Συντάκτης: HMR Editor

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Posted on by HMR Editor

Η Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία αποτελεί μία διαταραχή του αιμοποιητικού ιστού με μεγάλη ετερογένεια, που φαίνεται να επηρεάζει άτομα όλων των ηλικιών. Ωστόσο είναι πιο συχνή σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, με διάμεση ηλικία διάγνωσης τα 68 χρόνια και με περισσότερα από τα δύο τρίτα των διαγνώσεων να γίνονται σε ασθενείς άνω των 55 ετών (1). Αν και συχνά η αιτιολογία της είναι άγνωστη, ένας αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης μυελοειδών κακοηθειών, όπως η ΟΜΛ ή το Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο (ΜΔΣ), έχει αναγνωριστεί ύστερα από παρατεταμένη έκθεση σε περιβάλλοντα με πετροχημικά ή βενζόλιο αλλά και σε ασθενείς με προηγηθείσα έκθεση σε κυτταροτοξικούς παράγοντες ή ακτινοθεραπεία (ΟΜΛ σχετιζόμενη με θεραπεία) (2). Επιπλέον, η συνεχής ανακάλυψη κληρονομικών αιματολογικών κακοηθειών έχει δείξει πως το 5-10% των περιπτώσεων ΟΜΛ σχετίζεται με μία υποκείμενη βλαστική προδιάθεση (3).

Η ΟΜΛ ευθύνεται για περισσότερους από 80.000 θανάτους παγκοσμίως ανά έτος, ενώ οι εκτιμήσεις είναι πως ο αριθμός αυτός θα διπλασιαστεί τις επόμενες δύο δεκαετίες. Στις Η.Π.Α., τo ποσοστό πενταετούς συνολικής επιβίωσης είναι 31,7% (4) και εμφανίζει μία σημαντική διακύμανση μεταξύ των διαφορετικών ηλικιακών ομάδων, φτάνοντας το 50% σε νεότερα νοσούντα άτομα, αλλά και λιγότερο του 10% σε νοσούντα άτομα μεγαλύτερα των 60 ετών. Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Αιματολογική Εταιρεία (European Hematology Association, ΕΗΑ), η συχνότητα εμφάνισης της ΟΜΛ στην Ευρώπη κυμαίνεται μεταξύ των 3-4 περιπτώσεων ανά 100.000 άτομα ετησίως. Το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης για τα ενήλικα άτομα 15-59 ετών είναι 45-50%, ενώ για ενήλικα άτομα μεγαλύτερα των 60 ετών είναι 5-15% (5).

Τα επίσημα στατιστικά δεδομένα για την Ελλάδα είναι περιορισμένα, με την Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία να αναγνωρίζει κατά προσέγγιση 150 νέες περιπτώσεις ΟΜΛ ετησίως σε άτομα ηλικίας 15-65 ετών (6).

Αξίζει να σημειωθεί πως τις τελευταίες δεκαετίες έχει παρατηρηθεί μία σημαντική βελτίωση στα ποσοστά έκβασης της ΟΜΛ, η οποία οφείλεται τόσο στην πρόοδο στις θεραπευτικές μεθόδους όσο και στη μείωση της σχετιζόμενης με τη μεταμόσχευση θνησιμότητας. Επιπλέον, τα στατιστικά επιβίωσης που έχουμε στη διάθεσή μας βασίζονται κυρίως σε παλαιότερες μελέτες, και αναμένεται να βελτιωθούν περαιτέρω με την έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (U.S. Food and Drug Administration, FDA) 11 καινούριων φαρμάκων και συνδυασμών από το 2017.

Εξάλλου, νέες μοριακές γνώσεις σχετικά με την εξέλιξη της ΟΜΛ και τους μηχανισμούς αντίστασης της νόσου, έχουν επηρεάσει σημαντικά τη διάγνωση, κατηγοριοποίηση και παρακολούθηση των ασθενών με ΟΜΛ.

Εξελίξεις στη διάγνωση
Σύμφωνα με τα νέα κριτήρια διάγνωσης της ΟΜΛ που θεσπίστηκαν το 2016 από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (World Health Organization, WHO), η διάγνωση της νόσου επιβεβαιώνεται με την παρουσία βλαστών στο μυελό των οστών ή στο περιφερικό αίμα σε ποσοστό ίσο ή άνω του 20% ή με την παρουσία ειδικών γονιδιωματικών ανωμαλιών χαρακτηριστικών για την ΟΜΛ (RUNX1::RYNX1T1, CBFB::MYH11 και PML::RARA – το διπλό σύμβολο της άνω και κάτω τελείας υποδηλώνει τις γονιδιακές συντήξεις) ανεξαρτήτως του ποσοστού βλαστών. Στην περίπτωση υποψίας ή επιβεβαιωμένης διάγνωσης ΟΜΛ, συνιστάται μία εκτενής διαγνωστική αξιολόγηση, η οποία περιλαμβάνει μορφολογική αξιολόγηση, μελέτη του ανοσοφαινοτύπου των κυττάρων καθώς και γονιδιωματική ανάλυση.
Η εξέλιξη των μοριακών τεχνικών γονιδιωματικής αλληλούχισης και μελέτης της γονιδιακής έκφρασης βοήθησαν στην αναγνώριση νέων προγνωστικών, κλινικών και ανοσοφαινοτυπικών χαρακτηριστικών της ΟΜΛ, με αποτέλεσμα να θεσπιστούν το 2022 δύο νέα συστήματα ταξινόμησης της ΟΜΛ.

Το ένα σύστημα δημοσιεύτηκε από τον WHO και αποτελεί μία αναθεώρηση της ταξινόμησης του 2016, ενώ το δεύτερο αποτελεί τη Διεθνή Συναινετική Ταξινόμηση (International Consensus Classification, ICC), η οποία υιοθετήθηκε από το Ευρωπαϊκό Δίκτυο Λευχαιμίας (European Leukemia Net, ELN). Και οι δύο ταξινομήσεις δίνουν έμφαση στην ενσωμάτωση της μοριακής ανάλυσης στην καθημερινή πρακτική των θεραπόντων ιατρών καθώς αναγνωρίζεται πλέον η ανάγκη μελέτης των κυτταρογενετικών και μοριακών χαρακτηριστικών για τον χαρακτηρισμό της νόσου. Μολονότι οι δύο ταξινομήσεις της ΟΜΛ εμφανίζουν κάποιες αξιοσημείωτες διαφορές, και τα δύο συστήματα διευρύνουν τις γενετικές ανωμαλίες που χαρακτηρίζουν συγκεκριμένους τύπους ΟΜΛ. Πιο συγκεκριμένα:

  • Η ΟΜΛ με BCR::ABL1 προστέθηκε ως επίσημη αλλοίωση που χαρακτηρίζει τη νόσο, με απαίτηση ποσοστού βλαστών ≥20% και όχι 10%, προκειμένου να υπάρξει διαφοροποίηση από τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε επιταχυνόμενη φάση.
  • O WHO πλέον διαχωρίζει την ΟΜΛ με μετάλλαξη στο CEBPA ως μία ξεχωριστή οντότητα στην οποία περιλαμβάνεται η διαλληλική μετάλλαξη του CEBPA ή μονοαλληλική (monoallelic) μετάλλαξη στο c-τελικό άκρο στην περιοχή bZIP (basic leucine zipper). Σύμφωνα με τον ορισμό της ICC, είναι απαραίτητη η παρουσία μόνο της bZIP μετάλλαξης. Αυτό οφείλεται στην ανακάλυψη πως μεταλλάξεις εντός πλαισίου στην περιοχή του bZIP έχουν διακριτά κλινικά και μοριακά χαρακτηριστικά: χαμηλότερη ηλικία, υψηλότερα λευκά αιμοσφαίρια, και περισσότερες μεταλλάξεις στα GATA2 και NPM1. Η παρουσία μίας εντός πλαισίου μετάλλαξης στο bZIP σχετίζεται με θετική απόκριση και βελτιωμένη επιβίωση.
  • Τα δύο συστήματα ταξινόμησης χρησιμοποιούν διαφορετικό κατώφλι επιβεβαίωσης της ΟΜΛ σε συγκεκριμένες περιπτώσεις. Ενώ στα κριτήρια του WHO για ΟΜΛ με χαρακτηριστικές γενετικές ανωμαλίες δεν ορίζεται ελάχιστο όριο βλαστών (με εξαίρεση το 20% που απαιτείται για ΟΜΛ με BCR::ABL1 και ΟΜΛ με μετάλλαξη CEBPA bZIP), το ICC απαιτεί μία παρουσία βλαστών κατά ποσοστό τουλάχιστον 10% στο μυελό των οστών ή στο περιφερικό αίμα για τον προσδιορισμό της ΟΜΛ με υποτροπιάζουσες γενετικές ανωμαλίες (με εξαίρεση ≥20% σε ΟΜΛ με BCR::ABL1). Για όλες τις άλλες υποομάδες ΟΜΛ, ο WHO, όπως αναφέρθηκε ήδη, διατήρησε το όριο των βλαστών σε 20%.
  • Γενετική ανωμαλία στο NPM1 αναγνωρίζεται πλέον από τους WHO και ICC ως μία καθοριστική μετάλλαξη για την ΟΜΛ, εξαιτίας της σπανιότητας των NPM1 μεταλλάξεων στο ΜΔΣ και στην ταχεία εξέλιξη που παρατηρείται στα περισσότερα νοσούντα άτομα που προηγουμένως ορίζονταν ως ΜΔΣ με μετάλλαξη στο NPM1.
  • Η ΟΜΛ με αλλαγές σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασία (myelodysplasia related changes, MRC) δεν συμπεριλήφθηκε σε κανένα από τα δύο συστήματα ταξινόμησης. Αντίθετα, τόσο ο WHO όσο και η ICC εισήγαγαν κατηγορίες με μοριακές και κυτταρογενετικές ανωμαλίες που ορίζουν τη λειτουργική δευτερογενή οντογένεση και σχετίζονται με κακή πρόγνωση. Ωστόσο, ενώ ο WHO όρισε αυτές τις κατηγορίες ως ΟΜΛ σχετιζόμενη με μυελοδυσπλασία (AML myelodysplasia related, AML-MR) που περιελάμβανε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ΜΔΣ ή ΜΔΣ και μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων (myeloproliferative neoplasms, MPN), η ICC όρισε αντίθετα το προηγούμενο ΜΔΣ ή ΜΔΣ/MPN ως προσδιοριστικό για τη διάγνωση της ΟΜΛ. Επιπλέον, οι δύο ταξινομήσεις διαφέρουν ελαφρώς ως προς το ποιες μοριακές και κυτταρογενετικές ανωμαλίες θεωρούνται βλάβες που καθορίζουν το ΜΔΣ. Για παράδειγμα, μία μετάλλαξη στο RUNX1 περιλαμβάνεται ως καθοριστική για τη μυελοδυσπλασία μόνο στον ορισμό της ICC, και όχι στις προϋποθέσεις που ορίζει ο WHO.
  • Και τα δύο συστήματα ταξινόμησης έδωσαν ιδιαίτερη προσοχή στην προηγηθείσα κυτταροτοξική έκθεση και γενετική προδιάθεση. Στην ταξινόμηση του WHO, σχηματίστηκε μία νέα διαγνωστική κατηγορία, αυτή των δευτερογενών μυελοειδών νεοπλασμάτων, η οποία περιλαμβάνει μυελοειδή νεοπλάσματα που προκύπτουν ύστερααπό κυτταροτοξικές θεραπευτικές αγωγές ή που χαρακτηρίζονται από καθορισμένη βλαστική προδιάθεση. Αντίθετα, στην ταξινόμηση ICC, αυτά δεν ορίστηκαν ως μία ξεχωριστή κατηγορία αλλά ως πρόσθετοι προσδιοριστές για τη διάγνωση της ΟΜΛ. Με τις πρόσφατες εξελίξεις στη μοριακή διάγνωση και ανάλυση, αυξάνεται ο αριθμός των ατόμων με μυελοειδείς κακοήθειες στα οποία αναγνωρίζεται η ύπαρξη κάποιας κληρονομικής βλαστικής προδιάθεσης.

Με βάση αυτό, έχει υποστηριχθεί ότι οποιοδήποτε άτομο με ΜΔΣ ή ΟΜΛ με συγκεκριμένες μοριακές/κυτταρογενετικές βλάβες, συνδρομική εμφάνιση ή υποδηλωτικό οικογενειακό ιστορικό πρέπει να υποβάλλεται σε γενετική ανάλυση μη προσβεβλημένου ιστού προκειμένου να εκτιμηθεί η βλαστική προδιάθεση.

Η διαπίστωση βλαστικής προδιάθεσης μπορεί να επηρεάσει τη θεραπευτική στρατηγική, όπως την επιλογή δότη για αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (άλλο-ΜΑΚ) ή την απόφαση σχετικά με το κατάλληλο θεραπευτικό σχήμα. Επιπλέον, μπορεί να επηρεάσει την παρακολούθηση των μελών της οικογένειας.

Εξελίξεις αναφορικά με τη σταδιοποίηση και εκτίμηση του κινδύνου
Η σταδιοποίηση της νόσου, η εκτίμηση του κινδύνου αλλά και η κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία καθορίζονται πρωτίστως από την υποκείμενη γονιδιωματική.

Πρόσφατα δημοσιεύτηκαν οι καινούριες οδηγίες του ELN 2022, οι οποίες αποτελούν μία ενημέρωση της υπάρχουσας από το 2017 εκτίμησης κινδύνου. Στη νέα ταξινόμηση κινδύνου ενσωματώνονται γνώσεις από νέα μοριακά ευρήματα και πρόσφατα αποτελέσματα κλινικών μελετών, ενώ δίνεται έμφαση και στην αξιολόγηση της ανταπόκρισης, όπως η εκτίμηση της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (minimal residual disease, MRD).

Η σταδιοποίηση της ΟΜΛ χωρίζεται σε τρεις προγνωστικές ομάδες: την ευνοϊκή, την ενδιάμεση και την αυξημένη (Πίνακας 1).

Σημείωση: αλλαγές από την ταξινόμηση του ELN 2017 εμφανίζονται με έντονη γραφή. αΠαρουσία των μεταλλάξεων στο KIT ή FLT3 δεν αλλάζει την κατηγορία κινδύνου. βΟΜΛ με NPM1 μετάλλαξη και κυτταρογενετικές ανωμαλίες αυξημένου κινδύνου ορίζεται ως περίπτωση αυξημένου κινδύνου. γΜόνο μεταλλάξεις στην περιοχή bZIP του CEBPA σχετίζονται με ευνοϊκή πρόγνωση. δΗ παρουσία των t(9;11)(p21.3;q23.3) προηγείται των όποιων σπάνιων μεταλλάξεων αυξημένου κινδύνου. εΣύμπλοκος καρυότυπος ≥ 3 μη συγγενικών χρωμοσωμικών ανωμαλιών με απουσία άλλων γενετικών ανωμαλιών καθοριστικών για την κατηγοριοποίηση; εξαίρεση αποτελούν οι καρυότυποι με 3 ή περισσότερες τρισωμίες (ή πολυσωμίες) χωρίς δομικές ανωμαλίες. στΟΜΛ με μετάλλαξη στο NPM1 και μία από τις συγκεκριμένες αυξημένου κινδύνου μοριακές ανωμαλίες δεν αλλάζουν την κατηγορία κινδύνου.

Καθώς η συγκεκριμένη κατηγοριοποίηση βασίζεται σε μεγάλο βαθμό σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εντατική θεραπεία, ενδέχεται να χρειαστούν μελλοντικές προσαρμογές για ασθενείς που υποβάλλονται σε λιγότερο εντατικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων σχημάτων που βασίζονται στη βενετοκλάξη.

Εξελίξεις στα θεραπευτικά σχήματα
Στόχος της θεραπευτικής αντιμετώπισης της ΟΜΛ είναι η βελτίωση της επιβίωσης παράλληλα με την επίτευξη ύφεσης της νόσου. Πλήρης ύφεση (complete remission, CR) της ΟΜΛ ορίζεται ως ένα ποσοστό βλαστών στο μυελό των οστών λιγότερο από 5%, απουσία ενδείξεων νόσου, μερική ανασύσταση του μυελού των οστών που ορίζεται ως πλήρης ανάκτηση των κυτταρικών επιπέδων στο περιφερικό αίμα (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μεγαλύτερος από 1.000 ανά μL και αριθμός αιμοπεταλίων μεγαλύτερος από 100.000 ανά μL) και απουσία ανάγκης μετάγγισης (7).

Αξίζει να σημειωθεί πως η πλήρης ύφεση με μερική αιματολογική ανάκτηση (CR with partial hematological recovery, CRh) αναγνωρίζεται πλέον επίσημα από τις συστάσεις του ELN 2022 ως κλινικό μέτρο ανταπόκρισης (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μεγαλύτερος από 500 ανά μL και αριθμός αιμοπεταλίων μεγαλύτερος από 50.000 ανά μL). Προστέθηκε επομένως στα υπόλοιπα κριτήρια μικρότερης ανταπόκρισης, όπως πλήρης ύφεση με ελλιπή αιματολογική ανάκτηση (CR with incomplete count recovery, CRi), μερική ύφεση (partial remission, PR) και απαλλαγή από μορφολογική λευχαιμία (morphologic leukemia-free state, MLFS). Πιο πρόσφατα, η CRh συμπεριλήφθηκε ως εναλλακτικό μέτρο της κλινικής ανταπόκρισης σε κλινικές δοκιμές που αξιολογούν τη θεραπεία χαμηλότερης έντασης, για να αντικατοπτρίζει καλύτερα την επαρκή ανάκτηση τόσο των ουδετερόφιλων όσο και των αιμοπεταλίων (8).

Ύστερα από την επίτευξη CR με την αρχική θεραπεία εφόδου, η γενική θεραπευτική προσέγγιση στην ΟΜΛ είναι να χορηγηθεί μία θεραπεία σταθεροποίησης ή αλλιώς εδραίωσης της ύφεσης, με στόχο την αποτροπή της επανεμφάνισης της νόσου, η οποία μπορεί να είναι χημειοθεραπεία ή/και αλλο-ΜΑΚ.

Η επιλογή της κατάλληλης θεραπείας εφόδου και σταθεροποίησης βασίζεται σε ένα μεγάλο αριθμό παραμέτρων, όπως των συννοσηροτήτων των ασθενών, πρότερο ιατρικό ιστορικό (π.χ. προηγηθείσα μυελοειδής ασθένεια και/ή έκθεση σε κυτταροτοξική χημειοθεραπεία), το κυτταρογενετικό ή μοριακό προφίλ κινδύνου του ατόμου, η εκτίμηση της MRD ύστερα από το αρχικό θεραπευτικό στάδιο της ΟΜΛ και φυσικά η διαθεσιμότητα δότη και οι στόχοι φροντίδας που θέτουν τα νοσούντα άτομα.

Η αξιολόγηση της φυσικής κατάστασης του ατόμου κρίνεται απαραίτητη προτού τη λήψη αποφάσεων σχετικά με την αρχική θεραπεία για την ΟΜΛ. Και αυτό γιατί τα τυπικά σχήματα εντατικής χημειοθεραπείας δεν συνιστώνται για ασθενείς προχωρημένης ηλικίας ή ασθενείς με σοβαρές συννοσηρότητες.

Επί του παρόντος, η ηλικία μεγαλύτερη των 75 ετών θεωρείται μία σχετική αντένδειξη για εντατική χημειοθεραπεία, ειδικά λαμβάνοντας υπόψη τη διαθέσιμη μικρότερης έντασης χημειοθεραπεία με σημαντική αποτελεσματικότητα.
Επιπλέον της ηλικίας, τα κριτήρια τα οποία ορίζονται από τον FDA και χρησιμοποιούνται για να χαρακτηρίσουν τα νοσούντα άτομα ως κατάλληλα ή μη για εντατική χημειοθεραπεία, εστιάζουν στην κατάσταση της ηπατικής, νεφρικής, καρδιακής και πνευμονικής λειτουργίας του ατόμου.

Το σύνολο των σχετικά αυστηρών αυτών κριτηρίων επικυρώθηκε σε μία μεγάλη ομάδα ασθενών στα πλαίσια μίας προσπάθειας πρόβλεψης της βραχυπρόθεσμης θνησιμότητας μετά από εντατική χημειοθεραπεία για ΟΜΛ και πλέον ενσωματώνεται στα κριτήρια καταλληλότητας των κλινικών μελετών.

Παρακάτω θα αναφερθούμε στις επικαιροποιήσεις ανά κατηγορία θεραπείας.

Επικαιροποιήσεις στη θεραπεία εφόδου
Βασικός στόχος της θεραπείας εφόδου αποτελεί η μορφολογική ύφεση. Το πιο κοινό σχήμα εντατικής χημειοθεραπείας παραμένει το σχήμα «7 + 3», το οποίο περιλαμβάνει ανθρακυκλίνη και κυταραβίνη (cytarabine). Χρησιμοποιούνται φυσικά και άλλες θεραπείες εφόδου, όπως οι CLAG-M, G-CLAM, IA, FLAG-IDA και λομουστίνη-IA. Χωρίς να έχει επιβεβαιωθεί εάν κάποιες από αυτές τις επιλογές είναι καλύτερη από το σχήμα «7 + 3», η προσθήκη λομουστίνης, ενός νουκλεοσιδικού αναλόγου, ή η χορήγηση του συνδυασμού FLAG-IDA έχουν προταθεί ως καλύτερες του «7 + 3» σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, με το συνδυασμό FLAG-IDA να κρίνεται τελικά πολύ τοξικός για γενική χρήση. Πρόσφατα εγκρίθηκαν αρκετοί φαρμακευτικοί παράγοντες για ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένη ΟΜΛ (newly-diagnosed AML, ND-AML) που είναι κατάλληλοι για εντατική χημειοθεραπεία. Θα ακολουθήσει συνοπτική αναφορά των νέων εγκρίσεων, ενώ για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τα σχήματα θεραπείας, προτείνεται να ανατρέξετε στην πρωτότυπη πηγή.

  • Γκεμτουζουμάμπη οζογκαμυσίνη (gemtuzumab ozogamycin, GO)

Αποτελεί ένα CD33 μονοκλωνικό αντίσωμα συζευγμένο με ένα ισχυρό αντιβιοτικό με κυτταροτοξική δράση, την καλιχεαμυκίνη. Εγκρίθηκε εκ νέου το 2017 από τον FDA, για χρήση μόνη της ή σε συνδυασμό με τη συμβατική χημειοθεραπεία σε ασθενείς που εκφράζουν το CD33, ύστερα και από τη δημοσίευση των αποτελεσμάτων της κλινικής δοκιμής ALFA0701 (NCT00927498). Πρόσφατη μετα-ανάλυση που συγκέντρωσε τα δεδομένα από 5 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, κατέληξε πως η προσθήκη GO στη συμβατική χημειοθεραπεία αυξάνει την ολική επιβίωση ασθενών με ΟΜΛ. Η συγκεκριμένη παρατήρηση περιορίστηκε στα νοσούντα άτομα με κυτταρογενετική ευνοϊκής και ενδιάμεσης πρόγνωσης, χωρίς να παρατηρείται θεραπευτικό όφελος σε ασθενείς των ομάδων αυξημένου κινδύνου.

  • FLT3 αναστολείς

Σε ασθενείς ΟΜΛ με FTL3-ITD και FTL3-TKD μεταλλάξεις, η προσθήκη στο σχήμα «7 + 3» του αναστολέα κινασών μιντοσταυρίνη (midostaurin) βελτίωσε τα ποσοστά ολικής επιβίωσης, όπως έδειξαν τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης RATIFY (NCT00651261). Με βάση αυτά, ο FDA ενέκρινε τη χρήση του συνδυασμού «7 + 3 + μιντοσταυρίνη» για όλους τα νοσούντα άτομα με FTL3 μεταλλάξεις οι οποίοι κρίνονται κατάλληλοι για εντατική χημειοθεραπεία. Επί του παρόντος βρίσκονται υπό μελέτη πιο ισχυροί δεύτερης γενιάς FLT3 αναστολείς, με αξιοσημείωτα αποτελέσματα από τον φαρμακευτικό παράγοντα quizartinib (εκλεκτικός αναστολέας του FTL3-ITD) σε συνδυασμό με εντατική χημειοθεραπεία. Τα αποτελέσματα από την κλινική μελέτη QUANTUM FIRST (NCT02668653) έδειξαν βελτιωμένη ολική επιβίωση στα νοσούντα άτομα μέχρι και 75 ετών με ND-AML με μετάλλαξη στο FLT3-ITD στα οποία χορηγήθηκε το σχήμα «7 + 3 + quizartinib» έναντι εκείνων που έλαβαν μόνο το συμβατικό σχήμα «7 + 3».

  • CPX351

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή ΟΜΛ μετά από θεραπεία (therapy-related AML, t-AML) και με ΟΜΛ με MRC, εγκρίθηκε το 2017 η χρήση του CPX351, που αποτελεί τη λιποσωμιακή μορφή του συνδυασμού των δαουνορουβικίνης (daunorubicin) και κυταραβίνης. Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα μίας τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης φάσης III (NCT01696084), η οποία έδειξε βελτιωμένα ποσοστά ύφεσης και υψηλότερη συνολική επιβίωση σε ασθενείς ηλικίας 60 – 75 ετών που έλαβαν το CPX351, έναντι των ασθενών που έλαβαν το συμβατικό σχήμα «7 + 3».

  • Συνδυαστικές θεραπείες βενετοκλάξης

Η βενετοκλάξη, ένας ισχυρός εκλεκτικός αναστολέας της αντι-αποπτωτικής πρωτεΐνης BCL2, έχει εγκριθεί για χορήγηση σε συνδυασμό με υπομεθυλιωτικούς παράγοντες (hypomethylating agents, ΗΜΑs) και χαμηλές δόσεις κυταραβίνης (low dose cytarabine, LDAC) σε ασθενείς με ND-AML ηλικίας μεγαλύτερης των 75 ετών ή για νοσούντα άτομα μη κατάλληλα για εντατική χημειοθεραπεία. Τα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ VIALE-A(NCT02993523), στην οποία χορηγήθηκε ένας ΗΜΑ με και χωρίς βενετοκλάξη, έδειξαν αξιοσημείωτη βελτίωση στα ποσοστά ανταπόκρισης και επιβίωσης, με τα σύνθετα ποσοστά ύφεσης (CR+CRi) να υπολογίζονται στο 66% (σε σύγκριση με 28%), ενώ η διάμεση συνολική επιβίωση βελτιώθηκε σε 14,7 μήνες (σε σύγκριση με 9,6 μήνες).

  • Αναστολείς IDH

Με βάση τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης AGILE (NCT03173248), ο FDA ενέκρινε το συνδυασμό αζακιτιδίνης (azacitidine) και του φαρμακευτικού παράγοντα ivosidenib, για τα πρόσφατα διαγνωσμένα νοσούντα άτομα με ΟΜΛ με μετάλλαξη στο IDH1.

Επικαιροποιήσεις στη θεραπεία σταθεροποίησης
Με την επίτευξη της ύφεσης, η χορήγηση θεραπείας σταθεροποίησης κρίνεται απαραίτητη προκειμένου να εδραιωθεί η ύφεση και να αυξηθούν οι πιθανότητες για ένα ευνοϊκό μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα της θεραπείας και πιθανώς ίαση της νόσου. Η γενική κατεύθυνση είναι τα νοσούντα άτομα με ευνοϊκό προφίλ κινδύνου να λαμβάνουν 3 – 4 κύκλους χημειοθεραπείας υψηλής δόσης, ενώ τα νοσούντα άτομα με ενδιάμεσο ή δυσμενή κίνδυνο συνιστάται να προχωρήσουν σε αλλο-ΜΑΚ. Η συγκεκριμένη σύσταση στα άτομα με μη ευνοϊκούς υποτύπους ΟΜΛ βασίζεται στο ότι ο κίνδυνος θνητότητας από υποτροπή ή ανθεκτικότητα της νόσου είναι ενδεχομένως υψηλότερος από τον κίνδυνο θνητότητας (treatment related mortality, TRM) που σχετίζεται με τη μεταμόσχευση.

Υπάρχει μία συζήτηση γύρω από το εάν είναι καλύτερο η αλλογενής μεταμόσχευση να πραγματοποιηθεί στην πρώτη πλήρη ύφεση (CR1) ή στη δεύτερη (CR2). Μία ανάλυση των κλινικών δοκιμών σχετικών με την MRC στο Ηνωμένο Βασίλειο έδειξε πως η βέλτιστη στρατηγική για ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου είναι η μεταμόσχευση κατά τη CR2. Αντίθετα, μία μετα-ανάλυση κλινικών δοκιμών που αξιολογούσαν την αποτελεσματικότητα της αλλο-ΜΑΚ στη CR1, έναντι θεραπειών μη αλλογενούς μεταμόσχευσης, έδειξε υψηλότερα ποσοστά ολικής επιβίωσης στις ομάδες ενδιάμεσου και αυξημένου κινδύνου.

Η θεραπεία συντήρησης έναντι της μη θεραπείας ύστερα από αλλο-ΜΑΚ συσχετίστηκε με βελτιωμένα ποσοστά ολικής επιβίωσης σε μία μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών. Η σοραφενίμπη (sorafenib), ένας αναστολέας κινασών, φάνηκε να έχει σημαντική δράση ως θεραπεία συντήρησης. Κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ αξιολογούν επί του παρόντος θεραπείες συντήρησης όπως τον συνδυασμό ΗΜΑ + βενετοκλάξη (VIALE-T, NCT04161885) ή τον φαρμακευτικό παράγοντα gilteritinib σε ασθενείς με μετάλλαξη στο FTL3 (NCT02997202).

Τέλος, για τα νοσούντα άτομα με ενδιάμεσης ή αυξημένης πρόγνωσης κυτταρογενετικά χαρακτηριστικά, τα οποία δεν μπορούν να υποβληθούν σε αλλο-ΜΑΚ, προτείνεται η χορήγηση του CC-486 («αζακιτιδίνη από του στόματος», oral azacitidine) ως θεραπεία συντήρησης. Αποτελεί έναν ΗΜΑ ο οποίος εγκρίθηκε από τον FDA ως θεραπεία σταθεροποίησης με βάση τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης φάσης III QUAZAR AML-001 (NCT01757535).
ΜΗ ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΑΤΟΜΑ ΠΡΟΣΦΑΤΑ ΔΙΑΓΝΩΣΜΕΝΑ

Μέχρι και πριν λίγα μόλις χρόνια, τα ηλικιωμένα άτομα με ΟΜΛ τα οποία κρίνονταν μη κατάλληλα για εντατική θεραπεία είχαν πολύ χαμηλή πρόγνωση καθώς οι διαθέσιμες θεραπείες ήταν περιορισμένες. Χορηγούνταν κυρίως δεσιταβίνη (decitabine) και αζακιτιδίνη, χωρίς όμως να έχει ξεκαθαριστεί εάν οι μεμονωμένοι αυτοί θεραπευτικοί παράγοντες ήταν καλύτερη επιλογή από άλλες διαθέσιμες θεραπείες. Η πρόσφατη έγκριση καινούριων σχημάτων για θεραπεία εφόδου στη συγκεκριμένη κατηγορία ασθενών, όπως η προσθήκη βενετοκλάξης σε χημειοθεραπεία χαμηλής δόσης, έφερε επανάσταση και βελτίωσε τα ποσοστά επιβίωσης των ασθενών.

  • Συνδυαστικές θεραπείες βενετοκλάξης

Όπως έδειξαν τα δεδομένα από τη την κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ VIALE-A (NCT02993523), ο συνδυασμός αζακιτιδίνης και βενετοκλάξης βελτίωσε την απόκριση και την ολική επιβίωση των ασθενών μεγαλύτερων των 75 ετών ή εκείνων με σημαντικές συννοσηρότητες. Η βενετοκλάξη φαίνεται να έχει συνεργιστική δράση και με άλλες θεραπείες, όπως χαμηλή δόση χημειοθεραπείας, στοχευμένη θεραπεία και ανοσοθεραπεία.

  • Αναστολείς IDH

Ο φαρμακευτικός παράγοντας ivosidenib έχει εγκριθεί και ως θεραπεία εφόδου για νοσούντα άτομα που κρίνονται ακατάλληλα για εντατική χημειοθεραπεία, είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυασμό με αζακιτιδίνη. Με βάση τα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής φάσης ΙΙΙ AGILE (NCT03173248), ο FDA ενέκρινε τη χορήγηση του συνδυασμού αζακιτιδίνης και ivosidenib για άτομα ηλικίας μεγαλύτερης των 75 ετών διαγνωσμένα με ND-AML με IDH1 μετάλλαξη.

  • Γκλασδεγκίμπη (Glasdegib)

Η γκλασδεγκίμπη αποτελεί έναν αναστολέα του σηματοδοτικού μονοπατιού Hedgehog, το οποίο υπερεκφράζεται στα λευχαιμικά βλαστικά κύτταρα. Βάσει των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης BRIGHT AML 1003 (NCT01546038), ο FDA ενέκρινε το συνδυασμό LDAC + γκλασδεγκίμπης σε ασθενείς ND-AML που κρίνονται μη κατάλληλοι για εντατική χημειοθεραπεία.

  • Gilteritinib

O φαρμακευτικός παράγοντας gilteritinib έχει δοκιμαστεί στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ LACEWING (NCT02752035), όπου συμμετείχαν ασθενείς με ND-AML με μετάλλαξη στο FLT3.

Αντιμετώπιση υποτροπής και πρωτοπαθώς ανθεκτικής ΟΜΛ (relapsed and refractory AML, R/R AML)
Δυστυχώς, ακόμα και αν επιτευχθεί πλήρης ύφεση με την αρχική θεραπεία εφόδου ή θεραπεία συντήρησης, η υποτροπή αποτελεί ένα συχνό φαινόμενο. Η αντιμετώπιση της υποτροπής αλλά και της πρωτοπαθώς ανθεκτικής ΟΜΛ αποτελεί ακόμα και σήμερα μία θεραπευτική πρόκληση, καθώς η πενταετής επιβίωση βρίσκεται στο 10%. Αρκετοί παράγοντες, μεταξύ αυτών η ηλικία, η διάρκεια της CR1, η αρχική κυτταρογενετική του ατόμου καθώς και μία προηγηθείσα αλλο-ΜΑΚ, αποτελούν προγνωστικούς παράγοντες υποτροπής. Η γενική προσέγγιση στην R/R AML, τουλάχιστον στα νοσούντα άτομα που είναι διατεθειμένα να δεχτούν επιπλέον θεραπεία για μία σχετικά μικρή πιθανότητα καλού μακροπρόθεσμου αποτελέσματος, αποτελεί η προσπάθεια για την επίτευξη μίας δεύτερης ύφεσης με θεραπεία εφόδου και η εντατικοποίηση της θεραπείας με άλλο-MAK στη CR2. Σε ασθενείς που δέχτηκαν αλλογενή μεταμόσχευση στη CR1, οι επιλογές περιλαμβάνουν χειρισμό του ανοσοποιητικού συστήματος ώστε να επιτευχθεί η δράση του μοσχεύματος έναντι της λευχαιμίας (graft-versus-leukemia effect, GVL). Αρκετές στοχευμένες θεραπείες για ασθενείς R/R AML με συγκεκριμένες μεταλλάξεις έχουν εγκριθεί τα τελευταία χρόνια.

  • Gilteritinib

Έχει εγκριθεί ως μονοθεραπεία για ασθενείς με R/R AML με μετάλλαξη στο FLT3, με βάση τα αποτελέσματα της δοκιμής ADMIRAL (NCT02421939). Επιπλέον, δεδομένα τόσο από τη δοκιμή ADMIRAL όσο και από την CHRYSALLIS (NCT02014558) έδειξαν πως ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε FTL3 αναστολείς είχαν αυξημένο όφελος από τη χορήγηση gilteritinib.

  • Αναστολείς IDH

Οι IDH1 και IDH2 αναστολείς ivosidenib και enasidenib έχουν εγκριθεί ως μονοθεραπεία για ασθενείς με R/R AML με μετάλλαξη στο IDH (NCT02074839). Το ίδιο ισχύει και για τον φαρμακευτικό παράγοντα olutasidenib, ο οποίος εγκρίθηκε πρόσφατα για χορήγηση σε ασθενείς με R/R AML με μετάλλαξη στο IDH1 (NCT02719574).

  • Gemtuzumab ozogamycin

Αν και έχει εγκριθεί για ασθενείς με R/R AML, η μέτρια αποτελεσματικότητά του σε συνδυασμό με αυξημένο κίνδυνο πρόκλησης αποφρακτικού συνδρόμου των φλεβών του ήπατος (sinusoidal obstruction syndrome, SOS) καθιστούν τη χρήση του περιορισμένη.

  • Βενετοκλάξη + χημειοθεραπεία διάσωσης (salvage chemotherapy)

Αν και ο συνδυασμός βενετοκλάξης με FLAG-IDA σε ασθενείς με R/R AML, είχε κάποια ενθαρρυντικά αποτελέσματα, τα αυξημένα περιστατικά λοιμώξεων που σχετίζονται με αυτή τη θεραπεία απαιτούν συνεχή παρακολούθηση των ασθενών.

Νέες θεραπευτικές εξελίξεις
Αν και τα τελευταία χρόνια, έχει παρατηρηθεί σημαντική βελτίωση στη διαχείριση της ΟΜΛ, τα θεραπευτικά αποτελέσματα δεν είναι ακόμα ικανοποιητικά, ειδικά για τα νοσούντα άτομα με κυτταρογενετική αυξημένου κινδύνου. Ένας μεγάλος αριθμός κλινικών μελετών βρίσκεται στη διαδικασία αξιολόγησης στοχευμένων θεραπειών ή ανοσοθεραπειών, είτε ως μονοθεραπείες είτε ως συνδυαστικές θεραπείες (Πίνακας 2). Καθώς οι περισσότερες από αυτές τις θεραπείες βρίσκονται ακόμα υπό μελέτη, δεν υπάρχουν διαθέσιμες περιγραφές των μακροχρόνιων αποτελεσμάτων, μερικές όμως από αυτές εμφανίζουν πολλά υποσχόμενες αρχικές αποκρίσεις, ακόμα και σε πληθυσμούς ασθενών με δυσμενή πρόγνωση όπως οι ασθενείς με μετάλλαξη στο TP53 ή αντιμεταθέσεις του MLL. Χαρακτηριστικά, οι αναστολείς της ογκοκατασταλτικής πρωτεΐνης μενίνης (menin) στα νοσούντα άτομα με ΟΜΛ με μετάλλαξη NPM1 ή με αντιμετάθεση του MLL φαίνεται να έχουν πολύ σημαντικά πρώιμα αποτελέσματα. Επιπλέον, το μονοκλωνικό αντίσωμα magrolimab που μελετάται σε συνδυαστικά σχήματα με ΗΜΑ και βενετοκλάξη σε ασθενείς με ND-AML και ΜΔΣ, έχει δείξει πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα στο πλαίσιο της ομάδας ασθενών με ΟΜΛ με μετάλλαξη στο TP53.

Σημείωση: αCRc: σύνθετη πλήρης ύφεση (composite CR, CRc), η οποία περιλαμβάνει τις CR, CRi, CR με ελλιπή ανάκτηση ουδετερόφιλων και CR με ελλιπή ανάκτηση αιμοπεταλίων(CR with incomplete platelet recovery, CRp). βVenetoclax naïve: ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ βενετοκλάξη γVenetoclax failure: νοσούντα άτομα στα οποία η βενετοκλάξη δεν είχε αποτέλεσμα δMEC: Μιτοξανδρόνη (mitoxantrone), ετοποσίδη (etoposide) και κυταραβίνη (cytarabine) εBPDCN: νεόπλασμα των βλαστικών πλασματοκυτταροειδών δενδριτικών κυττάρων (blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm)

Επιλέγοντας θεραπευτική στρατηγική
Μία από τις πιο κρίσιμες αποφάσεις κατά τον σχεδιασμό της θεραπευτικής προσέγγισης για την ΟΜΛ αποτελεί η καταλληλότητα ενός ατόμου για εντατική χημειοθεραπεία. Ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελούν τα νοσούντα άτομα με μετάλλαξη στο TP53, τα οποία ενδέχεται να μην επωφεληθούν από ένα σχήμα εντατικής χημειοθεραπείας. Η συγκεκριμένη απόφαση βασίζεται στην ηλικία του ατόμου, συννοσηρότητες που μπορεί να εμφανίζει, τα χαρακτηριστικά της νόσου καθώς και τους θεραπευτικούς στόχους που έχουν τεθεί. Αν και έχουν σχεδιαστεί ποικίλα εργαλεία για την εκτίμηση της θνησιμότητας που σχετίζεται με τη θεραπευτική αγωγή, η προσαρμογή για όλες εκείνες τις μεταβλητές της απόφασης αποτελεί ένα δύσκολο εγχείρημα. Στα πλαίσια αυτά, έχουν προταθεί κάποιες αρχές οι οποίες μπορούν να καθοδηγήσουν τη διαδικασία του θεραπευτικού σχεδιασμού και την επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής στρατηγικής για το εκάστοτε άτομο.

  1. Η πιο κοινή αιτία θανάτου των ασθενών με ΟΜΛ αποτελούν η υποτροπή της νόσου και η πρωτοπαθώς ανθεκτική ΟΜΛ.
  2. Η ηλικία από μόνη της δεν θα πρέπει να αποτελεί τον μοναδικό καθοριστικό παράγοντα για την ένταση της θεραπείας.
  3. Κρίνεται ως απαραίτητη μία ολοκληρωμένη αξιολόγηση των συννοσηροτήτων προτού αποφασιστεί η στρατηγική θεραπείας. Οι παροδικές συννοσηρότητες που είναι αποτέλεσμα της ΟΜΛ δεν πρέπει να αποτελούν αντένδειξη για τη λήψη εντατικής χημειοθεραπείας.
  4. Σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας, προτείνεται επιπλέον μία γηριατρική αξιολόγηση, τα αποτελέσματα της οποίας θα πρέπει να ληφθούν υπόψη για την επιλογή της βέλτιστης θεραπείας. Αν και δεν έχουν οριστεί συγκεκριμένες συστάσεις για αυτή, μία τέτοια αξιολόγηση μπορεί να αποκαλύψει ευπάθειες που δεν ανιχνεύονται στη συνήθη κλινική πρακτική καθώς και να προβλέψει τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα.
  5. Οι θεραπευτικοί στόχοι θα πρέπει να συζητιούνται από νωρίς και να καθοδηγούν την απόφαση για την επιλογή της καταλληλότερης θεραπείας.
  6. Είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη εάν το άτομο είναι κατάλληλο για αλλο-ΜΑΚ, καθώς αυτό θα κρίνει την επιλογή της αρχικής θεραπείας. Όπως ήδη αναφέρθηκε, ορισμένοι υποτύποι της ΟΜΛ εμφανίζουν διαφορετική απόκριση στις ποικίλες θεραπευτικές μεθόδους. Χαρακτηριστικά παραδείγματα αποτελούν, η ΟΜΛ με μεταλλαγμένο TP53 που εμφανίζει χαμηλή ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, και τα νοσούντα άτομα με μονοκυτταρική διαφοροποίηση που ανταποκρίνονται λιγότερο στο σχήμα ΗΜΑ + βενετοκλάξη.

Συμπέρασμα
Η ετερογενής φύση της ΟΜΛ καθιστά τη διάγνωση και κατηγοριοποίηση των ασθενών μία απαιτητική υπόθεση, με αρκετά ακόμα αναπάντητα ερωτήματα να δυσχεραίνουν τον θεραπευτικό σχεδιασμό (Πίνακας 3). Η βελτιωμένη κατανόηση όμως της παθοφυσιολογίας της νόσου έχει οδηγήσει τα τελευταία χρόνια σε έναν μεγάλο αριθμό νέων εγκεκριμένων φαρμακευτικών παραγόντων. Διανύουμε την εποχή της εξατομικευμένης ιατρικής προσέγγισης για την ΟΜΛ, η οποία απαιτεί περαιτέρω κατηγοριοποίηση των ασθενών προκειμένου να σχεδιαστούν καινοτόμες κλινικές μελέτες που θα αντιμετωπίζουν τις απαιτήσεις τις κάθε ομάδας.

Κύρια πηγή άρθρου:
Shimony, S., Stahl, M., & Stone, R.M. Acute myeloid leukemia: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology, 98(3).
Επιπλέον βιβλιογραφικές πηγές:
1. Sasaki K, Ravandi F, Kadia TM, DiNardo CD, Short NJ, Borthajur G, Jabbour E, Kantarjian HM. De novo acute myeloid leukemia: a population-based study of outcome in the United States based on the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database, 1980 to 2017. Cancer. 2021; 127: 2049–61.
2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127: 2391–405.
3. Feurstein S, Drazer M and Godley LA. Germline predisposition to hematopoietic malignancies. Hum Mol Genet. 2021; 30: R225–35.
4. SEER data base: Cancer Stat Facts: Leukemia — Acute Myeloid Leukemia (AML).
5. Heuser M, Ofran Y, Boissel N, Brunet Mauri S, Craddock C, Janssen J, Wierzbowska A, & Buske C. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2020; 31(6), 697–712.
6. Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία. Θεραπευτικό πρωτόκολλο της Ελληνικής Αιματολογικής Εταιρείας για ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία, ηλικίας 15-65 ετών, επιλέξιμους για εντατική χημειοθεραπεία. Αθήνα 2019. Διαθέσιμο διαδικτυακά.
7. Dohner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel. Blood. 2022; 140: 1345–77.
8. Norsworthy KJ, Gao X, Ko CW, Zhou J, Gong Y, Shen YL, Sridhara R, Deisseroth, AB, Farrell AT, Pazdur R, Blumenthal G. Response rate, event-free survival, and overall survival in newly diagnosed acute myeloid leukemia: US Food and Drug Administration trial-level and patient-level analyses. J Clin Oncol. 2022; 40: 847–54.

Νικόλαος Τουμπανάκης: Συγγενής CMV, ένας πρωταγωνιστής μακριά από τα φώτα της δημοσιότητας

Posted on by HMR Editor

Πρόκειται για έναν πολύ κοινό ιό που θα προσβάλει το 75% των ανθρώπων κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Είναι η πιο συχνή συγγενής λοίμωξη παγκοσμίως με ποσοστό που κυμαίνεται από 0.2%-2,2% επί των γεννήσεων, καθώς και ο πλέον συχνός λόγος απώλειας ακοής. Κλινικά είναι πολύ δύσκολο να διαγνωσθεί καθώς το 90% των ανθρώπων που μολύνονται δεν θα εμφανίσουν συμπτώματα και το υπόλοιπο 10% που θα εμφανίσει θα είναι ήπια όπως ενός κοινού κρυολογήματος. Αποτέλεσμα είναι να περνάει απαρατήρητος στην πλειοψηφία των ασθενών.

Επιδημιολογικά η βιβλιογραφία δείχνει ότι κάποιοι πληθυσμοί έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο λοίμωξης από τον CMV.

Μεσαίου και χαμηλού εισοδήματος χώρες έχουν τα μεγαλύτερα ποσοστά επιπολασμού και είναι ενδιαφέρον όσον αφορά τη συγγενή λοίμωξη, ότι οι γυναίκες σε χώρες με τον υψηλότερο επιπολασμό έχουν και υψηλότερο κίνδυνο να κολλήσουν τον ιό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, είτε λόγω έκθεσης είτε λόγω επανενεργοποίησης του ιού. Αξίζει να σημειωθεί ότι στην αρχή της αναπαραγωγικής ηλικίας 25% των γυναικών θα είναι οροθετικές και κατά το τέλος αυτής θα έχει φτάσει το 81%. Που σημαίνει ότι ο επιπολασμός αυξάνεται με την ηλικία, κάτι που θα έχει μεγαλύτερη επίπτωση στην οροθετικοποίηση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Τα παραπάνω δείχνουν ότι μια γυναίκα που προσπαθεί για εγκυμοσύνη μπορεί να κολλήσει τον ιό ανεξάρτητα από την κοινωνικό – οικονομική κατάσταση, ηλικία , και το αν έχει βρεθεί θετική στο παρελθόν.

Ο CMV ανήκει στην οικογένεια των ερπετοϊών ,και όπως όλοι οι άλλοι ιοί αυτής της οικογένειας που μολύνουν τον άνθρωπο, μπορεί να εισέλθει σε ένα κύτταρο και μπορεί να προκαλέσει ή να μην προκαλέσει συμπτωματική λοίμωξη, αλλά μετά την έκθεσή του, παραμένει στο σώμα σε λανθάνουσα μορφή για μια ζωή και μπορεί να επανενεργοποιηθεί αργότερα. Καταστάσεις ανοσοκαταστολής, όπως αυτή της εγκυμοσύνης μπορεί να επανενεργοποιήσουν τον ιό, αλλά στην περίπτωση αυτή τα προϋπάρχοντα αντισώματα θα μειώσουν τον κίνδυνο προσβολής του εμβρύου από τον ιό. Θα πρέπει όμως να πούμε ότι δεν μηδενίζεται ο κίνδυνος, και λόγω της επαναλοίμωξης αλλά και λόγω της πιθανότητας λοίμωξης με ένα νέο ή διαφορετικό στέλεχος του Ιού.

Η αντίληψη ότι μωρά που γεννήθηκαν από οροθετικές μητέρες δεν διατρέχουν κίνδυνο δεν είναι πλέον αληθής. Είναι μεν σπάνια, αλλά 1% με 3% των εμβρύων που εκτέθηκαν σε μη πρωτογενή λοίμωξη θα μολυνθούν από τον ιό. Επιπλέον σε μία μελέτη εκτιμήθηκε ότι 75% των εμβρυικών λοιμώξεων από CMV οφείλεται σε επαναλοίμωξη και επανενεργοποίηση του ιού. Σε κάθε περίπτωση πάντως ο κίνδυνος για συγγενής λοίμωξη είναι μεγαλύτερος σε εγκύους που δεν έχουν εκτεθεί ποτέ στον ιό, με το ποσοστό κάθετης μετάδοσης να είναι 30% στην πρωτογενή λοίμωξη.

Τα συμπτώματα που μπορεί να παρουσιάσει μία έγκυος ακόμα και με πρωτογενή λοίμωξη είναι ασαφή, δίκην ήπιας γρίπης για παράδειγμα. Και αυτό θα συμβεί σε ένα 10%, με το υπόλοιπο 90% να είναι ασυμπτωματικό. Κάποια από τα πιο συχνά συμπτώματα είναι πυρετός, κόπωση, μυαλγίες και άλλα λιγότερο συχνά όπως εξάνθημα που μπορεί να υπάρχει στo ένα τρίτο των συμπτωματικών ασθενών. Από τον αιματολογικό έλεγχο αυξημένα ηπατικά ένζυμα και χαμηλά αιμοπετάλια μπορεί να έχουμε και στον CMV, αλλά και σε καταστάσεις όπως η προεκλαμψία ή το σύνδρομο ΗΕLLP. Τα παραπάνω καθιστούν εξαιρετικά δύσκολη την διάγνωση και αναγνώριση των ασθενών με CMV κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Ο υπερηχογραφικός έλεγχος κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να αποκαλύψει ευρήματα μη ειδικά που υποδηλώνουν πιθανή συγγενή λοίμωξη ( IUGR, ασκίτης, μικροκεφαλία, ηχογενές έντερο κλπ.). Στην περίπτωση αυτή η διερεύνηση του αμνιακού υγρού είναι απαραίτητη. Αξίζει να σημειωθεί ότι η SMFM (Society for Maternal Fetal Medicine) συστήνει τη διενέργεια CMV PCR όταν γίνεται αμνιοπαρακέντηση κατά τον έλεγχο σε IUGR έμβρυα. Αποτελεί ένα αξιόπιστο εργαλείο καθώς μελέτες έχουν βρει ότι η διενέργει PCR στο αμνιακό υγρό σε έμβρυα με υποψία CMV ήταν περίπου 75% έως 100% αποτελεσματική στην πρόβλεψη της παρουσίας πρωτοπαθούς λοίμωξης από CMV. Διαπίστωσαν επίσης έως και 95% αρνητική τιμή πρόβλεψης. Αρκετά συχνά δε, κατά τη διενέργεια εξετάσεων μετά από υπερηχογραφικά ευρήματα, ανακαλύπτουμε ότι η έγκυος είχε προσβληθεί από τον ιό νωρίτερα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, χωρίς να εμφανίσει συμπτώματα.

Η διενέργεια εξετάσεων με τα αντισώματα IgG/IgM μπορεί να βοηθήσει στον καθορισμό της χρονικής στιγμής κατά την οποία έλαβε χώρα η έκθεση στον ιό. Η θετικοποίηση του IgM από μόνο του, σημαίνει μεν πρόσφατη λοίμωξη, αλλά υπάρχει διακύμανση μεταξύ των διαγνωστικών προσδιορισμών IgM, υποδεικνύοντας ότι οι προσδιορισμοί είναι λιγότερο τυποποιημένοι και επομένως δυνητικά λιγότερο αξιόπιστοι. Επίσης το IgM έχει και διασταυρούμενη αντιδραστικότητα των αντισωμάτων (για παράδειγμα με τον Ιό EBV). Επομένως, η διάκριση της πρωτοπαθούς μόλυνσης από CMV απαιτεί και την ανίχνευση χαμηλής τιμής IgG.

Όσον αφορά μετά τη γέννηση, σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC), η συγγενής λοίμωξη από CMV διαγιγνώσκεται με ανίχνευση CMV DNA στα ούρα, στο σάλιο (προτιμώμενα δείγματα) ή στο αίμα, εντός τριών εβδομάδων μετά τη γέννηση. Η μόλυνση δεν μπορεί να διαγνωστεί χρησιμοποιώντας τεστ που ανιχνεύουν αντισώματα κατά του CMV. Η συγγενής λοίμωξη από CMV δεν μπορεί να διαγνωστεί χρησιμοποιώντας δείγματα που συλλέγονται περισσότερο από τρεις εβδομάδες μετά τη γέννηση, επειδή ο έλεγχος μετά από αυτό το χρονικό διάστημα δεν μπορεί να διακρίνει μεταξύ συγγενούς λοίμωξης και λοίμωξης που αποκτάται κατά τη διάρκεια ή μετά τον τοκετό.

Στην πράξη, αυτό τις περισσότερες φορές δεν συμβαίνει πραγματικά, ειδικά σε εκείνα τα μωρά που ήταν αρχικά ασυμπτωματικά. Και δυστυχώς, μόνο το 1% περίπου των βρεφών με συγγενή CMV διαγιγνώσκεται με βάση την κλινική υποψία και μόνο. Επιπλέον, ο αριθμός των νεογνών που έχουν προσβληθεί από CMV μπορεί να υποτιμηθεί, καθώς άλλες λανθασμένες διαγνώσεις μπορεί να αποδοθούν σε ένα μη ειδικό ή κοινό εύρημα. Όπως γνωρίζουμε, τουλάχιστον 1 στα 200 μωρά γεννιέται με συγγενή CMV. Αλλά αυτό είναι απλώς εκτίμηση και δεν εξετάζει άλλες παραμέτρους όπως αυθόρμητες αμβλώσεις, θνησιγένειες, λανθασμένες διαγνώσεις. Και επειδή τα νεογνά είναι ασυμπτωματικά, μπορεί να υποτιμούμε τον πραγματικό επιπολασμό του CMV.

Επομένως, τα δεδομένα επιπολασμού για συγγενή CMV θα πρέπει να θεωρούνται ως εκτιμήσεις.
Ενδιαφέρον είναι ότι σε μια μελέτη που διεξήχθη στην Αμερική, έδειξε ότι παρόλο που η συγγενής CMV προκαλεί τις περισσότερες αναπηρίες στα παιδιά (ξεπερνά τα γενετικά σύνδρομα όπως το σύνδρομο Down, το σύνδρομο συγγενούς ερυθράς και τις συγγενείς ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα), οι γυναίκες έχουν ακούσει γι ‘αυτό τα λιγότερα από όλες τις παθήσεις που ρωτήθηκαν.

Προς το παρόν οι θεραπείες για τον CMV είναι περιορισμένες και δεν υπάρχουν διαθέσιμα εμβόλια για την πρόληψη της λοίμωξης και της νόσου από CMV, αν και πολλά υποψήφια εμβόλια είναι υπό έρευνα, με ένα από αυτά στο στάδιο 3 των κλινικών δοκιμών. Σε αρκετές χώρες ο τακτικός έλεγχος εγκύων γυναικών για λοίμωξη από CMV επίσης δεν συνιστάται ή αποτελεί αντικείμενο συζήτησης και οι παρεμβάσεις για τη μείωση του κινδύνου μόλυνσης από CMV της μητέρας περιορίζονται σε πρακτικές υγιεινής (π.χ. πλύσιμο χεριών, αποφυγή επαφής με το σάλιο/ούρα ενός μικρού παιδιού, κ.λπ.). Ο επιλεκτικός έλεγχος νεογνών για CMV έχει εφαρμοστεί σε ορισμένες πολιτείες των Ηνωμένων Πολιτειών, καθώς και σε ορισμένα συστήματα υγείας. Ωστόσο, ο καθολικός έλεγχος ρουτίνας νεογνών για CMV δεν πραγματοποιείται παγκοσμίως.

Το τίμημα όμως της συγγενούς CMV είναι ιδιαίτερα υψηλό τόσο σε ανθρώπινο όσο και σε οικονομικό επίπεδο.

Πολλά από τα παιδιά θα έχουν νευρολογικά προβλήματα και θα χρειαστούν συνεχή φροντίδα για το υπόλοιπο της ζωής τους. Όσο προχωρά η επιστήμη τόσο θα αυξάνεται η πιθανότητα ανακάλυψης καλύτερων διαγνωστικών μέσων στη διάρκεια της εγκυμοσύνης που σε συνδυασμό με τη δυνατότητα πληθυσμιακού ελέγχου στη βρεφική ηλικία θα βοηθούσε σημαντικά. Καθοριστική επίσης θα είναι η ανακάλυψη ενός αποτελεσματικού εμβολίου. Μέχρι τότε ως θεράποντες ιατροί θα πρέπει να δώσουμε μεγαλύτερο βάρος στην ενημέρωση των ασθενών. Η επιστημονική κοινότητα μαθαίνει συνεχώς και πρέπει να δείξει μεγαλύτερη προσοχή τα επόμενα χρόνια σε αυτόν τον ιό.

Cytomeglovirus and congenital CMV infection CDC
Congenital cytomegalovirus infection: Clinical Outcome” by Wang et al. and was published in the Journal of Clinical Virology in 2018
Fowler et al. published in BMC Public Health in 2022

Μάριος Ι. Φλέσσας: Αύξηση λοιμώξεων από στρεπτόκοκκο ομάδας Α στα παιδιά μετά την πανδημία

Posted on by HMR Editor

Στην Ευρώπη κορυφώνεται κατά τους χειμερινούς μήνες και στις αρχές της άνοιξης. Συχνά αναφέρονται κρούσματα σε νηπιαγωγεία και σχολεία. Η φαρυγγίτιδα από στρεπτόκοκκο της ομάδας Α διαγιγνώσκεται με δοκιμή ταχείας ανίχνευσης αντιγόνου, με μοριακές τεχνικές ή και με καλλιέργεια φαρυγγικού επιχρίσματος, ενώ αντιμετωπίζεται με αντιβιοτικά και υποστηρικτική αγωγή.

Σε σπάνιες περιπτώσεις ο στρεπτόκοκκος της ομάδας Α μπορεί να προκαλέσει μια σοβαρή, απειλητική για τη ζωή λοίμωξη γνωστή ως διεισδυτικός στρεπτόκοκκος ομάδας Α, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί ως βακτηριαιμία, πνευμονία ή λοίμωξη δέρματος και οστών (κυτταρίτιδα, οστεομυελίτιδα, νεκρωτική απονευρωσίτιδα). Ενώ κάποιες φορές επιπλέκεται με μεταστρεπτοκοκκικές νόσους του ρευματικού πυρετού ή της οξείας σπείραματονεφρίτιδας.
Από τον Σεπτέμβριο του 2022, πολλές ευρωπαϊκές χώρες (Ιρλανδία, Γαλλία, Ολλανδία, Σουηδία και Ηνωμένο Βασιλείο), αναφέρουν στο Ευρωπαϊκό Κέντρο Πρόληψης και Ελέγχου Νοσημάτων (ECDC), αύξηση των περιπτώσεων λοίμωξης από διεισδυτικό στρεπτόκοκκο ομάδας Α σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των δέκα ετών (η διεισδυτική λοίμωξη, από τον στρεπτόκοκκο ομάδας Α, δεν επιτηρείται στην Ελλάδα).

Κατά την ίδια χρονική περίοδο από την Ιρλανδία, τη Γαλλία και το Ηνωμένο Βασίλειο αναφέρονται αρκετοί θάνατοι που σχετίζονται με διεισδυτικό στρεπτόκοκκο ομάδας Α σε παιδιά ηλικίας κάτω των δέκα ετών. Στη Γαλλία και στο Ηνωμένο Βασίλειο, η αύξηση αυτών των κρουσμάτων από διεισδυτικό στρεπτόκοκκο ομάδας Α που παρατηρήθηκε σε παιδιά, ήταν αρκετές φορές υψηλότερη από τα προ πανδημικά επίπεδα, για την αντίστοιχη χρονική περίοδο. Στο σημείο αυτό πρέπει να σημειωθεί ότι οι λοιμώξεις αυτές ακολούθησαν μια περίοδο μειωμένης συχνότητας, που παρατηρήσαμε κατά τη διάρκεια της πανδημίας από COVID-19. Αυτό πιθανότατα οφειλόταν στα μέτρα που έλαβαν πολλοί άνθρωποι κατά τη διάρκεια της πανδημίας για να αποτρέψουν την εξάπλωση της μόλυνσης από COVID-19 (π.χ. κλείσιμο σχολείων και χώρων εργασίας, χρήση προστατευτικής μάσκας, κοινωνική αποστασιοποίηση, κτλ).

Σύμφωνα με το Ευρωπαϊκό Κέντρο Πρόληψης και Ελέγχου Νοσημάτων πιθανολογείται ότι η αύξηση των κρουσμάτων διεισδυτικής νόσου από τον στρεπτόκοκκο ομάδας Α συσχετίζεται με την πρόσφατη αύξηση της κυκλοφορίας πολλών αναπνευστικών ιών, συμπεριλαμβανομένης της εποχικής γρίπης και του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού (RSV), καθώς η ταυτόχρονη λοίμωξη ιών με τον στρεπτόκοκκο ομάδας Α, ευνοεί την εκδήλωση διεισδυτικής νόσου.

Αν και η συλλογή των δεδομένων συνεχίζεται, τα πρώιμα στοιχεία σχετικά με την ταυτοποίηση του μικροοργανισμού, υποδηλώνουν ότι η αύξηση των κρουσμάτων δεν σχετίζεται με ένα συγκεκριμένο ή ένα νέο στέλεχος, αλλά ούτε με την αύξηση της αντοχής του στα αντιβιοτικά. Παρόμοια στοιχεία και δεδομένα για το θέμα λαμβάνουμε και από την αντίστοιχη επιτήρηση του αμερικανικού Kέντρου Eλέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC).

Διάφορες ερευνητικές μελέτες δημοσιεύθηκαν προσπαθώντας να αποκωδικοποιήσουν το αποτύπωμα της πανδημίας στις επιδημιολογικές διαφοροποιήσεις των λοιμώξεων. Αναπτύχθηκαν θεωρίες σχετικά με το μηχανισμό ο οποίος επηρέασε την πιθανή τροποποίηση στην επιδημιολογία όχι μόνο του στρεπτόκοκκου ομάδας Α αλλά και των υπολοίπων λοιμώξεων.

Στην θεωρία του “Ανοσιακού Χρέους” υποστηρίζεται ότι, οι μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις που εφαρμόστηκαν κατά τη διάρκεια της πανδημίας για τον έλεγχο της διάδοσης της νόσου, όπως κλείσιμο σχολείων – χώρων εργασίας, χρήση προστατευτικής μάσκας, κοινωνική αποστασιοποίηση κτλ, είχαν ως αποτέλεσμα την έλλειψη ανοσοδιέγερσης έναντι διαφόρων παθογόνων και μείωση της ανοσίας της αγέλης, καθιστώντας τα παιδιά πιο ευάλωτα σε αυτές τις λοιμώξεις.

Υποστηρικτές της θεωρίας συμφωνούν πλήρως ότι τα μέτρα που εφαρμόστηκαν για τον περιορισμό της πανδημίας COVID-19 ήταν απαραίτητα, όπως επίσης ότι σε κάθε θεραπευτικό μετρό μπορεί να προκύψουν απροσδόκητες συνέπειες. Ενώ αφήνουν αδιευκρίνιστο αν τα συγκεκριμένα μέτρα αποδυναμώνουν της ανοσοποιητικές ικανότητες των ατόμων και γίνεται λόγος για την προσαρμοστική ανοσία ορισμένων παιδιών σε συγκεκριμένα παθογόνα.
Αρνητές της συγκεκριμένης θεωρίας αναφέρουν ότι το “ανοσιακό χρέος” είναι ένας παραπλανητικός όρος και βλέπουν την κατάσταση περισσότερο ως ένα ελαφρύ “κενό στην εκπαίδευση του ανοσοποιητικού” που θα καλυφθεί σε σύντομο χρονικό διάστημα. Ωστόσο είναι επιφυλακτικοί γιατί υπάρχουν ορισμένα πράγματα που δεν μπορούν ακόμα να εξηγηθούν.

Όπως η ανοσιακή δυσλειτουργία που προκαλείται από κάποιους ιούς, αν και αυτή παρατηρείται πιο συχνά στο πλαίσιο των χρόνιων ιογενών λοιμώξεων και περιλαμβάνει τεκμηριωμένη εξάντληση των Τ κυττάρων. Η μακρόχρονη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συνήθως δεν προκαλείται από οξείες λοιμώξεις. Με τα περισσότερα παιδιά που έχουν μολυνθεί από SARS-CoV-2 και ενώ εμφανίζουν ήπια συμπτώματα στο COVID-19, είναι απίθανο οι επόμενες υπερβολικές ανοσολογικές απαντήσεις τους σε άλλες λοιμώξεις να συνδέονται με την επαγόμενη από τον SARS-CoV-2 ανοσοποιητική δυσλειτουργία. Ορισμένοι επιστήμονες αρχίζουν να αναρωτιούνται εάν αυτό μπορεί να ισχύει.

Σήμερα μετά την πανδημία βλέπουμε παιδιά ηλικίας 5 και 6 ετών να νοσούν για πρώτη φορά από διάφορες λοιμώξεις, ενώ σε διαφορετική περίπτωση θα είχε συμβεί αυτό σε ηλικία 2 ή 3 ετών. Βιώνουν λοιπόν αυξημένες φλεγμονώδεις αποκρίσεις τώρα σε μεταγενέστερες ηλικίες επειδή το ανοσοποιητικό τους σύστημα είναι πιο ανεπτυγμένο και επομένως ανταποκρίνεται με πιο έντονο τρόπο που μπορεί να περιλαμβάνει καταιγίδα κυτοκινών και εκτεταμένη φλεγμονή;

Μία άλλη πολύ σημαντική πτυχή του θέματος είναι εκείνη που σχετίζεται με τα μητρικά αντισώματα.Τουλάχιστον για τα πολύ μικρά παιδιά, υπάρχει η υπόθεση ότι μπορεί να έχουν χάσει σημαντικό όφελος που συνήθως παρέχεται από τα μητρικά αντισώματα που αποκτώνται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Θα μπορούσε να υπάρχει ένα κενό στην κάλυψη των μητρικών αντισωμάτων, με τις έγκυες γυναίκες να προστατεύονται περισσότερο από το συνηθισμένο, για την έκθεση τους σε ιούς και λοιμώξεις γενικότερα, σε σύγκριση με τα χρόνια πριν την πανδημία.

Σχετικά με τον long COVID-19, ο οποίος εξακολουθεί να μην είναι ξεκάθαρο πώς ορίζεται και γιατί κάποιοι τον παθαίνουν και άλλοι όχι, υπάρχει μία ασάφεια και ως προς το τι αντίκτυπο έχει στο ανοσοποιητικό σύστημα. Σε άτομα με long COVID-19, δεν θα ήταν έκπληξη να δούμε μια επιζήμια επίδραση στο πόσο καλά το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί στη συνέχεια να αντιμετωπίσει άλλες λοιμώξεις, και θα χρειαστεί χρόνος για να καθοριστεί εάν αυτό συμβαίνει.

Πολλοί άνθρωποι θα υποστήριζαν τώρα ότι η πανδημία και ίσως ο επείγον χαρακτήρας της έχει τελειώσει αλλά εξακολουθούμε να ζούμε στις επιπτώσεις και τις συνέπειες της.

Το θέμα της ανοσολογίας συνεχίζει να βρίσκεται στο προσκήνιο του μυαλού μας, για παράδειγμα, η αναζωπύρωση των αναπνευστικών λοιμώξεων επηρεάζει την καθημερινή ζωή οποιουδήποτε με παιδιά ή αλληλεπιδρά με αυτά. Θα είναι ενδιαφέρον στο μέλλον να μάθουμε τις απαντήσεις σε αυτές τις ερωτήσεις σχετικά με το ανοσιακό κενό και τη ανοσιακή δυσλειτουργία. Παρά τις δυσκολίες και την τραγωδία που ζήσαμε στην πανδημία, ήταν και θα συνεχίσει να είναι, μια έντονη περίοδος μάθησης για τον τομέα της ανοσολογίας.

Βιβλιογραφία
Increase in Invasive Group A Strep Infections, 2022-2023 | Center for Disease Control Prevention
Increase in Invasive Group A streptococcal infections among children in Europe, including fatalities, European Centre for Disease Prevention and Control
Pathogenesis, epidemiology and control of Group A Streptococcus infection, Nature Reviews Microbiology | Volume 21 | July 2023 | 431–447
Belingheri M, Paladino ME, Piacenti S, Riva MA. Effects of COVID-19 lockdown on epidemic diseases of childhood. J Med Virol 2021;93(1):153–4.
Brueggemann AB, Jansen van Rensburg MJ, Shaw D, McCarthy ND, Jolley KA, Maiden MCJ, et al. Changes in the incidence of invasive disease due to Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Neisseria meningitidis during the COVID-19 pandemic in 26 countries and territories in the Invasive Respiratory Infection Surveillance Initiative: a prospective analysis of surveillance data. Lancet Digit. Health 2021;3(6):e360–70.
Cohen R, Ashman M, Taha MK, Varon E, Angoulvant F, Levy C, et al. Pediatric Infectious Disease Group (GPIP) position paper on the immune debt of the COVID-19 pandemic in childhood, how can we fill the immunity gap? Infect Dis Now 2021;51(5):418–23.
Division of BioMedical Sciences, Faculty of Medicine, Memorial University, St. John’s, Canada. Public Health and Microbiology Laboratory, Eastern Health, St. John’s, Canada. VIRAL IMMUNOLOGY Volume 36, Number 1, 2023 a Mary Ann Liebert, Inc. Pp. 1–2
DOI: 10.1089/vim.2022.0204

Βασίλης Κελλάρης: Το ποσοστό αντιμετώπισης της υπογονιμότητας στην Ελλάδα υπολογίζεται μόλις στο 35%

Posted on by HMR Editor

Δυστυχώς, το ποσοστό αντιμετώπισης της υπογονιμότητας υπολογίζεται μόνο στο 35%, την ίδια στιγμή που η χώρα μας πρωτοπορεί στις εγκαταστάσεις, τις μεθόδους, την τεχνογνωσία και τη νομοθεσία που αφορά στην εξωσωματική γονιμοποίηση. Επιπλέον, το οικονομικό βάρος που καλούνται να επωμισθούν τα ζευγάρια που επιθυμούν να υποβληθούν σε εξωσωματική είναι πολλές φορές δυσβάσταχτο, με το κόστος ενός κύκλου να ανέρχεται στα 3.000-4.000€.

Από την άλλη, η υπογεννητικότητα αποτελεί πρόβλημα με τεράστιο κοινωνικό αντίκτυπο, με το δημογραφικό να απειλεί την Ελλάδα καθώς ο αριθμός των θανάτων είναι μεγαλύτερος από τον αριθμό των γεννήσεων, φαινόμενο το οποίο παρουσιάζει αυξητικές τάσεις τα τελευταία χρόνια.

Η Be-Live δημιουργήθηκε το 2019 ως αποτέλεσμα των παραπάνω προβληματισμών. Είναι ένα Μη Κερδοσκοπικό Σωματείο που στηρίζει υπογόνιμα ζευγάρια του ελληνικού πληθυσμού που παράλληλα αντιμετωπίζουν οικονομικές δυσκολίες και δεν μπορούν να υποστηρίξουν το κόστος που απαιτούν οι διαδικασίες της εξωσωματικής γονιμοποίησης. Ήταν ιδιαίτερα σημαντικό για εμάς να δώσουμε προτεραιότητα σε ζευγάρια που ζουν σε απομακρυσμένες περιοχές της Ελλάδας, όπως ακριτικά νησιά, που δεν έχουν ολοκληρωμένη και εύκολη πρόσβαση στα μέσα και την απαραίτητη πληροφόρηση.

Το όραμά μας λοιπόν είναι ένα μέλλον με λιγότερα προβλήματα υπογονιμότητας και η μείωση του ποσοστού υπογεννητικότητας στη χώρα μας, μέσω της υποστήριξης των οικονομικά ασθενέστερων ομάδων αλλά και την ενημέρωση και ευαισθητοποίηση του κοινού. Ένα ζευγάρι θεωρείται ότι αντιμετωπίζει πρόβλημα υπογονιμότητας όταν δεν έχει οδηγηθεί σε εγκυμοσύνη μετά από 12 μήνες προσπάθειας, ενώ το διάστημα μειώνεται στους 6 μήνες για γυναίκες άνω των 40 ετών.

Τότε θα πρέπει να προβληματισθεί και να επισκεφτεί γυναικολόγο αναπαραγωγής, εξειδικευμένο στις τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, ο οποίος θα εκτιμήσει το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, θα συζητήσει με το ζευγάρι, θα προτείνει τις κατάλληλες εξετάσεις στο πλαίσιο του ελέγχου γονιμότητας και του προγεννητικού ελέγχου και θα το καθοδηγήσει βήμα-βήμα στην κατάλληλη διαδικασία. Όλα αυτά σε κατάλληλα εξοπλισμένα κέντρα με έμπειρο και εξειδικευμένο προσωπικό.

Η εξωσωματική γονιμοποίηση είναι από τις πιο διαδεδομένες μεθόδους και έχει δώσει τη λύση σε χιλιάδες υπογόνιμα ζευγάρια. Στα σχεδόν 40 χρόνια εφαρμογών στη χώρα μας, αδιαπραγμάτευτα η εξωσωματική γονιμοποίηση έχει σημειώσει συναρπαστικές εξελίξεις. Σήμερα η Ελλάδα κατέχει τα υψηλότερα ποσοστά επιτυχίας στην Ευρώπη με την εφαρμογή των πιο πρωτοποριακών τεχνικών, ενώ παράλληλα η ελληνική νομοθεσία είναι από τις πλέον προοδευτικές στην Ευρώπη. Οι νέες μέθοδοι και επιτεύγματα κάνουν τη διαδικασία περισσότερο προσιτή και λιγότερο επίπονη για τη γυναίκα, ανεβάζοντας εντυπωσιακά τα ποσοστά επιτυχίας.

Επιπλέον, όλο και περισσότερα ζευγάρια έχουν πλέον πρόσβαση στην απαραίτητη πληροφόρηση και την άρτια ενημέρωση σε ότι αφορά την εξωσωματική γονιμοποίηση αλλά και στα κατάλληλα μέσα για την εφαρμογή των πιο σύγχρονων τεχνικών, κάτι το οποίο το Σωματείο μας έχει δεσμευτεί να υποστηρίξει έμπρακτα. Ένα ζευγάρι που επιθυμεί να ενταχθεί στο πρόγραμμα της Be-Live θα χρειαστεί να ακολουθήσει μια τυποποιημένη διαδικασία. Αυτό σημαίνει ότι αρχικά θα υποβάλει ηλεκτρονική αίτηση, την οποία θα βρει στην ιστοσελίδα μας, όπου θα του ζητηθεί βήμα-βήμα να επισυνάψει τα απαραίτητα έγγραφα. Με τον τρόπο αυτό εξασφαλίζουμε το αδιάβλητο της διαδικασίας. Θα ακολουθήσει έλεγχος των κριτηρίων ένταξης και εκτίμηση του περιστατικού.

Τα κριτήρια που εξετάζει η Be-Live προκειμένου να εντάξει ένα υπογόνιμο ζευγάρι στο πρόγραμμά της είναι κοινωνικά, οικονομικά και ιατρικά. Συγκεκριμένα, δίνεται προτεραιότητα σε ζευγάρια που ζουν σε απομακρυσμένες περιοχές και δεν έχουν άλλο παιδί, ενώ υπάρχει περιορισμός στο ετήσιο οικογενειακό εισόδημα (κατώτερο και ανώτερο όριο), τις οικογενειακές καταθέσεις και την οικογενειακή ακίνητη περιουσία. Επιπλέον, υπάρχει Επιτροπή η οποία αξιολογεί τα Ιατρικά κριτήρια. Ειδικότερα, στο πρόγραμμα συμμετέχουν γυναίκες μέχρι και 42 ετών με διαγνωσμένη υπογονιμότητα, ενώ σε γυναίκες κάτω των 40 ετών μπορούμε να εξετάσουμε τη δυνατότητα κατάψυξης των ωαρίων τους. Τέλος, οι γονείς θα πρέπει να έχουν ελληνική υπηκοότητα.

Το υποψήφιο ζευγάρι θα ενημερωθεί εντός 40 περίπου ημερών για το αν πληροί ή όχι τα κριτήρια καθώς και για το αποτέλεσμα αξιολόγησης. Στην περίπτωση που το ζευγάρι γίνει δεκτό στο πρόγραμμα της Be-Live, ακολουθεί επικοινωνία με εμάς τους γιατρούς όπου ορίζεται συνάντηση προκειμένου να συζητηθούν οι λεπτομέρειες της διαδικασίας της εξωσωματικής, μετά από πλήρη ενημέρωση καθώς και συνεκτίμηση όλων των παραγόντων που θα αξιολογηθούν εξατομικευμένα. Η όλη πορεία του περιστατικού μέχρι και τη γέννηση παρακολουθείται από τους γιατρούς της Be-Live. Φυσικά δεν υπάρχει καμία οικονομική επιβάρυνση για το ζευγάρι, εφόσον τα φάρμακα καλύπτονται από τον ΕΟΠΥΥ και όλα τα υπόλοιπα τα παρέχει δωρεάν η Be-Live.

Η Be-Live από την ίδρυσή της χρωστάει την πορεία της στην ανιδιοτελή συνεισφορά συναδέλφων γιατρών ποικίλων ειδικοτήτων από όλη τη χώρα και πληθώρας εθελοντών και συνεργατών από την επιστημονική κοινότητα. Επιπλέον, το Σωματείο υποστηρίζουν περισσότερες από οκτώ μεγάλες Μονάδες Εξωσωματικής πανελλαδικά καθώς επίσης και Διαγνωστικά Κέντρα που συνεισφέρουν πραγματοποιώντας δωρεάν εξετάσεις που είναι απαραίτητες για την έναρξη των θεραπειών εξωσωματικής γονιμοποίησης. Τέλος, ένα τεράστιο ευχαριστώ οφείλουμε στους μεγάλους χορηγούς του Σωματείου μας που στήριξαν και συνεχίζουν να στηρίζουν έμπρακτα την προσπάθειά μας τα τελευταία χρόνια, στο πλαίσιο πρωτοβουλιών Εταιρικής Κοινωνικής Υπευθυνότητας. Τέλος, είναι δεδομένο ότι τα φάρμακα καλύπτονται από τον ΕΟΠΥΥ και φυσικά οι γιατροί της Be-Live δεν αμείβονται.

Στα περισσότερα από τέσσερα χρόνια λειτουργίας, έχουμε πραγματοποιήσει περισσότερες από 130 εξωσωματικές, έχουν γεννηθεί περισσότερα από 30 μωρά, ενώ κυοφορούνται περίπου 15. Τα αποτελέσματα είναι άκρως ικανοποιητικοί, αφού ξεπέρασαν τις αρχικές προσδοκίες και δικαίωσαν τις δεσμεύσεις μας. Παράλληλα, έχουμε οργανώσει ενημερωτικές δράσεις σε πέντε νησιά των Δωδεκανήσων, σε επτά του Β.Α. Αιγαίου, στον νομό Έβρου και σε άλλες περιοχές της Ελλάδας. Η επόμενη μέρα της Be-Live αποσκοπεί σε διεύρυνση της δράσης της σε περισσότερες περιοχές της χώρας και ακόμα περισσότερες γεννήσεις.

Ιωάννης Γουδέβενος: Η πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων είναι μια δια βίου υπόθεση

Posted on by HMR Editor

Ποιες είναι οι καρδιαγγειακές παθήσεις (ΚΑΠ) και ποια η εξέλιξή τους στη χώρα μας;

Στις καρδιαγγειακές παθήσεις περιλαμβάνονται τα εμφράγματα του μυοκαρδίου, τα αγγειακά εγκεφαλικά, οι παθήσεις περιφερικών αρτηριών, η καρδιακή ανεπάρκεια, οι βαλβιδοπάθειες και οι αρρυθμίες. Αποτελούν τη πρώτη αιτία θανάτου, τόσο παγκοσμίως όσο και στη χώρα μας (από συνολικά 125.000 θανάτους το 2019 οι 44.000 (ποσοστό 35%) οφείλονται στις ΚΑΠ.

Η αθηροσκλήρωση αποτελεί το υπόβαθρο σε ποσοστό 80% των καρδιαγγειακών παθήσεων και κάποτε εθεωρείτο απόρροια του πολιτισμού και νόσος των ηλικιωμένων. Πλέον αποτελεί κύρια αιτία πρόωρου θανάτου στις χαμηλού και μέσου εισοδήματος χώρες. Η αθηροσκλήρωση είναι γνωστή από παλιά (έχει εντοπισθεί στις μούμιες της Αιγύπτου), ξεκινάει νωρίς στη ζωή (όπως έχουν δείξει νεκροψίες στρατιωτών που σκοτώθηκαν στη Κορέα), είναι πολυπαραγοντική, χρόνια (φλεγμονώδης), εξελισσόμενη (με μακροχρόνια λανθάνουσα περίοδο και ταχεία εξέλιξη σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως στον σακχαρώδη διαβήτη και στις μεταμοσχεύσεις), γενικευμένη (εντοπίζεται σε πολλές αρτηρίες του σώματος) και απρόβλεπτη (αιφνίδια θανατηφόρος και στις μισές περιπτώσεις ως πρώτη εκδήλωση).

Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί ένα σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας. Πρόκειται για συχνό, σύνθετο πρόβλημα, με φτωχή πρόγνωση και κυρίως κακή ποιότητα ζωής, λόγω των συχνών νοσηλειών. Στα ήδη γνωστά φάρμακα, που είναι οι β αναστολείς, οι αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου, καθώς και οι αναστολείς αλδοστερόνης, προστέθηκε και η κατηγορία αντιδιαβητικών φαρμάκων (αναστολείς SGLT2), που ωφελούν τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

ο πρόβλημα που προσπαθούν να λύσουν οι ερευνητές είναι πώς να βελτιωθεί η συμμόρφωση και να μειωθούν οι επανανοσηλείες που κοστίζουν πολύ τόσο για τους ασθενείς όσο και για το σύστημα υγείας. Στην προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια η οριστική θεραπεία παραμένει η μεταμόσχευση, αλλά είναι γνωστό το θέμα με την έλλειψη δοτών που υπάρχει στη χώρα μας, αλλά και διεθνώς.

Γενικά, η καρδιακή ανεπάρκεια αντιπροσωπεύει μία σοβαρή κοινωνικοοικονομική πρόκληση στα συστήματα υγείας.

Τα άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίζουν συμπτώματα εξουθένωσης, μειωμένη λειτουργική κατάσταση και κακή ποιότητα ζωής. Παγκοσμίως, οι εισαγωγές στα νοσοκομεία για επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας συνιστούν τεράστιο βάρος σε κοινωνικό, οικονομικό επίπεδο και σε επίπεδο υγειονομικής περίθαλψης. Αυτή η επιβάρυνση υπογραμμίζει μια κρίσιμη ανεκπλήρωτη ανάγκη για αποτελεσματικές στρατηγικές για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων. Επίσης, εδώ μπαίνει και ένα σημαντικό ζήτημα που αφορά την ανακουφιστική θεραπεία, η οποία παρότι αφορά κατ’ εξοχήν ογκολογικούς ασθενείς, έχει τη θέση της και στη καρδιολογία, καθώς αντιμετωπίζουμε ασθενείς με τελικού σταδίου καρδιακή ανεπάρκεια, που η πρόγνωσή τους είναι το ίδιο δυσμενής με αυτή των καρκινοπαθών τελικού σταδίου και χρειάζονται συνεχή φροντίδα. Στη χώρα μας τέτοιες δομές (hospices) ανακουφιστικής φροντίδας, με στόχο την εξασφάλιση αξιοπρεπούς διαβίωσης μέχρι τέλους, δυστυχώς απουσιάζουν.

Υπάρχει κάποια διαφοροποίηση των ΚΑΠ σε σχέση με το φύλο των ασθενών;

Όντως, υπάρχει διαφοροποίηση. Οι ΚΑΠ, με κύριο εκπρόσωπο την ισχαιμική καρδιοπάθεια, αποτελούν τη κύρια αιτία θανάτου και στις γυναίκες. Οι γυναίκες ανησυχούν περισσότερο για τον καρκίνο του μαστού, ωστόσο στις ΗΠΑ το 2016 ο αριθμός θανάτων από ΚΑΠ ήταν 400.000, ενώ από καρκίνο μαστού ήταν 40.000. Είναι γενικά αποδεκτό ότι οι γυναίκες δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς από την καρδιολογία: οι ΚΑΠ υποαναγνωρίζονται, υποδιαγιγνώσκονται, υποθεραπεύονται και υποεκπροσωπούνται στις κλινικές μελέτες που αποτελούν την κύρια πηγή των δεδομένων για τη σωστή αντιμετώπιση των ΚΑΠ.

Σε συνέντευξη τύπου της ΕΚΕ αναφέρθηκε μια καινούργια μέτρηση στον τομέα των καρδιαγγειακών παθήσεων, αυτή της λιποπρωτεΐνης LP(a). Θα μπορούσατε να μας πείτε περισσότερα για αυτήν;

Η Lp(a) είναι μια λιποπρωτεΐνη που το μόριό της μοιάζει με την καλή χοληστερίνη(LDL) και είναι γνωστή ως παράγων κινδύνου για αθηρωματική νόσο. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει θεραπεία για τη μείωσή της και απλά συνιστάται να μετράται μια φορά για να ξέρουμε τη τιμή της και να είμαστε αναλόγως πιο επιθετικοί στους παράγοντες κινδύνου.

Πόσο έχει προχωρήσει η τεχνολογία στην καταγραφή και εντοπισμό κληρονομικών καρδιαγγειακών παθήσεων;

Οι γενετικές μελέτες έχουν σημειώσει μεγάλη πρόοδο, και κατά κύριο λόγο χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση σπανίων αρρυθμιών και μυοκαρδιοπαθειών. Δεν υπάρχει δυνατότητα εύκολης πρόσβασης και τέτοια κέντρα είναι ελάχιστα (ένα τέτοιο κέντρο είναι το Εργαστήριο Γενετικής του ΕΚΠΑ, στο Ωνάσειο ΚΧ κέντρο).

Πώς ιεραρχείτε τις αδυναμίες στην αντιμετώπιση των KAΠ;

Οι αδυναμίες στην αντιμετώπιση των ΚΑΠ ιεραρχούνται ως εξής:

  1. Αδυναμία στη τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου: (διακοπή καπνίσματος, έλεγχος υπέρτασης, λιπιδίων). Κύριο θέμα στη σύγχρονη κλινική πράξη είναι η μη έναρξη θεραπείας με στατίνες σε μεγάλο αριθμό ασθενών που έχουν ένδειξη για τη λήψη τους.
  2. Αδυναμία στη διάγνωση ή και λάθος στη διάγνωση: Ποσοστό 20%-40% των εμφραγμάτων συμβαίνουν σε ασθενείς χωρίς γνωστή ΚΑΠ, ενώ ποσοστό 20% και 30% αντιστοίχως των υπερτασικών και δυσλιπιδαιμιών είναι αδιάγνωστες.
  3. Αδυναμία στη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή: Οι μισοί ασθενείς σταματούν τη στατίνη, που είναι το βασικό χάπι για τις υπερλιπιδαιμίες στον πρώτο χρόνο. Οι μισοί ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή διακόπτουν την αντιπηκτική αγωγή.
  4. Βασικοί λόγοι για τις αποτυχίες των παραπάνω είναι το κόστος (οι ασθενείς αδυνατούν να καταβάλουν ακόμα και τη συμμετοχή) και οι ακριβές θεραπείες και επεμβάσεις (ειδικά σε μικρά παιδιά), με αποτέλεσμα οι ασθενείς χαμηλών εισοδημάτων να μην έχουν πρόσβαση σε αυτές.

Tι έχει αλλάξει σήμερα αναφορικά με τις επεμβάσεις στις καρδιακές βαλβίδες;

Η κλασική αντιμετώπιση με διόρθωση ή αντικατάσταση των καρδιακών βαλβίδων ήταν η χειρουργική επέμβαση (με εξωσωματική κυκλοφορία). Σήμερα ο τρόπος αντιμετώπισής των είναι διακαθετηριακός, χωρίς εξωσωματική κυκλοφορία. Διαδερμικά, από μια περιφερική αρτηρία, η βαλβίδα διoρθώνεται με συσκευή που μοιάζει με τα «μανταλάκια» γνωστό σαν mitral clip (όταν πρόκειται για τη μιτροειδή βαλβίδα) ή γίνεται αντικατάστασή της με καινούργια βαλβίδα, Επίσης, υπάρχει και η γνωστή επέμβαση TAVI, όταν πρόκειται για την αορτική βαλβίδα. Όλες οι παραπάνω επεμβάσεις πλέον αποτελούν ρουτίνα στον χώρο της καρδιολογίας και ο ασθενής έχει ταχεία ανάρρωση και επιστρέφει σύντομα στην κανονικότητα.

Ποια είναι τα συνήθη ερωτήματα των ασθενών που είναι υποψήφιοι για επέμβαση στη καρδιά;

Οι ασθενείς ζητούν να ζήσουν όσο γίνεται περισσότερο και με καλύτερη ποιότητα ζωής.

Ποιος ο ρόλος της ψηφιακής υγείας στην πρόληψη και αντιμετώπιση των ΚΑΠ;

Η ψηφιακή υγεία εξελίσσεται και προοδευτικά παγιώνεται στη συνείδηση και εκτίμηση όλων των μελών της επιστημονικής κοινότητας, της βιομηχανίας και αναμφίβολα των ρυθμιστικών αρχών. Είναι αποτελεσματική, άμεση, ασφαλής για τους καιρούς μας και οικονομικά συμφέρουσα. Είναι το παρόν και προοπτικά το μέλλον. Η ψηφιακή υγεία, πέρα από το ρόλο της στην πρόληψη και αντιμετώπιση των ΚΑΠ, μπορεί να παίξει ρόλο και στις υγειονομικές ανισότητες (άνεργοι, άποροι, ρομά, μετανάστες) και να βελτιώσει την πρόσβαση φτωχών πληθυσμών σε μονάδες υγείας (απομακρυσμένα αγροτικά ιατρεία , νοσοκομεία με ελλιπή στελέχωση). Καθώς η ΨΥ επεκτείνεται, οι κυβερνήσεις πρέπει να αναθεωρήσουν προσεγγίσεις στην επένδυση της ιατρικής εκπαίδευσης και των τεχνολογικών υποδομών στη πρόσβαση.

Αυτό δεν σημαίνει ότι όλες οι τεχνολογικές καινοτομίες είναι και υποχρεωτικά ωφέλιμες, και είναι σημαντικό να κατανοήσουμε το πρόβλημα που χρειάζεται λύση και να βεβαιωθούμε. Πρέπει οι συλλογές δεδομένων και αποδείξεων να είναι αξιόπιστες, επιδραστικές και ασφαλείς. Η ψηφιακή υγεία αποτελεί μια νέα κανονικότητα. Οι λύσεις της φυσικά δεν αποτελούν πανάκεια, και πρέπει να είναι συμπληρωματικές σε ένα πλήρως εξοπλισμένο σύστημα υγείας. Χέρι – χέρι, με σταθερή την εμπιστοσύνη μεταξύ γιατρών και ασθενών, το ταξίδι στη ρουτίνα χρήσης της ψηφιακής υγείας έχει ήδη ξεκινήσει. Το πώς όμως θα διαχωρίσουμε τη μελλοντική μεγάλη δημοσιότητα από τις ουσιαστικές ανάγκες των γιατρών και των ασθενών, αποτελεί ένα κύριο ερώτημα.

Στην ψηφιακή υγεία συμπεριλαμβάνεται και ο ηλεκτρονικός φάκελος και η παρακολούθηση από απόσταση;

Ένα κύριο διαχρονικό πρόβλημα στην ιατρική είναι η φτωχή συμμόρφωση των ασθενών με τη θεραπευτική αγωγή σε χρόνια νοσήματα. Τα αίτια είναι αλληλένδετα και σχετίζονται με τον ασθενή (καλύτερη εκπαίδευση, κόστος), τον θεράποντα ιατρό (αφιέρωση περισσότερου χρόνου) και το σύστημα υγείας. Ο ηλεκτρονικός φάκελος όπως και η παρακολούθηση από απόσταση (remote monitoring) έρχονται αρωγοί στο να βελτιώσουν το πρόβλημα. Αφορά ασθενείς σχεδόν κάθε κατηγορίας, που λαμβάνουν σύνθετες θεραπευτικές αγωγές. Το όφελος παρακολούθησης από απόσταση φάνηκε στην εποχή της πανδημίας, όπου η πρόσωπο με πρόσωπο ιατρική συνάντηση δεν ήταν εύκολη σε πολλές περιπτώσεις. Οι ψηφιακές τεχνολογίες, με τη δυνατότητα ελέγχου από μακριά, κάνουν τον κόσμο να νοιώθει ασφαλής τόσο κατά την νόσηση όσο και στη υγεία τους.

Στερούνται κάτι οι Έλληνες καρδιολογικοί ασθενείς σε σχέση με τους Ευρωπαίους;

Είθισται Έλληνες καρδιολόγοι να μετεκπαιδεύονται στο εξωτερικό για να γίνουν καλύτεροι. Εξυπακούεται ότι και πολλοί ασθενείς ακολουθούν το παράδειγμά τους. Μια απλή επίσκεψη σε νοσηλευτικά ιδρύματα της Δυτικής Ευρώπης και κυρίως των ΗΠΑ, θα σας πείσουν για τη διαφορά.

Εκτός από την ανακουφιστική θεραπεία τι άλλο είναι παντελώς ανύπαρκτο στη χώρα μας;

Η καρδιακή αποκατάσταση(cardiac rehabilitation). Πρόκειται για σύνθετο πρόγραμμα άσκησης που επιβλέπεται από γιατρό σε ειδικά διαμορφωμένους και εξοπλισμένους χώρους. Ο σκοπός της είναι η γρήγορη επανένταξη των ασθενών μετά κάποιο σοβαρό καρδιακό πρόβλημα στη προτέρα κατάσταση. Αυτό το πρόγραμμα είναι σημαντικό και θα έπρεπε να υπάρχει και τη χώρα μας.

Εν κατακλείδι, θα ήθελα να πω ότι εδώ και 50 χρόνια η επιστημονική γνώση διδάσκει ότι η πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων είναι μια δια βίου υπόθεση, επικεντρωμένη σε τέσσερις παράγοντες συμπεριφοράς (Life style): κάπνισμα, κακή δίαιτα, αυξημένο βάρος σώματος, καθιστικός τρόπος ζωής και σε τρεις κύριους παράγοντες κινδύνου: δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη. Το ζητούμενο για μια προσβάσιμη και προσεγγίσιμη οικονομικά ασφάλεια υγείας για όλους όσους ζουν στην Ελλάδα είναι διαχρονικό. Η αγωγή στα θέματα συνεπειών του καπνίσματος (όσο νωρίτερα αρχίζει κάποιος το κάπνισμα, τόσο πιο δύσκολα διακόπτεται), της κακής διατροφής (τα ελληνόπουλα είναι από τα πιο παχύσαρκα στην Ευρώπη), της μη άσκησης (πρέπει να καθόμαστε λίγο και να ασκούμαστε πολύ), όλη αυτή η αγωγή πρέπει να αρχίσει από τη σχολική ηλικία. Αλλά και για τους ηλικιωμένους, ισχύει το «ποτέ δεν είναι αργά» ή το «κάλιο αργά παρά ποτέ».

Οι Καρδιαγγειακές Παθήσεις προλαμβάνονται εφόσον βελτιωθούν οι οδηγίες, εφόσον απλοποιηθεί η θεραπεία (δεν ωφελεί η πολυφαρμακία), εφόσον το άτομο βγει από την αδράνεια και βελτιώσει τη συμμόρφωση με την κατάλληλη εφαρμογή των δεδομένων που έχουμε από την επιστημονική έρευνα και την ανάπτυξη νέων τεχνολογιών.

Αιμοσφαιρινοπάθειες: Γονίδια και κλινική σημασία

Posted on by HMR Editor

Οι αιμοσφαιρινοπάθειες αποτελούν ετερογενή ομάδα γενετικών διαταραχών που προκύπτουν από ποικίλες μεταλλάξεις στις βήτα (-β) και άλφα (-α) αλυσίδες της αιμοσφαιρίνης. Η β-θαλασσαιμία προκαλείται από πλήρη έλλειψη ή ελάττωση των –β αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης και διακρίνεται αντίστοιχα στη σοβαρότερη μείζονα β-θαλασσαιμία, που απαιτεί συχνές μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών (ΜΣΕ) και ονομάζεται μεταγγισιοεξαρτώμενη και την ηπιότερη ενδιάμεση β-θαλασσαιμία, που αποτελεί τη μη μεταγγισιοεξαρτώμενη μορφή της νόσου με καθόλου ή αραιές μεταγγίσεις ετησίως (<6).

Συνεπώς, η διαίρεση της νόσου είναι κλινική και καθορίζεται από τον αριθμό των χορηγούμενων ΜΣΕ. Η α-θαλασσαιμία, αντιστοίχως, προκαλείται από ελαττωμένη σύνθεση των –α αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης και συνήθως έχει πολύ ηπιότερη κλινική εικόνα από τη β-θαλασσαιμία, εκτός από σπάνιες εξαιρέσεις, που ερμηνεύονται γονιδιακά.

Οι ασθενείς με θαλασσαιμία απαντώνται στη λεκάνη της Μεσογείου, στη Μέση Ανατολή, την Ινδία, την Ταϋλάνδη και τη Βόρεια Αφρική. Η Ελλάδα ανήκει στις χώρες με υψηλό επιπολασμό της β-θαλασσαιμίας. Η αρχική προέλευση της νόσου δεν έχει επαρκώς διευκρινιστεί και υπάρχουν διάφορες θεωρίες. Τα γονίδια που ρυθμίζουν τη βιοσύνθεση των –α αλυσίδων εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 16, ενώ αυτά που σχετίζονται με τις –β αλυσίδες εδράζουν στο χρωμόσωμα 11.

Στις αιμοσφαιρινοπάθειες που απαντώνται στη χώρα μας υπάγεται και η δρεπανοκυτταρική νόσος (Δ/Ν), που χαρακτηρίζεται είτε από τη συνύπαρξη 2 στιγμάτων μεσογειακής και δρεπανοκυτταρικής αναιμίας (μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία – ΜΔΑ) είτε σπανιότερα από τη συνύπαρξη 2 στιγμάτων δρεπανοκυτταρικής αναιμίας (ομόζυγη δρεπανοκυτταρική αναιμία). Στη Δ/Ν οι ασθενείς εμφανίζουν έντονες επώδυνες αγγειοαποφρακτικές, αιμολυτικές και απλαστικές κρίσεις και συνήθως λαμβάνουν προληπτικά το φάρμακο υδροξυουρία, που αποτελεί καθεστώς στο νόσημα. Όταν οι κρίσεις γίνουν ιδιαίτερα ανυπόφορες, ή συνδυαστούν με λοιμώξεις απαιτείται νοσηλεία στο νοσοκομείο και αντιμετώπιση που χρειάζεται εξειδικευμένες γνώσεις.

Οι μεταγγισιοεξαρτώμενοι ασθενείς ή αλλιώς οι πάσχοντες από μείζονα β-θαλασσαιμία χαρακτηρίζονται από αθρόα καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων, βαριά αιμόλυση με επακόλουθη μεγάλη πτώση αιματοκρίτη και μεταγγίζονται ισοβίως με ΜΣΕ. Παράλληλα, πρέπει να υποβάλλονται σε αποσιδήρωση συνεχώς για την απομάκρυνση του σιδήρου, που προκαλεί τοξικότητα στα διάφορα όργανα. Αντιθέτως, η ενδιάμεση θαλασσαιμία είναι ηπιότερη μορφή (μη μεταγγισιοεξαρτώμενη) με <6 μεταγγίσεις το χρόνο ή και καθόλου. Ύπουλες επιπλοκές της ενδιάμεσης θαλασσαιμίας που εμφανίζονται σε μεγαλύτερες ηλικίες είναι η ηπατική αιμοσιδήρωση, η πνευμονική υπέρταση, οι θρομβώσεις, η χολολιθίαση και τα έλκη των κάτω άκρων. Οι φορείς της β-θαλασσαιμίας φέρουν το απλό ‘στίγμα’ με πολύ ήπια αναιμία, χωρίς ανάγκη περαιτέρω διερεύνησης και αντιμετώπισης, εκτός αν συνυπάρχουν σιδηροπενία ή άλλα αίτια αναιμίας.

Στη χώρα μας ζουν σήμερα συνολικά περίπου 4000 ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθειες. Όσοι έχουν μείζονα β-θαλασσαιμία, αποτελούν ομάδα με μέση ηλικία τα 45 έτη.

Οι γεννήσεις θαλασσαιμικών παιδιών με τον προγεννητικό έλεγχο ελαχιστοποιήθηκαν, αλλά δυστυχώς δεν έχουν εκλείψει. Η επαρκής αποσιδήρωση βελτίωσε σε μεγάλο βαθμό το προσδόκιμο επιβίωσης των πασχόντων, οι οποίοι φτάνουν πλέον στην ώριμη ενήλικο ζωή. Οι ασθενείς παρακολουθούνται σε εξειδικευμένες μονάδες μεσογειακής αναιμίας (ΜΜΑ) σε όλη την επικράτεια.

Πλέον, νοσήματα μεγαλύτερης ηλικίας εμφανίζονται στους ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθειες, όπως τα νεοπλασματικά νοσήματα και τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Οι συνεχείς μεταγγίσεις οδηγούν και σε αλλεργικές αντιδράσεις και άλλες επιπλοκές, που καθιστούν δυσχερέστερη την ανεύρεση συμβατού αίματος σε βάθος χρόνου (αλλοανοσοποίηση). Η ελάττωση του φορτίου μεταγγίσεων αποτελεί βασικό στόχο των σύγχρονων θεραπειών. Εντούτοις, οι ετήσιες ανάγκες σε ΜΣΕ είναι μεγάλες και η χώρα μας αναγκάζεται να εισάγει ΜΣΕ από την Ελβετία. Η εθελοντική αιμοδοσία αποτελεί ύψιστη πράξη προσφοράς στον πάσχοντα συνάνθρωπο.

Η αλλογενής μεταμόσχευση είναι η μόνη θεραπεία οριστικής ίασης στη θαλασσαιμία, εφαρμόζεται στο εξωτερικό από το 1981 και στη χώρα μας σε μεγάλο αριθμό ασθενών, εμφανίζοντας μεγαλύτερη επιτυχία σε μικρότερες ηλικίες. Η χρόνια λήψη ανοσοκαταστολής, οι λοιμώξεις και βέβαια η ανεύρεση συμβατού δότη δυσχεραίνουν τη διενέργεια αλλογενών μεταμοσχεύσεων.

Η γονιδιακή θεραπεία συνδυάζεται με αυτόλογη μεταμόσχευση, εφαρμόζεται σε ηλικίες κάτω των 45 ετών και σχετίζεται με επαναστατικές, αλλά και δαπανηρές τεχνικές, που αυτή τη στιγμή εφαρμόζεται μόνο στις ΗΠΑ για τους αντίστοιχους ασθενείς. Αντικείμενο προβληματισμού αποτελούν τα ακριβή ποσοστά επιτυχίας της γονιδιακές θεραπείας και το αν υπάρχει συσχέτιση με ογκογένεση, κάτι που δεν έχει επιβεβαιωθεί από τις κλινικές μελέτες.
Επιπλέον, το φάρμακο Luspatercept δρα στη μη αποτελεσματική ερυθροποίηση και επιμηκύνει το χρόνο ζωής των ωριμότερων μορφών του τελικού σταδίου ερυθροποίησης.

Έχει εγκριθεί τα τελευταία χρόνια στη χώρα μας για τη θεραπεία της αναιμίας στη μείζονα και στην ενδιάμεση β-θαλασσαιμία. Τα αποτελέσματα είναι εξαιρετικά καλά στην ενδιάμεση θαλασσαιμία και μετριότερα στη μείζονα θαλασσαιμία, όπου η απάντηση στο φάρμακο εξατομικεύεται και ποικίλλει ανά ασθενή. Σαφώς στις μέρες μας, οι ασθενείς με β-θαλασσαιμία ζουν περισσότερο και καλύτερα. Η συμμόρφωση στην αγωγή αποσιδήρωσης και ο τακτικός κλινικοεργαστηριακός έλεγχος είναι απαραίτητα για τη σωστή αντιμετώπιση.

Πρόσφατα το τμήμα μας δημοσίευσε μια ιδιαίτερα πρωτοποριακή εργασία που ήταν αντικείμενο πενταετούς μελέτης ασθενών με αιμοσφαιρινοπάθειες. Η μελέτη περιλαμβάνει την ανάλυση μεταλλαγμένων γονιδίων 217 ασθενών με αιμοσφαιρινοπάθειες και ερμηνεύει πώς αυτά τα γονίδια επηρεάζουν τη συχνότητα των μεταγγίσεων και την εμφάνιση επιπλοκών, γεγονός που οδηγεί σε καλύτερη κατανόηση της ασθένειας και στη βέλτιστη αντιμετώπιση και θεραπεία. Η εργασία με τίτλο: ‘Clinical Significance of Mutational Variants in Beta and Alpha Genes in Patients with Hemoglobinopathies from Two Large Greek Centers: a Complex Interplay Between Genotype and Phenotype’ έγινε αποδεκτή στις 19 Ιουνίου 2023 και δημοσιεύτηκε στις 7 Ιουλίου 2023 στο ιδιαίτερα έγκριτο γερμανικό περιοδικό ‘Journal of Molecular Medicine’ με υπεύθυνο σχεδιασμού και υλοποίησης τον Αιματολόγο κ. Διαμαντίδη Μιχάλη, που προΐσταται στη ΜΜΑ του ΓΝ Λάρισας.

Στο ίδιο περιοδικό ο Ehrlich δημοσίευσε την κατά Gram χρώση και ο Koch το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης.
Πρόκειται για ομαδική δουλειά σε συνεργασία με τη ΜΜΑ του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Αθηνών και με υπεύθυνη την Αιματολόγο, Διευθύντρια ΕΣΥ και Πρόεδρο του Τμήματος Αιμοσφαιρινοπαθειών της Ελληνικής Αιματολογικής Εταιρείας κ. Ντελίκου Σοφία. Αυτό αποδεικνύει τη μεγάλη δύναμη των συνεργατικών δουλειών. Κομβικοί συνεργάτες της μελέτης ήταν μεταξύ άλλων οι Τεχνολόγοι Ιατρικών Εργαστηρίων κ. Μανάφας Αχιλλέας που συγκέντρωσε και απέστειλε τα δείγματα των πασχόντων, οι κ. Καρανικόλα Ρεβέκκα-Αναστασία και Πολυζούδη Χρυσούλα που ασχολήθηκαν με την ταξινόμηση, επεξεργασία και διαστρωμάτωση του υλικού και οι κ. Οικονόμου Γεωργία, βιοχημικός της πρόληψης ΜΜΑ, και κ. Αργυρακούλη Ιωάννα, Ειδική Βιοπαθολόγος του ΓΝΛ, που έκαναν καθοριστικές διορθώσεις. Η ανάλυση του DNA έγινε από την Καθηγήτρια Γενετικής κ. Joanne Traeger-Synodinos και τους συνεργάτες της στο Χωρέμειο Ιατρικό Κέντρο του Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών.

Είναι μια μελέτη με διεθνές αντίκτυπο, που έλαβε πολλά συγχαρητήρια, πέρα από ιατρούς και Καθηγητές που εργάζονται στη χώρα μας, και από κορυφαίους Καθηγητές του εξωτερικού.

Με αυτή την εργασία είναι καλύτερα κατανοητοί οι μοριακοί μηχανισμοί που προκαλούν τους διάφορους τύπους αιμοσφαιρινοπαθειών, γεγονός που οδηγεί στην ορθότερη διάγνωση και διαχείριση των ασθενών. Η πρόσθετη συνεισφορά αυτής της μελέτης στην επιστήμη, είναι η έμφαση στην κλινική εικόνα και θεραπεία των επιπλοκών της νόσου σε συσχέτιση με τα παθολογικά γονίδια, κάτι που δεν έχει γίνει ως τώρα στη χώρα μας σε αυτό το εύρος.
Έτσι έγινε γνωστό ποιοι ασθενείς έχουν 2 αιμοσφαιρινοπάθειες αντί για 1, ερμηνεύτηκε γιατί κάποιοι χρειάζονται περισσότερες και άλλοι λιγότερες μεταγγίσεις, εξηγήθηκε το αίτιο της βαρύτερης ή ηπιότερης από το αναμενόμενο κλινικής εικόνας ασθενών με α- και β- θαλασσαιμία, όπως και έγινε πρόβλεψη βαριών επιπλοκών της νόσου (εξωμυελική αιμοποίηση μέσα στο νωτιαίο σωλήνα ενδοκαναλικά), γεγονός που οδηγεί σε έγκαιρη αντιμετώπιση.
Η εργασία αυτή έχει πολύ σοβαρό αντίκτυπο στην κατανόηση της παθογένειας και βαρύτητας της νόσου, γεγονός που οδηγεί σε καλύτερη κατανόηση του μοριακού και κλινικού τοπίου και στη βέλτιστη θεραπεία των αιμοσφαιρινοπαθειών. Το μέλλον προδιαγράφεται ιδιαίτερα αισιόδοξο για τους πάσχοντες από αιμοσφαιρινοπάθειες με τη μεγάλη πρόοδο της επιστήμης.

Ταυτότητα έρευνας:

  • Μελέτη γονιδίων 217 ασθενών με αιμοσφαιρινοπάθειες και συσχέτιση των μεταλλάξεων (γονότυπος) με την κλινική εικόνα και τις επιπλοκές (φαινότυπος)
  • Βελτιωμένη κατανόηση των αιμοσφαιρινοπαθειών και θαλασσαιμικών συνδρόμων σε μοριακό και κλινικό επίπεδο και βέλτιστη πρόληψη και θεραπεία επιπλοκών
  • Στις περιπτώσεις όπου ο φαινότυπος δεν ερμηνεύεται με βάση τα γνωστά μέχρι σήμερα γονίδια, άλλοι άγνωστοι ρυθμιστικοί γονιδιακοί, περιβαλλοντικοί, διατροφικοί ή κλινικοί παράγοντες φαίνεται να συμβάλλουν στη διαμόρφωση της κλινικής εικόνας και των επιπλοκών
  • Ιδιαίτερα σοβαρός αντίκτυπος της μελέτης στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας και βαρύτητας των αιμοσφαιρινοπαθειών με άμεση κλινική σημασία.
Βιβιογραφία
1. Mettananda S, Higgs DR (2018) Molecular Basis and Genetic Modifiers of Thalassemia. Hematology/oncology clinics of North America 32: 177-191. DOI 10.1016/j.hoc.2017.11.003
2.Origa R (2017) β-Thalassemia. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 19: 609-619. DOI 10.1038/gim.2016.173
3.Thein SL (2018) Molecular basis of β thalassemia and potential therapeutic targets. Blood cells, molecules & diseases 70: 54-65. DOI 10.1016/j.bcmd.2017.06.001
4.Kulozik AE, Wainscoat JS, Serjeant GR, Kar BC, Al-Awamy B, Essan GJ, Falusi AG, Haque SK, Hilali AM, Kate S, et al. (1986) Geographical survey of beta S-globin gene haplotypes: evidence for an independent Asian origin of the sickle-cell mutation. American journal of human genetics 39: 239-244
5.Hughes JR, Cheng JF, Ventress N, Prabhakar S, Clark K, Anguita E, De Gobbi M, de Jong P, Rubin E, Higgs DR (2005) Annotation of cis-regulatory elements by identification, subclassification, and functional assessment of multispecies conserved sequences. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102: 9830-9835. DOI 10.1073/pnas.0503401102
6.Smith EC, Orkin SH (2016) Hemoglobin genetics: recent contributions of GWAS and gene editing. Human molecular genetics 25: R99-r105. DOI 10.1093/hmg/ddw170
7. Mettananda S, Gibbons RJ, Higgs DR (2015) α-Globin as a molecular target in the treatment of β-thalassemia. Blood 125: 3694-3701. DOI 10.1182/blood-2015-03-633594
8.Mettananda S, Gibbons RJ, Higgs DR (2016) Understanding α-globin gene regulation and implications for the treatment of β-thalassemia. Annals of the New York Academy of Sciences 1368: 16-24. DOI 10.1111/nyas.12988
9.Farashi, S.; Harteveld, C.L. Molecular basis of α-thalassemia. Blood cells, molecules & diseases 2018, 70, 43-53, doi:10.1016/j.bcmd.2017.09.004.
10.Cappellini, M.D.; Viprakasit, V.; Taher, A.T.; Georgiev, P.; Kuo, K.H.M.; Coates, T.; Voskaridou, E.; Liew, H.K.; Pazgal-Kobrowski, I.; Forni, G.L.; et al. A Phase 3 Trial of Luspatercept in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia. The New England journal of medicine 2020, 382, 1219-1231, doi:10.1056/NEJMoa1910182.
11.Taher, A.T.; Cappellini, M.D.; Kattamis, A.; Voskaridou, E.; Perrotta, S.; Piga, A.G.; Filosa, A.; Porter, J.B.; Coates, T.D.; Forni, G.L.; et al. Luspatercept for the treatment of anaemia in non-transfusion-dependent β-thalassaemia (BEYOND): a phase 2, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial. The Lancet. Haematology 2022, 9, e733-e744, doi:10.1016/s2352-3026(22)00208-3.
12.Diamantidis MD, Karanikola RA, Polyzoudi C, Delicou S, Manafas A, Savera H, Xydaki A, Kotsiafti A, Tsangalas E, Ikonomou G, Mani E, Ntoulas K, Alexiou E, Argyrakouli I, Koskinas J, Fotiou P. Clinical significance of mutational variants in beta and alpha genes in patients with hemoglobinopathies from two large Greek centres: a complex interplay between genotype and phenotype. J Mol Med 2023; (In Press) doi: 10.1007/s00109-023-02342-3

Διαφήμιση ιατρικών υπηρεσιών: Η άλλη όψη της άρσης της απόλυτης απαγόρευσης

Posted on by HMR Editor

Οι συγκεκριμένες απαγορεύσεις προσκρούουν στον πυρήνα της επαγγελματικής ελευθερίας και της ελευθερίας της έκφρασης. Πλήττουν και το δικαίωμα των καταναλωτών στην ενημέρωση. Βάσει του άρθρου 5Α του Συντάγματος, καθένας έχει δικαίωμα στην πληροφόρηση και συμμετοχή στην Κοινωνία της Πληροφορίας. Συνεπώς, η απόλυτη απαγόρευση της διαφήμισης ενέχει διττό χαρακτήρα προσβολής: Πλήττεται και ο ιατρός – ελεύθερος επαγγελματίας και ο εν δυνάμει ασθενής – καταναλωτής, ο οποίος έχει ανάγκη ενημέρωσης γύρω από θέματα της ιατρικής επιστήμης.

Οι αποφάσεις των ελληνικών δικαστηρίων έχουν θέσει αποσπασματικά πτυχές της επιτρεπτής διαφήμισης, πλην όμως, δεν έχουν εισφέρει πλήρη ερμηνευτική προσέγγιση και κατευθυντήριους άξονες, ώστε να ξεκαθαρίσει πλήρως το τοπίο αναφορικά με τη διαφήμιση των επαγγελματιών υγείας.

Σχετικές αποφάσεις του Διοικητικού Εφετείου Αθηνών και του Συμβουλίου της Επικρατείας
Καταλήγουν στο προφανές -ίσως και αυτονόητο- συμπέρασμα ότι δεν υφίσταται απόλυτη απαγόρευση της διαφήμισης των υπηρεσιών υγείας. Οι αρμόδιοι ιατρικοί σύλλογοι υποστηρίζουν, ωστόσο, εκ διαμέτρου αντίθετες τοποθετήσεις. Ήδη από το 2014, το Διοικητικό Εφετείο Αθηνών, κρίνοντας υπόθεση επαγγελματία υγείας, ο οποίος διαφήμιζε θεραπευτική μέθοδο, έκρινε ότι δεν απαγορεύεται κατά τρόπο απόλυτο η διαφήμιση, αλλά προβλέπεται η απαγόρευση συγκεκριμένων μορφών διαφήμισης και ειδικότερα εκείνων, που χρησιμοποιούν απατηλά μέσα, καθώς και εκείνων, που αποσκοπούν, κατά τρόπο επιδεικτικό και κραυγαλέο, να καταδείξουν την επιστημονική υπεροχή του επαγγελματία υγείας έναντι των λοιπών συναδέλφων του.

Το Συμβούλιο της Επικρατείας, σε πλήρη Ολομέλεια, στη γνωστή υπόθεση με τις αμοιβές των οδοντιάτρων και εξετάζοντας από οικονομική σκοπιά το επάγγελμα του οδοντιάτρου, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι οδοντίατροι, υπό την ιδιότητά τους ως ανεξάρτητων οικονομικών μονάδων, παρέχουν υπηρεσίες στη σχετική αγορά οδοντιατρικών υπηρεσιών και λαμβάνουν αμοιβή από τους ασθενείς τους και αναλαμβάνοντας οι ίδιοι τους οικονομικούς κινδύνους, ως προς την άσκηση της δραστηριότητάς τους. Με τις παραπάνω παραδοχές, το Ανώτατο Δικαστήριο υποστήριξε ότι οι οδοντίατροι ασκούν οικονομική δραστηριότητα και, επομένως, αποτελούν «επιχειρήσεις» σύμφωνα με το νόμο περί ανταγωνισμού, ανεξαρτήτως του γεγονότος ότι ρυθμίζεται η άσκηση του επαγγέλματός τους (ΟλΣτε 148/2015).

Συχνά προβάλλεται ως κυρίαρχο επιχείρημα κατά της διαφήμισης των ιατρικών υπηρεσιών η «ασύμμετρη πληροφόρηση»:

Οι πληροφορίες που περιέρχονται στους καταναλωτές μέσω της διαδικτυακής διαφήμισης έχουν εξειδικευμένο περιεχόμενο και είναι πιθανό να τους παραπλανήσουν και να τους οδηγήσουν σε απόφαση λήψης ιατρικής υπηρεσίας, δίχως να γνωρίζουν τι πραγματικά «αγοράζουν».

Η ασυμμετρία στην πληροφόρηση μπορεί όμως να αντιμετωπιστεί με σχετικές συμβουλές ή οδηγίες από τους ιατρικούς συλλόγους, μέσω των επισήμων ιστοσελίδων τους, αναφορικά με τις παρεχόμενες ιατρικές υπηρεσίες και να καταδείξει τον τρόπο με τον οποίο μπορούν οι εν δυνάμει ασθενείς να ελέγξουν την αξιοπιστία τους.

Η υπόθεση Vanderborght στο Δικαστήριο της Ευρωπαϊκής Ένωσης
Άλλωστε, σημαντικό ρήγμα στην απόλυτη απαγόρευση της διαφήμισης ιατρικών υπηρεσιών έχει επιφέρει και η απόφαση του Δικαστηρίου της Ευρωπαϊκής Ένωσης στην υπόθεση Vanderborght: To δικαστήριο έκρινε ότι η διαδικτυακή διαφήμιση υπηρεσιών στοματικής υγειονομικής και οδοντιατρικής περιθάλψεως, η οποία πραγματοποιείται μέσω δικτυακού τόπου, ο οποίος έχει δημιουργηθεί από μέλος νομοθετικώς κατοχυρωμένου επαγγέλματος, αποτελεί εμπορική επικοινωνία, η οποία συνιστά υπηρεσία της Κοινωνίας της Πληροφορίας ή αποτελεί μέρος της, σύμφωνα με το άρθρο 8 της Οδηγίας 2000/31 της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Το Δικαστήριο υπογράμμισε ότι η προαναφερθείσα διάταξη της Οδηγίας έχει ως σκοπό να παράσχει στα μέλη ενός νομοθετικώς κατοχυρωμένου επαγγέλματος τη δυνατότητα να χρησιμοποιούν υπηρεσίες της Κοινωνίας της Πληροφορίας, προκειμένου να προωθήσουν τις δραστηριότητές τους. Ωστόσο, επισημαίνεται ρητώς ότι τέτοιου είδους επικοινωνίες δεν πρέπει να επιτρέπονται παρά μόνον εφόσον τηρούν τους επαγγελματικούς κανόνες, οι οποίοι διέπουν ιδίως την ανεξαρτησία, την αξιοπρέπεια και το ήθος του οικείου νομοθετικώς κατοχυρωμένου επαγγέλματος, το επαγγελματικό απόρρητο και την πίστη προς πελάτες και συναδέλφους.

Τα εμπόδια των παρόχων υπηρεσιών και η ρητή υποχρέωση εφαρμογής των κανόνων της Ευρωπαϊκής Ένωσης από κάθε διοικητική Αρχή
Επιπροσθέτως, το Δικαστήριο της Ευρωπαϊκής Ένωσης έχει υποστηρίξει ότι η πλήρης υλοποίηση της εσωτερικής αγοράς υπηρεσιών απαιτεί την άρση των εμποδίων, που αντιμετωπίζουν οι πάροχοι υπηρεσιών κατά την εγκατάστασή τους στα κράτη-μέλη, είτε πρόκειται για το δικό τους κράτος, είτε για άλλο. Τα όποια εμπόδια ενδέχεται να πλήξουν την ικανότητά τους να παρέχουν υπηρεσίες προς αποδέκτες σε ολόκληρη την Ένωση. Η συγκεκριμένη παραδοχή ανατρέπει κρίσεις, οι οποίες έχουν υποστηριχθεί από ελληνικά δικαστήρια, ότι δηλαδή το δίκαιο της Ευρωπαϊκής Ένωσης εφαρμόζεται μόνο σε διαφορές που αναφύονται κατά τη μετακίνηση ή εγκατάσταση Ευρωπαίου πολίτη σε άλλο κράτος-μέλος και δεν αφορούν διαφορές με το κράτος καταγωγής του.

Τα ελληνικά δικαστήρια υποχρεούνται και οφείλουν να εφαρμόζουν τις αποφάσεις του Δικαστηρίου της Ευρωπαϊκής Ένωσης, ακόμα και αν έχει κρίνει σε υποθέσεις που αφορούν άλλα κράτη-μέλη. Σε κάθε περίπτωση, τα ελληνικά δικαστήρια διαθέτουν την εξουσία να υποβάλλουν προδικαστικά ερωτήματα στο Δικαστήριο της Ευρωπαϊκής Ένωσης, για την εφαρμογή του ευρωπαϊκού δικαίου σε υποθέσεις, οι οποίες καταλήγουν ενώπιόν τους. Υφίσταται ρητή υποχρέωση των κατωτέρων ελληνικών δικαστηρίων να μην ακολουθούν αποφάσεις των ανωτέρων δικαστηρίων, όταν εκείνες παραβιάζουν καταφανώς το δίκαιο της Ευρωπαϊκής Ένωσης ή τη νομολογία του Δικαστηρίου της Ευρωπαϊκής Ένωσης και είναι αντίθετες με τα παραπάνω.

Εξάλλου, ρητή υποχρέωση εφαρμογής των κανόνων της Ευρωπαϊκής Ένωσης υφίσταται και από κάθε διοικητική Αρχή. Σε σχετική απόφασή του, το Δικαστήριο της Ευρωπαϊκής Ένωσης έχει κρίνει ότι κάθε διοικητική Αρχή υποχρεούται να μην εφαρμόζει διατάξεις που παραβιάζουν το δίκαιο της Ευρωπαϊκής Ένωσης και τις γενικές αρχές του Δικαίου, όπως εκείνες αποτυπώνονται στη Συνθήκη για τη Λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης και στον Χάρτη Θεμελιωδών Δικαιωμάτων της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Τα πειθαρχικά όργανα υποχρεούνται εξίσου να μην εφαρμόζουν διατάξεις που καταστρατηγούν το δίκαιο της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Αυτό σημαίνει ότι δεν μπορούν να κρίνουν συλλήβδην ως «ενόχους» τους ιατρούς που διαφημίζουν τις υπηρεσίες τους, αλλά καλούνται να λαμβάνουν υπόψη το δίκαιο της Ευρωπαϊκής Ένωσης και τη νομολογία του Δικαστηρίου της Ευρωπαϊκής Ένωσης, με δεδομένο ότι δεν υφίσταται πλέον απόλυτη απαγόρευση της διαφήμισης των ιατρικών υπηρεσιών και να προσαρμόζουν αναλόγως τις αποφάσεις τους.

Ο Δημήτρης Σπυρόπουλος είναι δικηγόρος Αθηνών παρ’ Αρείω Πάγω και ιδρυτικός εταίρος της δικηγορικής εταιρείας «Εύνομος» (Σπυρόπουλος – Παυλίδου και συνεργάτες), με LLM στο Δίκαιο της Ευρωπαϊκής Ένωσης και εξειδίκευση στο Πειθαρχικό Δίκαιο και σε θέματα απελευθέρωσης επαγγελμάτων υγείας.

Καρδιαγγειακές παθήσεις: Πολιτικές και πολυεπιστημονικές λύσεις

Posted on by HMR Editor

Την τελευταία δεκαετία, η Ελλάδα υφίσταται μεταρρύθμιση του συστήματος υγείας, αλλά εξακολουθούν να υπάρχουν αρκετές σημαντικές προκλήσεις, όπως η ύπαρξη ενός όχι και τόσο ευνοϊκού περιβάλλοντος πολιτικής για τη βελτίωση της διαχείρισης χρονίων ασθενειών, ενός σημαντικού διαχρονικού ελλείμματος σε ολοκληρωμένα μοντέλα υγειονομικής περίθαλψης στην κοινότητα, και αντίστοιχα μια διαχρονική εστίαση σε σημαντικές περικοπές στις δαπάνες για την υγειονομική περίθαλψη, χωρίς να είναι πάντα ορατή η «μεγάλη εικόνα».

Μεταξύ των χρονίων παθήσεων, οι καρδιαγγειακές παθήσεις έχουν τα πρωτεία σε θανάτους στη χώρα μας, επιβαρύνουν πολύ όσους ζουν με αυτές, τους οικείους του, αλλά και τις υπηρεσίες υγείας. Παρά ταύτα, δεν έχει αναπτυχθεί ακόμα μια συνολική επίσημη κυβερνητική απάντηση σε αυτήν την πρόκληση, ένας αποτελεσματικός εθνικός έλεγχος. Σε αρκετές έρευνες έχουν εντοπιστεί σημαντικές ευκαιρίες για τη μείωση των νοσηλειών που μπορούν να αποφευχθούν.

Σε ολόκληρη την Ευρώπη, ο επιπολασμός των καρδιακών παθήσεων έχει αυξηθεί τις τελευταίες δεκαετίες, κυρίως λόγω της γήρανσης του πληθυσμού και οι ειδικοί πιστεύουν ότι η κατάσταση στην Ελλάδα είναι παρόμοια, ωστόσο η απουσία στοιχείων έχει σημειωθεί ως σημαντικό εμπόδιο για την ανάπτυξη μιας συνεκτικής απόκρισης.

Με βάση τα παραπάνω, μια ολοκληρωμένη ανάλυση των βασικών κενών και των βέλτιστων πρακτικών τόσο στην πολιτική όσο και στην κλινική απόδοση, και μια πολυεπιστημονική και ολοκληρωμένη φροντίδα για τις καρδιαγγειακές παθήσεις, θα μπορούσε να αντιμετωπίσει την αυξανόμενη επιβάρυνση των ατόμων, αλλά και τη διασφάλιση της βιωσιμότητα του συστήματος υγείας μας.

Ιωάννης Μπάρκης, πρόεδρος ΕΔΑΕ: «Περίπου 1.000 σοβαρά περιστατικά Ατοπικής Δερματίτιδας καταγράφονται ανά έτος στη χώρα μας»

Posted on by HMR Editor

Η Ελληνική Δερματολογική & Αφροδισιολογική Εταιρεία έχει υλοποιήσει καμπάνιες ενημέρωσης για την ατοπική δερματίτιδα. Υπάρχουν διαθέσιμα στατιστικά στοιχεία για το πόσα άτομα υποφέρουν στην χώρα μας;

Η ΕΔΑΕ με αφορμή την Παγκόσμια Ημέρα Ατοπικής Δερματίτιδας δημιούργησε μια εκστρατεία ενημέρωσης κοινού με στόχο όχι μόνο την ευαισθητοποίηση του κοινού για τη σοβαρότητα της νόσου, αλλά κυρίως για να βοηθήσει τους πάσχοντες να συνειδητοποιήσουν τη σημαντικότητα της σωστής δερματολογικής εξέτασης και κατ’ επέκταση την έγκαιρη διάγνωση, που θα οδηγήσει τελικά στην αναζήτηση της πλέον κατάλληλης και εξειδικευμένης θεραπείας.
Η Ατοπική Δερματίτιδα είναι μια χρόνια κνησμώδης νόσος του δέρματος, που πρωτοεμφανίζεται συνήθως κατά τη βρεφική ηλικία και έκτοτε κάνει τη διαδρομή της, με υφέσεις και εξάρσεις, καθ΄ όλη τη διάρκεια της ζωής.

Στην Ελλάδα δεν έχουμε διαθέσιμα στοιχεία για το ακριβές ποσοστό των πασχόντων. Μπορούμε να υπολογίσουμε όμως, με βάση την παγκόσμια βιβλιογραφία και σε συνδυασμό με τα εξαιρετικά κλιματολογικά δεδομένα της χώρας μας, που βοηθούν τη νόσο να έχει μια πιο ήπια εικόνα, πως η νόσος προσβάλλει περίπου το 10% των παιδιών και το 2% των ενηλίκων. Χοντρικά λοιπόν, μπορούμε να υπολογίσουμε πως έχουμε περίπου 1.000 σοβαρά περιστατικά Ατοπικής Δερματίτιδας ανά έτος.

Ως αυτοάνοσο νόσημα, η ατοπική δερματίτιδα έχει χαρακτηριστεί εξαιρετικά δυσίατο. Ποιοι παράγοντες την προκαλούν και ποια τα κύρια συμπτώματά της;

Η νόσος, όπως προανέφερα, πρωτοεμφανίζεται στη βρεφική ηλικία και στην πιο βαριά μορφή της σχετίζεται αρκετά συχνά με τροφικά αλλεργιογόνα. Υπάρχουν επίσης και πολλά άλλα εκλυτικά αίτια που θα μπορούσαν να πυροδοτήσουν τη νόσο, όπως το στρες, περιβαλλοντολογικοί παράγοντες, κλιματολογικοί παράγοντες (έξαρση της νόσου κατά τους χειμερινούς μήνες), ανοσολογικές διαταραχές, κακή φροντίδα του δέρματος, κ.λπ.

Τα βασικά συμπτώματα της νόσου είναι η έντονη ξηρότητα, που προκαλεί μεγάλη φλεγμονή και ευαισθησία στο δέρμα, με αποτέλεσμα να προκαλείται έντονος κνησμός και ερυθρότητα, που δημιουργούν στον πάσχοντα την αίσθηση ότι το δέρμα του φλέγεται.

Λόγω όλων αυτών των συμπτωμάτων οι πάσχοντες έχουν έντονες διαταραχές στον ύπνο τους με αντίστοιχη επιβάρυνση στην ποιότητα ζωής τους και τελικά παρουσιάζουν μειωμένη παραγωγικότητα στην εργασία τους.

Ποιες οι πρόσφατες εξελίξεις στο χώρο της θεραπευτικής αντιμετώπισης της ατοπικής δερματίτιδας;

Λόγω της σημαντικότητας και της βαρύτητας της Ατοπικής Δερματίτιδας η φαρμακευτική βιομηχανία σε συνεργασία με την ιατρική επιστήμη δημιούργησαν νέους θεραπευτικούς παράγοντες, όπως οι βιολογικοί παράγοντες (σε μορφή ενέσεων) οι οποίοι αναστέλλουν τις φλεγμονώδεις ιντερλευκίνες που σχετίζονται με την παθογένεια της νόσου, καθώς επίσης και τα μικρά μόρια jak inhibitors (σε μορφή χαπιών). Σημαντικά πλεονεκτήματα των καινοτόμων αυτών φαρμάκων είναι ότι αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για μεγάλο χρονικό διάστημα χωρίς ιδιαίτερες παρενέργειες και χωρίς να διαταράσσουν τη δράση των φαρμάκων που λαμβάνουν οι ασθενείς αυτοί για τις πολλαπλές συννοσηρότητες που εμφανίζουν.

Το ευτύχημα είναι πως υπάρχουν και άλλες μελέτες καινοτόμων θεραπειών σε εξέλιξη, οπότε στο εγγύς μέλλον θα έχουμε την ευχή να τις χρησιμοποιήσουμε στους ασθενείς μας.

Τα φάρμακα αυτά είναι διαθέσιμα στον Έλληνα ασθενή; Ποια η διαδικασία χορήγησής τους; Υπάρχει αποζημίωσή τους από το ασφαλιστικό σύστημα;

Σαφώς υπάρχει αποζημίωση των φαρμάκων αυτών από το ασφαλιστικό σύστημα. Η χορήγησή τους όμως δεν είναι και τόσο απλή. Γίνεται μέσω συστήματος ηλεκτρονικής προέγκρισης (ΣΗΠ), η οποία απαιτεί αρκετές προϋποθέσεις. Αρχικά είναι ιδιαίτερα χρονοβόρα η συμπλήρωση του φακέλου του πάσχοντα από τους θεράποντες γιατρούς. Δεύτερο, η εκτίμηση του φακέλου και κατ’ επέκταση η έγκριση των φαρμάκων αυτών, καμιά φορά μπορεί να γίνεται από συναδέλφους άλλων ειδικοτήτων, που δεν γνωρίζουν καλά τις ιδιαιτερότητες της νόσου. Συμπερασματικά και επί της ουσίας οι πάσχοντες από Ατοπική Δερματίτιδα σε σχέση με πάσχοντες από άλλα αυτοάνοσα νοσήματα δυσκολεύονται και ταλαιπωρούνται μέχρι να μπορέσουν να ξεκινήσουν τη σύγχρονη θεραπεία τους λόγω της πολυπλοκότητας του ΣΗΠ.

Οι γιατροί της Πρωτοβάθμιας έχουν την εκπαίδευση και ενημέρωση ώστε να αναγνωρίζουν την Ατοπική Δερματίτιδα και να μην την συγχέουν με άλλες κνησμώδεις ή/και φλεγμονώδεις νόσους του δέρματος;

Είναι πολύ σημαντικό να συνειδητοποιήσουν οι Υπεύθυνοι Κρατικοί Φορείς πως μόνο οι Δερματολόγοι έχουν ικανή εκπαίδευση και άριστη ενημέρωση ώστε να αναγνωρίζουν εύκολα και με σαφήνεια τα συμπτώματα της Ατοπικής Δερματίτιδας και να μην τα συγχέουν με άλλες κνησμώδεις δερματοπάθειες. Και αυτό γιατί και το Κράτος πρέπει για λόγους οικονομίας να είναι πολύ προσεκτικό σχετικά με την συνταγογράφηση των καινοτόμων θεραπειών για την Ατοπική Δερματίτιδα από άλλες ειδικότητες της Πρωτοβάθμιας Περίθαλψης, που δεν έχουν μεγάλη διαγνωστική και κλινική εμπειρία σχετικά με το νόσημα. Είναι άλλο να γνωρίζεις τις θεωρητικές ιδιαιτερότητες μιας θεραπείας και άλλο να ξεχωρίζεις εύκολα και με σαφήνεια την πάθηση που θα την χορηγήσεις.

Μαρία Ελευθερία Ευαγγελοπούλου: Νεότερες θεραπευτικές εξελίξεις στην Πολλαπλή Σκλήρυνση

Posted on by HMR Editor

Τα τελευταία χρόνια η βαθύτερη κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της είχε σαν αποτελεσμα να αλλάζει η θεραπευτική προσέγγιση της νόσου με την έγκριση φαρμάκων για την διαλλείπουσα μορφή της νόσου καθώς και ένα φάρμακο για την προϊούσα μορφή.

Παράλληλα, η επιλογή της κατάλληλης θεραπείας για την κάθε ασθενή καθορίζεται από τη δραστηριότητα, την μορφή της νόσου καθώς και την διασφάλιση απουσίας κλινικής και απεικονιστικής δραστηριότητας της νόσου κατά την λήψη της αγωγής

Επι μη αποτελεσματικού ελέγχου της δραστηριότητας της νόσου από αγωγές πρωτης γραμμής η επί επιθετικής νόσου κατά την έναρξη, είναι αναγκαία η κλιμάκωση σε θεραπείες μεγαλύτερης αποτελεσματικότητας.\

Φάρμακα πρώτης γραμμής
Πρώτης γενιάς νοσοτροποιητικές θεραπείες αποτελούν οι ιντερφερόνες: IFNβ-1 α (Αvonex, Rebiff), καθώς και η οξεική γλατιραμέρη (Copaxone) και ενδείκνυνται για τους ασθενείς με διαλλείπουσα μορφή νόσου και προτείνεται πως μειώνουν κατά ένα τρίτο την συχνότητα των υποτροπών.

Νέες αγωγές pos
Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας DMF (Τecfidera) χρησιμοποιούνταν για τη θεραπεία της ψωρίασης από 1959 και εγκρίθηκε για την RRMS to 2013 (148). Χορηγείται σαν χαπι 240mg tablet 2 φορες ημερησίως.

Ο DMF και ο ενεργός μεταβολίτης του (μονομεθυλ–φουμαρικο) δρα μέσω ενεργοποίησης πυρηνικού μεταγραφικού παράγοντα Ε2 και αναστολή μηχaνισμών που σχετίζονται με κυτταρικό θάνατο/βλάβη μυελίνης από οξειδωτικό stress και επάγει ΤΗ2 ανοσιακή απάντηση, παραγωγή ιντερλευκινών (αύξηση ΙL-10) και έκφραση μορίων προσκόλλησης. Η αγωγή είναι καλά ανεκτή. Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται συχνότερα στην έναρξη αγωγής και βελτιώνονται με λήψη τροφης είναι γαστρεντερικές διαταραχές και παροδική ερυθρότητα προσώπου.

Από τις μελέτες σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου μπορει να εμφανισθεί μέιωση λευκών αιμοσφαιρίων και των λεμφοκυττάρων στο έτος σε ~10 and 28%, αντίστοιχα. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της γενικής αίματος ανα 3μηνο κατά τη διάρκεια της αγωγής

Η τεριφλουναμίδη (Aubagio), είναι ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουναμίδης που εχει χργησομοποιηθει ως θεραπεία για την ρευματοειδή αρθρίτιδα. Αναστέλλει την σύνθεση της πυριμιδίνης κατά τον πολλαπλασιασμό των Τ και Β λεμφοκυττάρων κ επάγει την Τh2 ανοσιακή απάντηση, Χορηγείται p.os 1 χαπι την ημερα πρωτης.

Αντενδεικνυνται κατά την κύηση λόγω τερατογέννεσης και απαιτείται παρακολούθηση γενικής αίματος και τρανσαμινασών κατά την αγωγή.

Θεραπείες δεύτερης γραμμής
H εμφάνιση υποτροπών και η απεικονιστική ενεργότητα στην μαγνητική τομογραφία σε ασθενείς με διαλείπουσα ΣΚΠ υπό αγωγή με πρώτης γενιάς νοσοτροποιητικά φάρμακα, υποσημαίνει την ανάγκη αλλαγής σε φάρμακα δεύτερης γενιάς όπως το μονοκλωνικό αντίσωμα ναταλιζουμάμπη και η φιγκολιμόδη, η οζανιμόδη και οι αντι Β θεραπείες, κλαδριβίνη.

Η ναταλιζουμάμπη (Natalizumab, Tysabri) αποτελει ένα πολύ αποτελεσματικό φάρμακο για τον έλεγχο της δραστηριότητας της νόσου. Είναι ένα εξανθρωποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι των υποδοχέων της α4-ιντεγκρίνης των Τ λεμφοκυττάτρων που αποτρέπει την μετακίνηση αυτών μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Χορηγείται ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με μεγάλης ενεργότητας διαλείπουσα ΣΚΠ. Η δόση χορήγησης είναι 300 mg ανά 4 εβδομάδες σε ασθενείς > 18 ετών.

Κλινικές μελέτες δείχνουν σημαντική μείωση του ετήσιου ρυθμού υποτροπών κατά 68% και των εστιών που προσλαμβάνουν σκιαγραφικό στη μαγνητική εγκεφάλου κατά 92% Η δυνητικά επικίνδυνη επιπλοκή της αγωγής είναι η εμφάνιση προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγεφαλοπάθειας (Progressive multifocal leuconcephalopathy PML) και είναι αναγκαία η προσεκτική επιλογή των ασθενών και παρακολούθηση αυτών κατά τη διάρκεια της θεραπείας βάση του αλγόριθμου διαστρωμάτωσης του κινδύνου για την αποφυγή εμφάνισης της επιπλοκής αυτής.

Η κυριότερη και δυνητικά θανατηφόρα ανεπιθύμητη ενέργεια της ναταλιζουμάμπης είναι η PML που οφείλεται σε προσβολή από τον polyoma ιό JCV. Η προοδευτική εμφάνιση άτυπων συμπτωμάτων όπως συμπεριφορικών ή νευροψυχολογικών αλλαγών, διαταραχών όρασης θέτει την υποψία PML και επιβάλλει την διακοπή της αγωγής, την διενέργεια μαγνητικής εγκεφάλου και οσφυονωτιαίας παρακέντησης (ΟΝΠ). Η μαγνητική εγκεφάλου αναδεικνύει διάχυτες υποφλοιώδεις βλάβες στη λευκή ουσία και η ΟΝΠ την ανίχνευση του ιού JCV με PCR . Επί διάγνωσης PML διενεργείται άμεσα πλασμαφαίρεση και έναρξη αντιικής αγωγής.

Είναι σημαντικό πώς η παρακολούθηση των αντισωμάτων JCV στο αίμα κατά την αγωγή με ναταλιζουμάμπη διασφαλίζει την διαστρωμάτωση του κινδύνου για την εμφάνιση PML και την διακοπή αγωγής μετα τα δύο έτη σε ασθενείς που έχουν θετικα JCVab >0.9 και παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της επιπλοκής αυτής. Παρακολούθηση JCVab στο αίμα συστήνεται ανα 6μήνες σε ασθενείς υπο αγωγή με ΝΤΜ. Αναλυτικότερα επί απουσίας αντισωμάτων anti-JCV στο αίμα ο κίνδυνος της PML είναι <0.1/1,000. Ασθενείς με θετικά JCV αb <0.9 έχουν 0.6% πιθανότητα PML στα 6 έτη, μπορούν να συνεχίζουν την αγωγή .>18 μήνες δεδομένου ότι JCV αb <0.9 .
Η σχολαστική παρακολούθηση και κλινική επαγρύπνιση κατά τη διάρκεια της αγωγής με ναταλιζουμάμπη επιτρέπει την έγκαιρη αξιολόγηση υπόπτων για PML συμπτωμάτων που πιθανώς να είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνωσθούν από υποτροπή της ΣΚΠ.

Αντί – Β θεραπείες (Οκρελιζουμάμπη- Οφατουμαμπη)
Η ΠΣ θεωρούνται παλαιότερα νόσος επαγόμενη κυρίως από Τ λεμφοκύτταρα, παρότι, τα ολιγοκλωνικά αντισώματα που παράγονται στο ΕΝΥ από ενδοθηκική διέγερση των Β λεμφοκυττάρων και αποτελούν έναν από τους διαγνωστικούς δείκτες για τη νόσο. Τα τελευταία χρόνια αναδύεται ο σημαντικός ρόλος των Β λεμφοκυττάρων στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της νόσου ιδίως της προϊούσας μορφής και προτείνονται αντι-Β θεραπείες τόσο για την υψηλής ενεργότητας διαλείπουσα ΠΣ όσο και την προϊούσα ΠΣ με κλινική ή απεικονιστική ενεργότητα
Η Οκρελιζουμάμπη (Ocrevus) είναι ενα anti-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα το οποιο μειώνει τα Β λεμφοκύτταρα.

Χορηγείται ενδοφλέβια κάθε 6μήνες με καλή ανοχή. Λόγω πιθανών αλλεργικών αντιδράσεων προτείνεται η χορήγηση αντισταμινικών και κορτιζόνης.

Οφατουμάμπη (Kesimpta) μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι επιτόπων των CD20 B λεμφοκυττάρων, με επακόλουθη μείωση τους. Χορηγείται υποδόρια μηνιαία.

Πρό έναρξης αντι Β θεραπειών, απαιτείται έλεγχος για ηπατιτιδα, Β C, HIV και φυματίωση.

Η φιγκολιμόδη (Gilenya) δρά ως αγωνιστής στους υποδοχείς της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 (S1P). Υποδοχείς S1P βρίσκονται τόσο στα λεμφοκύτταρα στην περιφέρεια όσο και στα νευρικά κύτταρα του ΚΝΣ όπου παίζουν ρόλο στην νευρωνική διαφοροποίηση. Η φιγκολιμόδη αναστέλλει την μετακίνηση των λεμφοκυττάρων από τους λεμφαδένες, αποτρέποντας τα αυτοαντιδρώντα λεμφοκύτταρα να φτάσουν στο σημείο της φλεγμονής. Διαπερνά τον ΑΕΦ και δρά στο ολιγοδεντροκύτταρα μέσω ενεργοποίησης των S1P υποδοχέων. Χορηγείται p.os στους ασθενείς με διαλλείπουσα ΣΚΠ. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται βραδυκαρδία, ασυμπτωματική τρανσαμινασαιμία, ρινοφαρυγγίτιδα, διάρροια και η πρώτη χορήγηση του φαρμάκου γίνεται ενδονοσοκομειακά λόγω κινδύνου βραδυκαρδίας.

Οζανιμόδη (Zeposia)
Αποτελεί τροποιητή των υποδοχέων S1P1P5. Πλεονεκτεί έναντι της φιγκολιμοδης λόγω της αποτελεσματικότερης δρασης στο κεντρικό νευρικό και απουσία δράσεων σε άλλα όργανα. Ως προς την ασφάλεια, δεν παρουσιάζει βραδυκαρδία και λιγότερα περιστατικά εκφύλισης της ωχράς κηλίδας και λιγότερες ερπητικές λοιμώξεις σε σχέση με την φιγκολιμόδη. Χορηγείται p.os στους ασθενείς με διαλλείπουσα ΣΚΠ.

Κλαδριβίνη (Maveclad)
Αποτελει θεραπεία ανοσολογικής ανασύστασης. Χορηγείται σε ασθενείς με διαλείπουσα η προϊούσα ΠΣ υψηλής κλινικής και απεικονιστικής ενεργότητας ασθενείς και δρα μέσω μείωσης Β και Τ λεμφοκυττάρων και αναστολής σύνθεσης DNA

Συμπερασματικά, η κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών των διαφόρων μορφών της νόσου έχει αλλάξει θεαματικά την τελευταία δεκαετία την θεραπευτική προσέγγιση στην πολλαπλή σκλήρυνση διασφαλίζοντας την απουσία κλινικής και απεικονιστικής ενεργότητας στους ασθενείς με διαλλείπουσα ΠΣ καθώς και την σημαντική βελτίωση ασθενών με προϊούσα πορεία.

Παράλληλα η επιλογή της κατάλληλης θεραπείας για τον κάθε ασθενή σε συνδυασμό με την σχολαστική νευρολογική, απεικονιστική και εργαστηριακή παρακολούθηση έχει ως αποτέλεσμα την βέλτιστη κλινική ανταπόκριση και την εξάλειψη κινδύνου των δυνητικών ανεπιθύμητων ενεργειών ιδίως από τις πιο επιθετικές θεραπείες για την νόσο.

Βιβλιογραφία
1. Kappos L, Bates D, Hartung H, Havrdva E et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recomendations for patient selection. Lancet Neurol 2007;6:431-41
2. Gold R, Jawad A, Miller DH, Henderson DC, Fassas A, Fierz W, Hartung HP. Expert opinion: guidelines for the use of natalizumab in multiple sclerosis patients previously treated with immunomodulating therapies. J Neuroimmunol. 2007 Jul;187(1-2):156-8
3. Rommer PS, Milo R, Han MH, Satyanarayan S, Sellner J, Hauer L, Illes Z, Warnke C, Laurent S, Weber MS, Zhang Y, Stuve O. Immunological Aspects of Approved MS Therapeutics. Front Immunol. 2019 Jul 11;10:1564.
4. Cree BAC, Mares J, Hartung HP. Current therapeutic landscape in multiple sclerosis: an evolving treatment paradigm. Curr Opin Neurol. 2019 Jun;32(3):365-377. doi: 10.1097/WCO.0000000000000700. Erratum in: Curr Opin Neurol. 2019 Oct;32(5):782. PMID: 30985372.