδιο δράσης το οποίο είναι ενεργό μέχρι σήμερα με στόχο την εκρίζωση του ιού. Στην χώρα μας όλοι οι ασθενείς με HCV λοίμωξη έχουν πρόσβαση στην λήψη θεραπείας, η οποία αποζημιώνεται πλήρως από τα ασφαλιστικά ταμεία.

Προβληματισμός ωστόσο υπάρχει γιατί όπως φαίνεται, μόλις το 20-30% των ασθενών με HCV γνωρίζουν για την ασθένειά τους και από αυτούς λιγότεροι από τους μισούς έχουν λάβει θεραπεία.

Η επίτευξη του στόχου της εκρίζωσης καθιστούν αναγκαίες τη διάγνωση της λοίμωξης από HCV και την σύνδεση των ασθενών με τις δομές που προσφέρουν την πρόσβαση στην θεραπεία.

Η χώρα μας συμμετέχει ενεργά στην προσπάθεια εκρίζωσης με Εθνικό Σχέδιο Δράσης και με Επιτροπή Υλοποίησης του σχεδίου από το 2017. Στοχευμένες δράσεις σε ευάλωτες ομάδες πληθυσμού που έχουν υψηλό επιπολασμό HCV λοίμωξης οργανώθηκαν με πρωτοβουλία της Ελληνικής Εταιρείας Μελέτης του Ηπατος και του συλλόγου ασθενών “Προμηθέας”.

Συμπερασματικά αξίζει να τονισθεί ότι η χρόνια HCV λοίμωξη αποτελεί την πρώτη χρόνια ιογενή λοίμωξη που ιάται και ότι η στενή συνεργασία μεταξύ ιατρικής κοινότητας, συλλόγων ασθενών και πολιτείας μπορεί να περιορίσει δραστικά το φορτίο της νόσου και να ανακουφίσει τους ασθενείς και τις οικογένειές τους από τις σοβαρές επιπτώσεις της.

  1. J. Li, B. Zou, Y.H. Yeo, Y. Feng, X. Xie, D.H. Lee, et al. Prevalence, incidence, and outcome of non-alcoholic fatty liver disease in Asia, 1999-2019: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol, 4 (2019), pp. 389-398
  2. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease, J Hepatol 2016 Jun;64(6):1388-402.
  3. Daniel Q. Huang, Hashem B. El-Serag & Rohit Loomba, Global epidemiology of NAFLD-related HCC: trends, predictions, risk factors and prevention, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology volume 18, pages 223–238 (2021)
  4. Matthew James Armstrong, Piers Gaunt et al, Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study, Lancet. 2016 Feb 13;387(10019):679-690
  5. Aimo Kannt, Paulus Wohlfart et al, Activation of thyroid hormone receptor-β improved disease activity and metabolism independent of body weight in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis and fibrosis, Br J Pharmacol, 2021 Jun; 178(12): 2412-2423.
  6. Claus Kremoser, FXR agonists for NASH: How are they different and what difference do they make,J Hepatol 2021 Jul;75(1):12-15.
  7. Alessandro Mantovani et al, Non-alcoholic fatty liver disease and risk of fatal and non-fatal cardiovascular events: an updated systematic review and meta-analysis ,The Lancet;Sep 2021
  8. WHO. World Hepatitis Day 2018. World Health Organization; 2018.
  9. Touloumi G, Karakosta A, Sypsa V, et al. Hprolipsis Study Group. Design and development of a viral hepatitis and HIV infection screening program (Hprolipsis) for the general Greek Roma and migrant populations of Greece:protocol for three cross-sectional health examination surveys. JMIR Res Protoc. 2020;9:e13578.
  10. Eirini I. Rigopoulou, Nikolaos K. Gatselis et al. The changing epidemiology of hepatitis B in Greece. Ann Gastroenterol. 2021; 34(3): 431–437
  11. El-Serag HB (2011) Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med; 365(12): 1118–1127
  12. Fattovich G, Bortolotti F, Donato F (2008) Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol 48(2):335–352
  13. Christos Triantos, Christos Konstantakis et al, Epidemiology of hepatitis C in Greece, World J Gastroenterol,2016 Sep 28; 22(36): 8094–8102.
  14. Papatheodoridis G, Sypsa V, Kantzanou M, Nikolakopoulos I, Hatzakis A. Estimating the treatment cascade of chronic hepatitis B and C in Greece using a telephone survey. J Viral Hepat. 2015; 22:409–15. Koustenis KR, Anagnostou O, Kranidioti H, Vasileiadi S, Antonakaki P, Koutli E, Pantsas P, Deutsch M, Manolakopoulos S. Direct-acting antiviral treatment for chronic hepatitis C in people who use drugs in a real-world setting. Ann Gastroenterol. 2020 Mar-Apr;33(2):195-201
  15. Kranidioti H, Chatzievagelinou C, Protopapas A, Papatheodoridi M, Zisimopoulos K, Evangelidou E, Antonakaki P, Vlachogiannakos J, Triantos C, Elefsiniotis I, Goulis J, Mela M, Anagnostou O, Tsoulas C, Deutsch M, Papatheodoridis G, Manolakopoulos S. Clinical and epidemiological characteristics of hepatitis C virus-infected people who inject drugs: a Greek descriptive analysis. Ann Gastroenterol. 2018 Sep-Oct; 31(5): 598-603
  16. Manolakopoulos S, Deutsch MJ, Anagnostou O, Karatapanis S, Tiniakou E, Papatheodoridis GV, Georgiou E, Manesis E, Tzourmakliotis D, Archimandritis AJ.Substitution treatment or active intravenous drug use should not be contraindications for antiviral treatment in drug users with chronic hepatitis C. Liver Int. 2010 Nov;30(10):1454-60

Αθηνά Σούρδη: Ηπατίτιδα στα Παιδιά

Τα πρώτα περιστατικά ηπατίτιδας ανιχνεύτηκαν στη Μεγάλη Βρετανία, ωστόσο αυτή τη στιγμή ανιχνεύονται κρούσματα σε περισσότερες από 30 χώρες παγκοσμίως, μεταξύ των οποίων οι ΗΠΑ, ο Καναδάς και η Ιαπωνία.

Τα περιστατικά αφορούν παιδιά ηλικίας από 1 μηνός έως 16 ετών, ωστόσο η πλειοψηφία των παιδιών που νοσούν είναι κάτω των 5 ετών, σύμφωνα με τον WHO.

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει το γεγονός ότι κανένα παιδί δεν έχει θετικές εξετάσεις για τους ιούς της ηπατίτιδας A, B, C, D ή E, κατά συνέπεια η νόσος έχει άλλα αίτια.

Λόγω του μεγάλου αριθμού των περιστατικών, αλλά και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων στα παιδιά, η επιστημονική κοινότητα προσπάθησε από την πρώτη στιγμή να ανακαλύψει τα αίτια του παραπάνω φαινομένου. Όταν αναφέρθηκαν τα πρώτα περιστατικά, οι επιστήμονες προσπάθησαν να ιχνηλατήσουν τις επαφές των παιδιών με σκοπό να διαπιστώσουν αν η ηπατίτιδα έχει ιογενή αιτιολογία. Σύντομα, διαπιστώθηκε ότι η αύξηση αυτή δεν ήταν ένα τοπικό φαινόμενο.

Αυτή τη στιγμή υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι ένας άλλος κοινός ιός, γνωστός ως αδενοϊός 41, ενοχοποιείται πιθανώς για την επιδημία της ηπατίτιδας. Ο ιός αυτός έχει ανιχνευθεί στην πλειοψηφία των περιστατικών, σύμφωνα με τον WHO.

Η Επιδημία Εξαπλώνεται
Τον Απρίλιο του 2021, το CDC των ΗΠΑ έβγαλε μία ανακοίνωση στην οποία προειδοποίησε ότι παρατηρείται αύξηση των περιστατικών ηπατίτιδας σε παιδιά σε ορισμένες πολιτείες της χώρας.

Το Νοέμβριο του ίδιου έτους, ένα μεγάλο νοσοκομείο των ΗΠΑ ανέφερε 5 σοβαρά περιστατικά ηπατίτιδας σε παιδιά, εκ των οποίων τα 3 εξελίχθηκαν σε οξεία ηπατική ανεπάρκεια. Το Φεβρουάριο του 2022 καταγράφηκαν 4 ακόμα περιστατικά ηπατίτιδας σε παιδιά. Όλα τα παραπάνω περιστατικά είχαν θετικές εξετάσεις για τον αδενοϊό 41.

Στις 5 Απριλίου, η Μεγάλη Βρετανία ενημέρωσε τον WHO για 10 περιστατικά οξείας ηπατίτιδας σε παιδιά στην κεντρική Σκωτία. Λίγες εβδομάδες αργότερα, τα περιστατικά της νόσου είχαν φτάσει τα 74. Αρκετά από τα παιδιά αυτά είχαν θετικές εξετάσεις για τον αδενοϊό 41.

Σε όλα τα παιδιά που παρουσίασαν ηπατίτιδα έγιναν εξετάσεις και για τον SARS-CoV-2, ωστόσο ελάχιστα από αυτά είχαν μολυνθεί με αυτό τον ιό. Κατά συνέπεια, αυτή τη στιγμή η εμφάνιση της ηπατίτιδας δεν φαίνεται να συνδέεται με αυτή τη λοίμωξη.

Συμπτώματα της Ηπατίτιδας
Τα τυπικά συμπτώματα της ηπατίτιδας περιλαμβάνουν πυρετό, αίσθημα κόπωσης, απώλεια της όρεξης, ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, σκουρόχρωμα ούρα, αρθραλγίες και ίκτερο.

Στην παρούσα επιδημία της ηπατίτιδας στα παιδιά έχουν αναφερθεί, ωστόσο, αρκετά περιστατικά που παρουσίασαν διάρροια και ίκτερο χωρίς πυρετό. Η διάρροια είναι ένα σύμπτωμα που εμφανίζεται συχνά σε παιδιά αυτής της ηλικίας, καθώς μπορεί να αποδίδεται σε αρκετά διαφορετικά αίτια. Ωστόσο, ο ίκτερος είναι σχετικά σπάνιο σύμπτωμα σε μικρά παιδιά, επομένως κάθε παιδί που έρχεται στα επείγοντα με αυτή την κλινική εικόνα θα πρέπει να εξετάζεται για ηπατίτιδα.

Τι είναι οι Αδενοϊοί;
Οι αδενοϊοί είναι μία μεγάλη οικογένεια ιών που μπορεί να μολύνουν τόσο τους ανθρώπους όσο και τα ζώα. Οι αδενοϊοί έχουν λάβει το όνομά τους από τον ιστό που απομονώθηκαν για πρώτη φορά και συγκεκριμένα τις αδενοειδείς εκβλαστήσεις των αμυγδαλών. Σήμερα, έχουν απομονωθεί συνολικά 7 διαφορετικά είδη αδενοϊών και κάθε είδος χωρίζεται σε διαφορετικούς οροτύπους, κάτι αντίστοιχο με τις παραλλαγές του SARS-CoV-2 ή άλλων κορονοϊών.

Οι αδενοϊοί τυπικά προκαλούν ήπια συμπτώματα στον άνθρωπο. Ορισμένοι από αυτούς μπορεί να προκαλέσουν αναπνευστικά συμπτώματα, άλλοι προκαλούν επιπεφυκίτιδα, ενώ συγκεκριμένοι αδενοϊοί έχουν ενοχοποιηθεί για περιστατικά γαστρεντερίτιδας.

Στα περισσότερα παιδιά ή ενήλικες με υγιές ανοσοποιητικό σύστημα, οι αδενοϊοί δεν προκαλούν σοβαρά συμπτώματα και η λοίμωξη υποχωρεί εντός 1-2 εβδομάδων. Η ηπατίτιδα έχει καταγραφεί αυτή τη στιγμή ως σπάνια επιπλοκή της λοίμωξης με τους παραπάνω ιούς.

Καθώς ορισμένα από τα εμβόλια της COVID-19 που χορηγήθηκαν είχαν βασιστεί σε αδενοϊούς, αρκετοί αναρωτήθηκαν αν υπάρχει σύνδεση ανάμεσα στα εμβόλια και τα περιστατικά ηπατίτιδας. Ωστόσο, κανένα από τα παιδιά που παρουσίασαν ηπατίτιδα δεν είχε εμβολιαστεί για την COVID-19. Επιπλέον, τα εμβόλια που έχουν βασιστεί στην τεχνολογία των αδενοϊών χρησιμοποιούν ένα συγκεκριμένο είδος του ιού που δεν μπορεί να πολλαπλασιαστεί.

Αδενοϊός 41
Αν και ο αδενοϊός 41 έχει ανιχνευθεί στην πλειοψηφία των περιστατικών, αυτή τη στιγμή δεν γνωρίζουμε μέσω ποιου μηχανισμού ή γιατί προκαλεί ηπατίτιδα στα παιδιά. Μάλιστα, ο WHO δεν έχει αποφανθεί ακόμα σχετικά με το ρόλο του ιού αυτού στην επιδημία της ηπατίτιδας και οι έρευνες συνεχίζονται με σκοπό να εξερευνηθούν και άλλα πιθανά αίτια.

Σήμερα, έχουμε ανακαλύψει περισσότερους από 100 διαφορετικούς αδενοϊούς. Αποτελούν εξαιρετικά κοινά παθογόνα στον άνθρωπο και επηρεάζουν συνήθως τους οφθαλμούς, τους αεραγωγούς και το έντερο, ωστόσο μπορεί να προκαλέσουν συμπτώματα και στο ήπαρ ή το ουροποιητικό σύστημα. Ο αδενοϊός 41 έχει συνδεθεί στο παρελθόν με ορισμένα περιστατικά διάρροιας σε παιδιά μικρής ηλικίας.

Ερωτήματα που θα πρέπει να απαντηθούν
Προς το παρόν, ο αδενοϊός 41 δεν έχει συνδεθεί ακόμα με σχέση αιτίας-αποτελέσματος με τα περιστατικά ηπατίτιδας. Δεν γνωρίζουμε επίσης αν τα παιδιά είχαν μολυνθεί παράλληλα και με άλλα παθογόνα τα οποία ενοχοποιούνται επίσης για την εμφάνιση ηπατίτιδας. Θα ήταν συνετό να γίνουν δειγματοληπτικές εξετάσεις στους πληθυσμούς από τους οποίους προέρχονται τα περιστατικά ηπατίτιδας προκειμένου να διαπιστωθεί αν υπάρχει ευρεία εξάπλωση του αδενοϊού 41. Επιπλέον, οι επιστήμονες θα πρέπει να εξετάσουν το γενετικό υλικό του ιού προκειμένου να διαπιστωθεί αν έχει παρουσιάσει μεταλλάξεις. Παράλληλα θα πρέπει να ξεκινήσει μία αναζήτηση για αποτελεσματικά αντιιικά φάρμακα, τα οποία θα αντιμετωπίζουν τον συγκεκριμένο αδενοϊό.

Μέχρι να έχουμε περισσότερες απαντήσεις, οι γονείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για την εμφάνιση συμπτωμάτων ηπατίτιδας στα παιδιά τους.

Από τη Σύνταξη | Πρωτοβάθμια Φροντίδα Υγείας με καθολική υγειονομική κάλυψη: Το μεγάλο στοίχημα

Οι μεταρρυθμίσεις που έγιναν την τελευταία δεκαετία στην Ελλάδα στον τομέα της Πρωτοβάθμιας Φροντίδας Υγείας δεν κατάφεραν να βελτιώσουν ουσιαστικά την Καθολική Κάλυψη Υγείας, παρά τα κάποια θετικά βήματα που έχουν γίνει προς αυτή την κατεύθυνση, με τη σύσταση πολυεπιστημονικών ομάδων υγείας με βάση την κοινότητα.

Ωστόσο, η υγειονομική κάλυψη του πληθυσμού, μέσω της προσέγγισης όλων των ανθρώπων, συμπεριλαμβανομένων των περιθωριοποιημένων και μειονεκτούντων πληθυσμών, της αύξησης της πρόσβασης σε ποιοτικές υπηρεσίες, φάρμακα και εμβόλια, και της μείωσης των δαπανών των νοικοκυριών για την υγεία, είναι ένα κρίσιμο ζήτημα για κάθε σύστημα υγείας. Παράλληλα, η αποφυγή της σοβαρής κλιμάκωσης πανδημιών και άλλων κρίσεων υγείας μπορεί να επιτευχθεί μέσω της παροχής φροντίδας που βασίζεται στην κοινότητα, συμπεριλαμβανομένων των προληπτικών υπηρεσιών που μόνο η πρωτοβάθμια περίθαλψη μπορεί να επιτύχει.

Προκειμένου να επιτευχθεί Καθολική Κάλυψη Υγείας, απαιτούνται περισσότερες συντονισμένες προσπάθειες για να καταστεί δυνατή η πρόσβαση σε υψηλής ποιότητας, οικονομικά προσιτή και κατάλληλη υγειονομική περίθαλψη. Οι μεταρρυθμίσεις που έγιναν μέχρι σήμερα δεν άνοιξαν το δρόμο για κανένα από τα παραπάνω ζητούμενα. Παραμένει λοιπόν επιτακτική ανάγκη να γίνουν αυτά τα επόμενα βήματα, βασισμένα όμως πλέον σε evidence-based αποφάσεις, και στην πολύτιμη εμπειρία άλλων χωρών. Στόχος, μια σύγχρονη ΠΦΥ που θα εστιάζει στην αντιμετώπιση των καθοριστικών παραγόντων της υγείας και των κοινωνικοοικονομικών παραγόντων μέσω υπηρεσιών που βασίζονται στην κοινότητα, που στις περισσότερες περιπτώσεις είναι ο μόνος τρόπος προσέγγισης περιθωριοποιημένων πληθυσμών και εντοπισμού ευάλωτων ομάδων.

Μιχάλης Ευφραιμίδης: Ο ρόλος της κατάλυσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κολπική μαρμαρυγή

Αντίστοιχα, η κολπική μαρμαρυγή είναι η συχνότερη καρδιακή αρρυθμία των ενηλίκων. Με βάση τα επίσημα στοιχεία υπολογίζεται ότι περίπου 43.6 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως έχουν παρουσιάσει τουλάχιστον ένα επεισόδιο. Οι κύριες επιπτώσεις της κολπικής μαρμαρυγής είναι η αύξηση της πιθανότητας εμφάνισης εγκεφαλικών ή συστηματικών εμβολών καθώς και η εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας.

Kαρδιακή ανεπάρκεια και κολπική μαρμαρυγή είναι άρρηκτα συνδεδεμένες καθώς η καρδιακή ανεπάρκεια αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης κολπικής μαρμαρυγής λόγω της ενεργοποίησης νευροορμονών οι οποίες επηρεάζουν τον τόνο του συμπαθητικού αλλά και η κολπική μαρμαρυγή μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια (ταχυμυοπάθεια). Δεν είναι σπάνιο λοιπόν οι δύο αυτές οντότητες να συνυπάρχουν οδηγώντας σε σημαντική αύξηση της θνητότητας και της νοσηρότητας.

Η θεραπεία της κολπικής μαρμαρυγής στο πρόσφατο παρελθόν συνίστατο στο συνδυασμό αντιπηκτικής αγωγής ,για την πρόληψη των θρομβοεμβολών, και αντιαρρυθμικής αγωγής για τον έλεγχο του καρδιακού ρυθμού ή/και της καρδιακής συχνότητας. Την τελευταία 20ετία έχει αναπτυχθεί και μία πρόσθετη, επεμβατική, μέθοδος αντιμετώπισης, η κατάλυση (ablation). Πρώτος στόχος σε κάθε τέτοια επέμβαση είναι η επιτυχής απομόνωση των πνευμονικών φλεβών (Pulmonary Veins Isolation – PVI) οι οποίες έχουν ενοχοποιηθεί τόσο για την έναρξη όσο και για την διατήρηση της αρρυθμίας. Αυτό γίνεται είτε με χορήγηση υψίσυχνου ρεύματος (RadioFrequency ablation) είτε με κρυοκατάλυση (Cryo ablation).

Η αντιμετώπιση ασθενών με κολπική μαρμαρυγή και καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξωθήσεως αποτελεί μεγάλη πρόκληση καθώς εμφανίζει δυσκολίες τόσο στη φαρμακευτική μέθοδο όσο και στην επεμβατική. Από φαρμακευτικής πλευράς, πέραν της επιβεβλημμένης σε κάθε περίπτωση χορήγησης αντιπηκτικών, οι επιλογές είναι περιορισμένες καθώς τα αντιαρρυθμικά φάρμακα της κατηγορίας IC έχουν ενοχοποιηθεί για προαρρυθμική δράση σε τέτοιους ασθενείς και, πρακτικά, μόνο η αμιωδαρόνη μπορεί να χορηγηθεί για έλεγχο του καρδιακού ρυθμού.

Επιπλέον χορηγούνται β αποκλειστές και, υπό προϋποθέσεις, διγοξίνη για έλεγχο της καρδιακής συχνότητας. Αντίστοιχα, η επεμβατική μέθοδος παρουσιάζει δυσκολίες κυρίως λόγω της ίνωσης και της αναδιαμόρφωσης των καρδιακών κοιλοτήτων σε αυτούς τους ασθενείς. Ωστόσο, με την ολοένα αυξανόμενη εμπειρία στην επεμβατική μέθοδο αντιμετώπισης τέτοιων περιστατικών αλλά και με την πρόοδο της τεχνολογίας έχει γίνει πλέον εφικτή η κατάλυση της κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξωθήσεως με καλά αποτελέσματα.

Ο στόχος κατάλυσης σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι μόνο οι πνευμονικές φλέβες αλλά και άλλες εστίες-πυροδότες της αρρυθμίας οι οποίες κυρίως εντοπίζονται στο οπίσθιο τοίχωμα του αριστερού κόλπου. Οι εστίες αυτές μπορούν πλέον να ταυτοποιηθούν, να χαρτογραφηθούν με ειδικά συστήματα χαρτογράφησης (mapping systems) και να καταλυθούν επιτυχώς κατά την διάρκεια της επέμβασης. Μετά από επιτυχή κατάλυση της αρρυθμίας, διακόπτονται με ασφάλεια τα αντιαρρυθμικά φάρμακα όχι όμως και τα αντιπηκτικά. Ως προς τις μείζονες επιπλοκές της επέμβασης είναι περιορισμένες καθώς λαμβάνονται όλα τα απαραίτητα προληπτικά μέτρα για την αποφυγή τους. Κυριότερες εξ αυτών είναι η στένωση των πνευμονικών φλεβών, η κολποοισοφαγική φίστουλα, ο τραυματισμός του φρενικού νεύρου και ο καρδιακός επιπωματισμός.

Οι περισσότερες μελέτες πλέον καταδεικνύουν όφελος της επεμβατικής έναντι της φαρμακευτικής θεραπείας τόσο στα συμπτώματα όσο και στις νοσηλείες και στην θνητότητα. Χαρακτηριστικά, η μελέτη CASTLE-AF (Catheter Ablation versus Standard Conventional Therapy in Patients with Left Ventricular Dysfunction and Atrial Fibrillation) ανέδειξε όφελος στην θνητότητα, στις νοσηλείες και στο κλάσμα εξωθήσεως σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξωθήσεως (<35%) που έφεραν απινιδωτή και υπεβλήθησαν σε ablation σε σχέση με τους αντίστοιχους οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν φαρμακευτικά, σε μία μέση περίοδο παρακολούθησης 37.8 μηνών.

Αντίστοιχα, σε δική μας μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Clinical Cardiology το 2017 μεταξύ 38 ασθενών με μέσο κλάσμα εξωθήσεως 38,2% που υπεβλήθησαν μόνο σε απομόνωση των πνευμονικών φλεβών, το 73,7% αυτών δεν εμφάνισε νέο επεσόδιο κολπικής μαρμαρυγής σε μια μέση περίοδο παρακολούθησης 3,3 ετών. Γι αυτό άλλωστε και οι νέοτερες κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαικής Καρδιολογικής Εταιρείας, που εκδόθηκαν το 2020, προτείνουν το ablation της κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξωθήσεως ως θεραπεία εκλογής έναντι των αντιαρρυθμικών φαρμάκων καθώς είναι μία ασφαλής και αποτελεσματική επέμβαση. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξωθήσεως (≥50%) η κατάλυση οδηγεί σε μείωση της συμπτωματολογίας όχι όμως σε βελτίωση της θνητότητας.

Με βάση τα ανωτέρω και σε συνδυασμό με την συνεχή πρόοδο της τεχνολογίας και την αύξηση της εμπειρίας σε τέτοιου είδους επεμβάσεις είναι σαφές πως η κατάλυση της κολπικής μαρμαρυγής αποτελεί ήδη, και θα αποτελεί και στο μέλλον, το πιο σπουδαίο όπλο μας στην αποτελεσματική και ασφαλή αντιμετώπιση της αρρυθμίας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξωθήσεως προσφέροντάς τους βελτίωση τόσο στην ποιότητα ζωής τους (λιγότερες νοσηλείες, μεγαλύτερα διαστήματα ελεύθερα συμπτωμάτων) όσο και στο προσδόκιμο επιβίωσης.

Μαλένα Πάντου: Γενετική και Καρδιολογία, μία σχέση που ωριμάζει με το χρόνο

Στον τρόπο αυτό κληρονόμησης μεμονωμένες και ταυτόχρονα σπάνιες μεταλλάξεις φαίνεται να έχουν αυξημένο φυσιολογικό αποτύπωμα με αποτέλεσμα να συσχετίζονται με αυξημένο ρίσκο εμφάνισης της ασθένειας. Η δεύτερη κατηγορία περιλαμβάνει πιο συνήθη σύνθετα νοσήματα όπως η υπέρταση και η στεφανιαία νόσος τα οποία χαρακτηρίζονται πολυγονιδιακά. Στην περίπτωση αυτή πολλαπλές ανεξάρτητες μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια με μικρότερο αποτύπωμα φαίνεται να έχουν προσθετικά αποτελέσματα πάνω στον ίδιο κληρονομικό χαρακτήρα, ενώ στη δημιουργία του φαινότυπου επιδρά και το περιβάλλον. Παραλληλίζοντας τις παραδοσιακά διακριτές αυτές κατηγορίες, με το κλασσικό επιτραπέζιο παιχνίδι του πύργου από τον οποίο αφαιρούμε σταδιακά ξύλινα τουβλάκια μέχρι την κατεδάφισή του, θα μπορούσαμε να πούμε ότι στην πρώτη περίπτωση η αφαίρεση του ακρογωνιαίου λίθου οδηγεί στην άμεση κατάρρευση του πύργου, ενώ στη δεύτερη περίπτωση η παρουσία περισσοτέρων διάσπαρτων και λιγότερο καίριων κενών μαζί με το ρεύμα του αέρα που φύσηξε πλευρικά τον πύργο, μπορούν να οδηγήσουν στην τελική κατεδάφιση.

Οι αρχικές έρευνες σχετικά με τη γενετική βάση των καρδιακών νοσημάτων εστίασαν στην πρώτη κατηγορία νοσημάτων που ακολουθούσε το μεντελικό τρόπο κληρονόμησης. Η ύπαρξη μεγάλων οικογενειών επέτρεψε τη διενέργεια μελετών σύνδεσης με αποτέλεσμα τον εντοπισμό των κύριων γονιδίων που σχετίζονται με τα νοσήματα αυτά. Μία από τις πρώτες επιτυχίες στον τομέα αυτό βασίστηκε σε μία οικογένεια 96 ατόμων που διέτρεχαν 4 γενεές, η οποία επέτρεψε τον εντοπισμό αρχικά του γενετικού τόπου και επακολούθως της μετάλλαξης p.Arg403Glu στο γονίδιο της βαριάς αλυσίδας της μυοσίνης (MYH7) (Jarcho et al., 1989; Geisterfer-Lowrance et al., 1990), η οποία συσχετίζεται με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Ένα άλλο τυπικό και τοπικό παράδειγμα της επιτυχίας τέτοιων ερευνών αποτέλεσε και η εργασία του Ν. Πρωτονοτάριου για τη συσχέτιση του γονιδίου της πλακογλοβίνης (JUP) με τη νόσο της Νάξου (Coonar et al., 1998; McKoy et al., 2000).

Η διενέργεια αλλεπάλληλων τέτοιων μελετών καθώς και εστιασμένες μελέτες υποψήφιων γονιδίων σε πληθυσμούς ασθενών και υγιών αποκάλυψαν σταδιακά την γενετική ετερογένεια των νοσημάτων αυτών, αποκάλυψαν δηλαδή ότι για τη γενετική διερεύνηση των νοσημάτων αυτών θα έπρεπε κάποιος να κοιτάξει ταυτόχρονα σε πολλούς γενετικούς τόπους και γονίδια.
Κάτι τέτοιο ήταν για αρκετά χρόνια τεχνικά δαπανηρό και χρονοβόρο, γεγονός που παρεμπόδιζε την ενσωμάτωση μίας τέτοιας πρακτικής στην κλινική πραγματικότητα. Η παράλληλη όμως τεχνολογική πρόοδος και η εδραίωση των μεθοδολογιών της αλληλούχισης νέας γενιάς (next generation sequencing) μείωσαν σταδιακά το κόστος αλληλούχισης ανά βάση και επέτρεψαν τον ταυτόχρονο προσδιορισμό πολλαπλών στόχων. Αυτό έκανε εφικτή την κλινική εφαρμογή της γενετικής διερεύνησης των ετερογενών καρδιαγγειακών νοσημάτων και είχε σαν αποτέλεσμα η γενετική εξέταση να συνιστάται πια σε μία σειρά κληρονομούμενων καρδιακών νοσημάτων (Σχήμα 1). Το πρωτογενές όφελος αυτής της διερεύνησης ήταν και παραμένει, στην περίπτωση που εντοπισθεί μια παθογόνος μετάλλαξη, η αναγνώριση των συγγενών του ασθενή που είναι φορείς της μετάλλαξης και πρέπει να μπουν σε κλινική παρακολούθηση, με την παράλληλη αποδέσμευση συγγενών που δεν φέρουν τη μετάλλαξη. Η αποδέσμευση αυτή εμφανίζει προφανή ψυχολογικά οφέλη για τους συγγενείς αλλά και σημαντική οικονομική εξοικονόμηση για τα συστήματα υγείας (Wordsworth et al., 2010; Ingles et al., 2012).

Σχήμα 1. Επαγγελματικές συστάσεις και κατευθυντήριες οδηγίες για τη διενέργεια γενετικής εξέτασης σε ασθενείς με κληρονομούμενες καρδιαγγειακές παθήσεις.

Σε ένα δεύτερο επίπεδο όμως μία από τις πάγιες προσδοκίες της γενετικής διερεύνησης ενός ασθενή είναι η αποκάλυψη της γενετικής αιτίας να συνδράμει στη στοχευμένη θεραπεία του, έτσι ώστε να δίνεται το σωστό φάρμακο στο σωστό ασθενή, κάτι που εν πολλοίς έχει επιτευχθεί στην ογκολογία. Στην περίπτωση της καρδιολογίας η ιατρική ακριβείας αν και βρίσκεται σε πιο πρώιμο στάδιο, ωστόσο εμφανίζεται να έχει σημαντικές προοπτικές μέσα από μία σειρά παραδειγμάτων. Διαφορετικά αρρυθμιολογικά προφίλ και απαντήσεις σε φαρμακευτικούς παράγοντες σχετίζονται με μεταλλάξεις στα τρία κύρια γονίδια του συνδρόμου του μακρού διαστήματος QT (KCNQ1, KCNH2, SCN5A; Zareba et al., 2003). Επιπλέον μεταλλάξεις στα γονίδια GAA, GLA, LAMP2, PRKAG2 και TTR, τα οποία αδιάσειστα σχετίζονται με μεταβολικά σύνδρομα, που κλινικά ομοιάζουν με την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, σηματοδοτούν διακριτά κλινικά προφίλ και θεραπευτικές λύσεις (Towbin & Jefferies, 2017). Στην περίπτωση της διατατικής μυοκαρδιοπάθειας, ενός ετερογενούς φαινοτύπου, η αποκάλυψη της γενετικής αιτίας μπορεί να τροποποιήσει την κλινική διαχείριση. Φορείς μεταλλάξεων στη LMNA, λόγω της αυξημένης αρρυθμιογένειας που εμφανίζουν, μπορεί να επωφεληθούν από την προφυλακτική εμφύτευση απινιδωτή, ενώ κλινικές μελέτες (φάσης 2: NCT02057341, φάσης 3: NCT03439514) δείχνουν ότι αποκρίνονται στη φαρμακευτική χορήγηση ενός εκλεκτικού αναστολέα της κινάσης p38α. Αντίστοιχα φορείς της μετάλλαξης αυξημένης λειτουργικότητας (gain-of-function) p.R222Q στο γονίδιο SCN5A το οποίο κωδικοποιεί το δίαυλο Na+ στα μυοκαρδιοκύτταρα δεν αποκρίνονται στις συμβατικές θεραπείες της καρδιακής ανεπάρκειας και επωφελούνται από τη χορήγηση φαρμακευτικών αναστολέων των διαύλων αυτών (Laurent et al., 2012; Zakrzewska-Koperska et al., 2018).

Πρέπει ωστόσο να σημειωθεί ότι παρόλη την πρόοδο στον τομέα της στοχευμένης θεραπείας, η βασισμένη στο γονότυπο πρόγνωση της σοβαρότητας της ασθένειας παραμένει μία πρόκληση. Ακόμα και μέσα στην ίδια οικογένεια, φορείς με την ίδια μετάλλαξη είναι συχνό να εμφανίζουν διαφορετική κλινική εικόνα (ποικίλη εκφραστικότητα) ή και να παραμένουν ασυμπτωματικοί (μειωμένη διεισδυτικότητα). Μη γενετικοί παράγοντες είναι γνωστό ότι μπορούν να επηρεάσουν την κλινική έκβαση καρδιαγγειακών νοσημάτων όπως η ηλικία, το φύλο αλλά και πιο ειδικοί παράγοντες σε περίπτωση συγκεκριμένων ασθενειών όπως η παχυσαρκία στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (Olivotto et al., 2013) καθώς και φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QT στο σύνδρομο του μακρού διαστήματος QT (Weeke et al., 2019). Επιπλέον διαφαίνεται όλο και περισσότερο ότι πρόσθετοι γενετικοί παράγοντες μπορούν να δρουν τροποποιητικά στο φαινότυπο των ασθενών που φέρουν μία κύρια παθογόνο μετάλλαξη και να ευθύνονται για μία σημαντική μερίδα της ποικιλότητας στη σοβαρότητα της κλινικής έκφρασης της ασθένειας. Είναι επομένως όλο και περισσότερο αποδεκτό ότι η γενετική αρχιτεκτονική των σπάνιων καρδιακών νοσημάτων είναι πιο σύνθετη από το απλό μεντελικό μοντέλο (Walsh et al., 2020).

Οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την εμφάνιση της νόσου δεν σχετίζονται μοναδιαία με το μεντελικό ή τον πολυπαραγοντικό τρόπο κληρονόμησης αλλά αντίστροφα ανήκουν σε ένα συνεχές φάσμα ως προς το φυσιολογικό τους αποτύπωμα και τη συχνότητα εμφάνισής τους στις πληθυσμιακές βάσεις δεδομένων. Οι πολύ σπάνιες μεταλλάξεις με μεγάλο αποτύπωμα θεωρούνται οι κύριοι παράγοντες εμφάνισης της ασθένειας στις οικογενείς μορφές και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό των συγγενών οι οποίοι διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να αναπτύξουν την ασθένεια. Όμως μία σειρά μελετών συσχέτισης έχει δείξει ότι και άλλες μεταλλάξεις, συχνότερες στον πληθυσμό και με μικρότερο αποτύπωμα, μπορούν να τροποποιήσουν την πιθανότητα εμφάνισης της νόσου ή/και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων (Lahrouchi et al., 2020; Tadros et al., 2021; Harper et al., 2021). Οι μεταλλάξεις αυτές φαίνεται ότι επηρεάζουν τη διεισδυτικότητα των νοσημάτων αυξάνοντας ή μειώνοντας το γενετικό βάρος πάνω ή και κάτω από τη νοητή ουδό της εμφάνισης της ασθένειας, ενώ συνεισφέρουν συλλογικά και συνδυαστικά στην εμφάνιση της νόσου σε ασθενείς που δεν φέρουν μία κύρια “Μεντελικού τύπου” μετάλλαξη (Σχήμα 2). Σε αυτή την κατεύθυνση γίνονται στην παρούσα φάση εντατικές μελέτες στο πεδίο της εκτίμησης πολυγονιδιακού κινδύνου (Polygenic Risk Scores) οι οποίες μπορεί στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον να βοηθήσουν στη βελτιωμένη κλινική διαχείριση των ασθενών. Είναι επομένως πλέον ορατό ότι οι εξελίξεις στην κατανόηση της γενετικής αρχιτεκτονικής των κληρονομούμενων καρδιαγγειακών παθήσεων αν και αποκαλύπτουν μία αυξημένη πολυπλοκότητα, θα επιτρέψουν τελικά την καλύτερη διαχείριση των ασθενών και των συγγενών τους.

Σχήμα 2. Η αυξημένη πολυπλοκότητα στον τρόπο κληρονόμησης των σπάνιων καρδιαγγειακών νοσημάτων. Οι σπάνιες παθογόνες μεταλλάξεις (μπλε χρώμα) δεν εντοπίζονται στις πληθυσμιακές βάσεις δεδομένων και έχουν ισχυρό φυσιολογικό αποτύπωμα. Οι συχνές μεταλλάξεις (κόκκινο χρώμα) έχουν μικρό φυσιολογικό αποτύπωμα αλλά μπορούν συνδυαστικά και προσθετικά να συνεισφέρουν στην σοβαρότητα της κλινικής εικόνας ή/και στην εμφάνιση της νόσου. Οι μεταλλάξεις ενδιάμεσης συχνότητας (πράσινο χρώμα) έχουν ενδιάμεσα χαρακτηριστικά και μπορεί να δρουν ενισχυτικά στη διεισδυτικότητα ή και την κλινική σοβαρότητα της ασθένειας χωρίς να μπορούν να μοναδιαία να προκαλέσουν νόσο. Μεταλλάξεις με μεγάλο αποτύπωμα μπορεί να συνδυαστούν με άλλου τύπου μεταλλάξεις για να οδηγήσουν σε ασθένεια (περίπτωση 1). Επιπλέον το αποτύπωμά τους μπορεί να απαλυνθεί από την προστατευτική δράση άλλων μεταλλάξεων (περίπτωση 2). Μεταλλάξεις με μικρότερο αποτύπωμα πρέπει να συνδυαστούν με το κατάλληλο γενετικό και περιβαλλοντικό μείγμα για την εμφάνιση της νόσου (περίπτωση 3), ενώ στον πολυγονιδιακό τρόπο κληρονόμησης κοινές και ενδιάμεσης συχνότητας μεταλλάξεις συνδυάζονται κατάλληλα με μη γενετικούς παράγοντες για την εμφάνιση της νόσου (περίπτωση 4).


(Προσαρμογή από Walsh et al., 2020) Βιβλιογραφία
Coonar et al., 1998 (PMID: 9610536); Geisterfer-Lowrance et al., 1990 (PMID: 1975517); Harper et al., 2021 (PMID: 33495597); Ingles et al., 2012 (PMID: 22128210); Jarcho et al., 1989 (PMID: 2811944); Lahrouchi et al., 2020 (PMID: 32429735); Laurent et al., 2012 (PMID: 22766342); McKoy et al., 2000 (PMID: 10902626); Olivotto et al., 2013 (PMID: 23643593); Tadros et al., 2021 (PMID: 33495596); Towbin & Jefferies, 2017 (PMID: 28912186); Walsh et al., 2020 (PMID: 32350504); Weeke et al., 2019 (PMID: 31079148); Wordsworth et al., 2010 (PMID: 20299350); Zakrzewska-Koperska et al., 2018 (PMID:29871609); Zareba et al., 2003 (PMID:12849668);