H ΟΜΛ είναι σπάνιο νόσημα, περίπου 1% του συνόλου των καρκίνων, και η δεύτερη σε συχνότητα λευχαιμία. Αφορά όλες τις ηλικιακές ομάδες αλλά είναι κυρίως νόσημα των ενηλίκων. Η διάμεση ηλικία εμφάνισης είναι τα 67 έτη και είναι ελάχιστα πιο συχνή στους άνδρες. Στις ΗΠΑ διαγιγνώσκονται περίπου 20.000 ασθενείς με ΟΜΛ ανά έτος, ενώ στην Ελλάδα περίπου 500 νέες περιπτώσεις ανά έτος.
Μαρία Παγώνη, Διευθύντριας Αιματολογικής Κλινικής – Κλινικής Λεμφωμάτων και Μονάδας Μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών του Νοσοκομείου «Ευαγγελισμός»
Η ΟΜΛ χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό και αναστολή ωρίμανσης των προγονικών κυττάρων της μυελικής σειράς. Η αιτιολογία της είναι ετερογενής και εν πολλοίς άγνωστη. Ποικίλοι αιτιολογικοί παράγοντες, οι οποίοι προκαλούν βλάβη στο DNA, έχουν ενοχοποιηθεί. Πρόκειται για εξαιρετικά ετερογενή νόσο, μορφολογικά, ανοσοφαινοτυπικά, γενετικά και επιγενετικά. Οι γενετικές ανωμαλίες που οδηγούν στη λευχαιμία είναι ετερογενείς, σύνθετες και πολλαπλές και συχνά εμπλέκονται σε πολλά επίπεδα μέχρι την εμφάνιση της λευχαιμίας. Παρά την πρόοδο στη θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών, η πρόγνωση του νοσήματος παραμένει δυσμενής, με ποσοστά ύφεσης περί το 84% για τους ασθενείς ηλικίας <60 και 70% για τους >60 ετών και συνολικής επιβίωσης 50-60% και 30-40% αντίστοιχα, ενώ η επιβίωση μετά την υποτροπή περίπου 10%. Οι περισσότεροι ασθενείς καταλήγουν από τη νόσο λόγω αντοχής στη θεραπεία ή υποτροπής.
Εικόνα 1: Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017
Η καλύτερη κατανόηση της γενετικής βάσης της ΟΜΛ βοήθησε να αναγνωρισθούν διακριτές οντότητες βάσει των μοριακών και κυτταρογενετικών χαρακτηριστικών, οδήγησε σε καλύτερη ταξινόμηση (Εικόνα 1), καθορισμό προγνωστικών δεικτών, αναγνώριση στόχων για δημιουργία νέων φαρμάκων και εν τέλει επιτρέπει τον σχεδιασμό πιο εξατομικευμένης θεραπευτικής αντιμετώπισης, την καλύτερη και ακριβέστερη παρακολούθηση της ανταπόκρισης, την πρόβλεψη και αντιμετώπιση της υποτροπής.
Η αρασυτίνη αποτελεί το φάρμακο-ακρογωνιαίο λίθο για τη θεραπεία της ΟΜΛ. Ο κλασικός συνδυασμός «7+3» με αρασυτίνη και ανθρακυκλίνη, από το 1973 και για πολλές δεκαετίες, απετέλεσε τη θεραπεία εκλογής για τους ασθενείς με ΟΜΛ, επιλέξιμους για εντατική χημειοθεραπεία. Από το 1977 προσετέθη στη θεραπευτική φαρέτρα η αλλογενής μεταμόσχευση προγονικών αιμοποιητικών κυττάρων (αλλο-ΜΑΚ), που ήταν -και εν πολλοίς παραμένει- η μόνη θεραπεία ίασης. Τις τελευταίες δεκαετίες η πρόοδος που σημειώθηκε ήταν μικρή και τα πράγματα άλλαξαν μετά το 2000 και ιδιαίτερα την τελευταία δεκαετία, με την εισαγωγή νέων παραγόντων-θεραπειών στόχευσης για την αντιμετώπιση της ΟΜΛ. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι για μια εικοσαετία που δεν υπήρξε καμία εξέλιξη στη θεραπεία της ΟΜΛ υπήρξε σημαντική πρόοδος στην αντιμετώπιση της τοξικότητας της θεραπείας και την υποστηρικτική αγωγή των ασθενών, με αποτέλεσμα βελτίωση της επιβίωσης.
Εικόνα 2: Targets and drugs
Επιλογή θεραπείας
Στόχο της θεραπείας αποτελεί η ίαση. Ωστόσο, θεραπεία ίασης με εντατική χημειοθεραπεία (ΧΜΘ) και αλλο-ΜΑΚ μπορεί να προσφερθεί μόνο σε μικρό ποσοστό των ασθενών μικρότερης ηλικίας και με καλή κατάσταση ικανότητας. Η ΟΜΛ είναι εξαιρετικά ετερογενές νόσημα και η τοξικότητα και αποτελεσματικότητα των διαφόρων θεραπειών ποικίλλει μεταξύ συγκεκριμένων ομάδων ασθενών. Οι περισσότεροι ασθενείς με ΟΜΛ είναι μεγάλης ηλικίας και έχουν συννοσηρότητες. Η βελτίωση της επιβίωσης και/ή η ποιότητα ζωής αποτελούν στόχο για τους ασθενείς αυτούς, για τους οποίους μετά από πολλές δεκαετίες χωρίς κάποια πρόοδο, υπάρχουν πλέον πολλές θεραπευτικές επιλογές.
Τα χαρακτηριστικά του ασθενούς- ηλικία, συννοσηρότητες και κατάσταση ικανότητος- καθώς και τα χαρακτηριστικά του νοσήματος, κυτταρογενετικά και μοριακά, αλλά και η επιθυμία του ασθενούς μετά από ενημέρωση, αξιολογούνται προκειμένου να γίνει ο θεραπευτικός σχεδιασμός.
Νέα φάρμακα
Η επιγενετική θεραπεία με τους υπομεθυλιωτικούς παράγοντες (ΗΜΑ), αζακυτιδίνη και ντεσιταμπίνη, τη δεκαετία του 2010, είχε σαν αποτέλεσμα τη βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών, που δεν ήταν επιλέξιμοι για εντατική ΧΜΘ, ακόμη και εκείνων με δυσμενή κυτταρογενετικά χαρακτηριστικά. Επιπλέον, οδήγησε σε βελτίωση της ποιότητας ζωής και στη δυνατότητα, για πολύ μικρό ποσοστό ασθενών βέβαια, να υποβληθούν σε αλλο-ΜΑΚ και να επιτύχουν την ίαση.
Το CPX-351 αποτελεί μια νέα μορφή του συνδυασμού αρασυτίνης και της ανθρακυκλίνης δαουνορουβικίνης σε αναλογία 5:1 εντός λιποσωμάτων και έχει δείξει καλύτερα αποτελέσματα σε σχέση με το «7+3» στη δύσκολη ομάδα των ασθενών με ΟΜΛ σχετιζόμενη με προηγηθείσα χημειο-/ακτινο-θεραπεία ή δυσπλαστικές αλλοιώσεις.
Περίπου 30% των ασθενών με ΟΜΛ έχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο FLT3, που σχετίζονται με δυσμενή πρόγνωση. Η μιντοσταυρίνη, ένας FLT3 αναστολέας σε συνδυασμό με το «7+3», φάνηκε από τα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης μελέτης RARTIFY, να βελτιώνει την επιβίωση και να επιτρέπει σε μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών να προχωρήσουν σε αλλο-ΜΑΚ, σε σχέση με όσους έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μιντοσταυρίνη έχει λάβει FDA και ΕΜΑ έγκριση και έχει ενσωματωθεί σε όλες τις φάσεις θεραπείας των ασθενών με ΟΜΛ-FLT3mut. Και άλλοι FLT3 αναστολείς έχουν μπει στο προσκήνιο, με το gilteritinib να έχει λάβει ένδειξη, ως μονοθεραπεία, για υποτροπή ΟΜΛ.
Οι IDH αναστολείς, Ivosidenib και Enasidenib, σε συνδυασμό με ΧΜΘ, έχουν δείξει ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ΟΜΛ με IDH1 και IDH2 μεταλλάξεις και μάλιστα οδηγούν σε επίτευξη πλήρους μοριακής ανταπόκρισης.
Το gemtuzumab ozogamicin/GO, ένα CD33 αντίσωμα συνδεδεμένο με καλιχεαμυκίνη, ήταν το πρώτο συζευγμένο αντίσωμα που πήρε έγκριση το 2000 για υποτροπή ΟΜΛ, αλλά απεσύρθη το 2010 για θέματα ασφάλειας. Το 2017 πήρε εκ νέου έγκριση από τον FDA και το 2018 από τον ΕΜΑ, σε συνδυασμό με ΧΜΘ και με διαφορετικό δοσολογικό σχήμα, για νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΟΜΛ αλλά και για υποτροπή. Βελτιώνει σημαντικά τη συνολική επιβίωση και μειώνει τον κίνδυνο της υποτροπής σε ασθενείς ευνοϊκού ή ενδιάμεσου κινδύνου, ενώ δεν έχει θέση στη θεραπεία ασθενών δυσμενούς πρόγνωσης.
Το Venetoclax (Ven), ένας BCL-2 αναστολέας, θεωρείται ένα απρόσμενο δώρο για τη θεραπεία των ασθενών με ΟΜΛ. Ο συνδυασμός Ven+ΗΜΑ είναι καλά ανεκτός και προσφέρει ποσοστά ανταπόκρισης 70%-74%, ανεξάρτητα κυτταρογενετικών και μοριακών χαρακτηριστικών, ενώ η ανταπόκριση στους 12 μήνες κυμαίνεται μεταξύ 57% και 69% και η συνολική επιβίωση είναι 16-17 μήνες, στην ομάδα των ασθενών που δεν είναι κατάλληλοι για εντατική ΧΜΘ. Είναι δε σημαντικό ότι κάποιοι από τους ασθενείς καταφέρνουν να οδηγηθούν σε αλλο-ΜΑΚ, έχοντας έτσι την ευκαιρία για ίαση. Το φάρμακο φαίνεται ότι αποτελεί επιλογή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες και για την αντιμετώπιση της υποτροπής.
Σήμερα, για τους ασθενείς με ΟΜΛ, ο δρόμος προς την ίαση περνάει από την εντατική ΧΜΘ και την αλλο-ΜΑΚ, τουλάχιστον για την πλειονότητα των ασθενών. Ωστόσο, πολλοί νέοι παράγοντες/θεραπείες στόχευσης καθώς και ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις που έχουν εγκριθεί ή βρίσκονται σε κλινικές μελέτες, μπορεί να αλλάξουν το τοπίο. Προς το παρόν, οι νέοι παράγοντες δεν αντικαθιστούν την εντατική ΧΜΘ, αλλά σε συνδυασμό με αυτή βελτιώνουν την έκβαση. Ιδιαίτερα δε για τους ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για εντατική ΧΜΘ, αποτελούν μια καλή επιλογή που οδηγεί σε αύξηση της επιβίωσης και βελτίωση της ποιότητας ζωής.
Γενικά, σημαντικό είναι οι ασθενείς να αντιμετωπίζονται σε εξειδικευμένα κέντρα, να γίνεται συνολικός θεραπευτικός σχεδιασμός από την αρχή, με βάση τους γενετικούς δείκτες και τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, ο οποίος έχει και συμμετοχή στην απόφαση, να φυλάσσεται (biobanking) γενετικό υλικό (DNA και RNA), να γίνεται έγκαιρα HLA τυποποίηση του ασθενούς και των αδελφών για όσους είναι επιλέξιμοι για μεταμόσχευση.
Τρέχουσα πρακτική
Για τους νέους ασθενείς χωρίς συννοσηρότητες ενδείκνυται θεραπεία εφόδου με εντατική ΧΜΘ ± παράγοντα στόχευσης και θεραπεία σταθεροποίησης με ΧΜΘ ± παράγοντα στόχευσης ± αλλο-ΜΑΚ.
Για τους ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας ή/και με συννοσηρότητες ΗΜΑ+Venetoclax ± αλλο-ΜΑΚ.
Για τους ασθενείς με ανθεκτική νόσο διάσωση με εντατική ΧΜΘ και/ή νέοι παράγοντες και αλλο-ΜΑΚ για τους ασθενείς που είναι επιλέξιμοι
Για την υποτροπή ΧΜΘ ή νέοι παράγοντες και αλλο-ΜΑΚ για τους ασθενείς που είναι επιλέξιμοι
Στη χώρα μας το Πρωτόκολλο της Ελληνικής Αιματολογικής Εταιρείας, ΟΜΛ-ΕΑΕ-2019/AML-HSH-219, εφαρμόζεται στα περισσότερα αιματολογικά κέντρα, ενώ ενθαρρύνεται η ένταξη των ασθενών σε κλινική μελέτη όταν υπάρχει δυνατότητα. Παράλληλα, γίνεται προσπάθεια καταγραφής των ασθενών σε βάση δεδομένων, με στόχο τη βελτίωση της αντιμετώπισης των ασθενών.
O Γενικός Γραμματέας Υπηρεσιών Υγείας, Ιωάννης Κωτσιόπουλος, μιλώντας στο Hellenic Medical Review για τους πόρους του ταμείου, επισημαίνει: «Είναι προφανές ότι οι πόροι από το Ταμείο Ανάκαμψης και Ανθεκτικότητας (RRF) έρχονται σε μια ιδιαίτερα κρίσιμη στιγμή για την ελληνική οικονομία, που έχει πληγεί ιδιαίτερα από την πανδημία. Πιστεύω ότι είναι μια σημαντική ευκαιρία για τη χώρα μας που, αν αξιοποιηθεί σωστά, θα συμβάλει καθοριστικά στη μακροοικονομική σταθεροποίηση. Οι ενισχύσεις του σχεδίου, ύψους 18,4 δισ. ευρώ, θα χρηματοδοτήσουν ένα σύνολο ώριμων επενδύσεων υψηλού πολλαπλασιαστή σε υποδομές και ανθρώπινο κεφάλαιο, πολλές από τις οποίες ενισχύουν επίσης την πράσινη μετάβαση και τον ψηφιακό μετασχηματισμό. Αυτές οι επενδύσεις –συμπεριλαμβανομένων των τραπεζικών δανείων και των ιδίων κεφαλαίων συνολικού ύψους 31,16 εκατ. ευρώ–, αναμένεται να κάνουν την οικονομία μας πιο ανταγωνιστική και να δημιουργήσουν νέες θέσεις εργασίας, ιδίως σε θέσεις υψηλής εξειδίκευσης. Είναι σημαντικό, τόσο για τον τομέα της Υγείας όσο και γενικότερα για την Εθνική Οικονομία, να μετασχηματίσουμε το παραγωγικό μας μοντέλο και να δώσουμε την ευκαιρία σε νέες καινοτόμους επιχειρήσεις να δραστηριοποιηθούν και να προσελκύσουν επενδυτικά κεφάλαια».
Ο σχεδιασμός που έχει γίνει από την Άνοιξη του 2021 για ένα πλήρως αναβαθμισμένο σύστημα υγείας φαίνεται πως σύντομα θα βελτιώσει την καθημερινότητα ασθενών και επαγγελματιών υγείας, αφού η πρόταση του Υπουργείου Υγείας που περιλαμβάνει όλους τους στρατηγικούς στόχους που αποτελούν προτεραιότητα του υπουργείου, εγκρίθηκε στο σύνολό της το περασμένο καλοκαίρι. Ο Γενικός Γραμματέας εξηγεί πώς ακριβώς έχουν τα πράγματα.
«Από την Άνοιξη του 2021 και παρά την πίεση της πανδημίας, έγινε μια συστηματική προσπάθεια να προετοιμαστεί μια ολοκληρωμένη πρόταση που θα καλύπτει το σύνολο των στρατηγικών στόχων που έχει θέσει ως προτεραιότητα το Υπουργείο Υγείας και περιλαμβάνεται στο Ενοποιημένο Σχέδιο Κυβερνητικής Πολιτικής. Η πρόταση αυτή εγκρίθηκε στο σύνολό της το καλοκαίρι του 2021 και για πρώτη φορά το Υπουργείο Υγείας έχει στη διάθεσή του σήμερα μέσω του RRF μια σημαντική χρηματοδότηση ύψους 1,5 δισ. ευρώ που αφορά ένα μεγάλο εύρος παρεμβάσεων που αποσκοπούν να δημιουργήσουν ένα βιώσιμο, ανθεκτικό σύστημα υγείας που θα βρίσκεται δίπλα στον πολίτη σε κάθε γωνιά της χώρας μας. Συνεπώς, πέρα από τις επενδύσεις στις δημόσιες δομές υγείας που θα βελτιώσουν την ποιότητα της φροντίδας που παρέχουν τα νοσοκομεία της χώρας, θα επενδύσουμε σημαντικά ποσά στην ενίσχυση της πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας, με έμφαση στην πρόληψη, ώστε οι συμπολίτες μας να μην αναγκάζονται να καταφεύγουν στα Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών για χρόνια θέματα υγείας.
Έχω την πεποίθηση ότι η κοινωνία είναι σήμερα έτοιμη να αποδεχθεί τις αναγκαίες μεταρρυθμίσεις για ένα Νέο ΕΣΥ, στο οποίο δίνεται έμφαση στη βελτίωση της καθημερινότητας, τόσο για τους επαγγελματίες υγείας όσο και για τους ασθενείς. Μέσω του RRF επενδύουμε σημαντικούς πόρους στη βελτίωση των υποδομών στα νοσοκομεία μας, με ανακαινίσεις κτιρίων και νέο βιοϊατρικό εξοπλισμό και την προώθηση των νέων τεχνολογιών και ψηφιακών εργαλείων, που στόχο θα έχουν να βοηθήσουν την καθημερινότητα των ασθενών αλλά και των επαγγελματιών υγείας».
Ποιοι είναι όμως οι στόχοι που έχουν τεθεί και ποιο το χρονοδιάγραμμα που θα καθορίσει πότε τελικά θα αρχίσει ο ασθενής να βλέπει και να βιώνει τα αποτελέσματα του στρατηγικού σχεδιασμού αναβάθμισης των δομών υγείας στην Ελλάδα; Ο κ. Κωτσιόπουλος εξηγεί:
«Τα πρώτα επτά (7) έργα αναβάθμισης νοσοκομειακών υποδομών, ένα ανά υγειονομική περιφέρεια, δημοπρατούνται άμεσα και προχωρούμε με ταχείες διαδικασίες στην ωρίμαση και των έργων και των υπόλοιπων νοσοκομείων που έχουν ενταχθεί στο Ταμείο Ανάκαμψης. Παράλληλα, δημοπρατούνται τα έργα για τη στέγαση δύο κρίσιμων οργανισμών του Υπουργείου Υγείας, του ΟΔΙΠΥ και του ΚΕΣΥ, ενώ ταυτόχρονα προχωρούμε και στην επέκταση των DRGs σε όλη τη χώρα και τη μετάβαση σε ένα νέο σύγχρονο πλαίσιο αποζημίωσης των νοσηλευτικών μας μονάδων.
Επίσης, το Υπουργείο Υγείας, σε συνεργασία με το Υπουργείο Ψηφιακής Διακυβέρνησης, προχωρά στην υλοποίηση τεσσάρων ώριμων έργων, στο πλαίσιο του Ψηφιακού Μετασχηματισμού της Υγείας, που επίσης θα χρηματοδοτηθούν από το RRF:
Τον Εθνικό Ηλεκτρονικό Φάκελο Υγείας του ασθενούς, που αποτελείται από μια διαλειτουργική ψηφιακή πλατφόρμα μεταξύ όλων των εμπλεκομένων (νοσοκομεία, διαγνωστικά κέντρα, ΕΟΠΥΥ κ.λπ.). Σ΄ αυτόν τον φάκελο ο ασθενής θα έχει πρόσβαση στα ιατρικά του δεδομένα (εξετάσεις, διαγνώσεις, φαρμακευτική αγωγή, επεμβάσεις). Θυμίζω ότι το myHealthapp δίνει μια πρώτη γεύση του Εθνικού Φακέλου Υγείας, που θα το δείτε να εμπλουτίζεται με δεδομένα από όλες αυτές τις εφαρμογές.
Την αναβάθμιση της ψηφιακής ετοιμότητας των νοσοκομείων. Αναβαθμίζουμε τα πληροφοριακά συστήματα των νοσοκομείων, ώστε να μπορέσουμε να «χτίσουμε» τον εθνικό ηλεκτρονικό φάκελο του ασθενούς, που θα συλλέγει δεδομένα από όλα τα υποσυστήματα.
Το Ολοκληρωμένο Σύστημα Φροντίδας Ογκολογικών Αιματολογικών Ασθενών, που θα αποτελέσει την ψηφιακή πλατφόρμα για τη διαχείριση των ογκολογικών ασθενών, στην καρδιά της οποίας βρίσκεται το Εθνικό Μητρώο Καρκινοπαθών, που θα ενσωματώσει όλα τα κλινικά δεδομένα του ασθενούς, διαγνώσεις, εξετάσεις θεραπείες κ.λπ.
Τηλεϊατρική: Με 315 νέους σταθμούς σε όλη την Ελλάδα, η τηλεϊατρική θα κάνει τη διαφορά στις απομακρυσμένες περιοχές με 3.000 σημεία Home Carepoints, που θα υποστηρίζουν τους κατοίκους απομακρυσμένων περιοχών και ευπαθείς ομάδες (τηλεπαρακολούθηση κ.λπ.).
Την ίδια ώρα, η πανδημία αφήνει μια σημαντική παρακαταθήκη στα νοσοκομεία μας. Μέσω του RRF αλλά και των δωρεών ιδιωτών, επιχειρηματιών, ιδρυμάτων και φορέων, σήμερα έχουν ολοκληρωθεί ή πραγματοποιούνται σε 80 κτιριακές εγκαταστάσεις νοσοκομείων του ΕΣΥ πολλά έργα ανακαίνισης, όπως: αποκατάσταση μονώσεων, δημιουργία χώρων WC όπου δεν υπάρχουν, επισκευές και αντικατάσταση σε πόρτες, δάπεδα, χρωματισμούς, δίκτυα κλιματισμού ψύξης- θέρμανσης, συντήρηση και αναβάθμιση δικτύων ιατρικών αερίων, προμήθεια κλινοσκεπασμάτων κ.λπ. Ενδεικτικά αναφέρω τα έργα ανακαίνισης στο Νοσοκομείο Ευαγγελισμός, στο Ασκληπιείο Βούλας, τη νέα πτέρυγα στο Νοσοκομείο της Βέροιας, την έναρξη λειτουργίας του Νοσοκομείου της Χαλκίδας κ.λπ.
Η αναβάθμιση όμως των νοσοκομείων θα πρέπει να συνδυαστεί με την εξυγίανση του υγειονομικού χάρτη, καθώς είναι επιτακτική ανάγκη να προσαρμόσουμε τις υπηρεσίες υγείας στις σύγχρονες ανάγκες της κοινωνίας. Η υψηλή εξειδίκευση που απαιτείται για κάποιες ιατρικές πράξεις, για τη χρήση νέων τεχνολογιών όπως η ρομποτική χειρουργική ή για τη χρήση τεχνητής νοημοσύνης αλλά και η έλλειψη αυτού του εξειδικευμένου προσωπικού σε πολλές περιοχές της χώρας μας, οδηγούν στη χάραξη μιας νέας πολιτικής που θα αντιμετωπίζει τις προκλήσεις του σήμερα με τα όπλα της επιστήμης και της ορθολογικής σκέψης».
Προκαλούνται από την αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων που επηρεάζουν τον ανοσολογικο μηχανισμό, με πορεία που περιλαμβάνει εξάρσεις και υφέσεις.
Σε πιο μικρές ηλικίες, υπάρχει ένα πολύ μικρό ποσοστό αλληλοεπικάλυψης της ελκώδους κολίτιδας με τη νόσο Crohn, εξαιτίας του οποίου δυσκολευόμαστε να διαγνώσουμε τη μια ή την άλλη, γι’ αυτό και τη λέμε αταξινόμητη κολίτιδα. Στα παιδιά, κάποια δεδομένη στιγμή η μορφή της νόσου αλλάζει και ενδέχεται αυτό που θεωρούσαμε νόσο Crohn να μετατραπεί στον ενήλικα σε ελκώδη και το αντίστροφο.
Μανώλης Συμβουλάκης, Γαστρεντερολόγου και Διευθυντή Β’ Γαστρεντερολογικής Κλινικής, Ερρίκος Ντυνάν Hospital Center
Η νόσος Crohn προσβάλλει οποιοδήποτε τμήμα του πεπτικού σωλήνα, από το στόμα έως τον πρωκτό, διατοιχωματικά, με ασυνεχή προσβολή του ιστού και εκδηλώνεται κυρίως με πόνο και διάρροιες. Οι κυριότερες θέσεις εντοπίσεως της νόσου αφορά κατά 30% το λεπτό έντερο, 30-40% το λεπτό και παχύ έντερο και, τέλος, 30% το παχύ έντερο.
Η ελκώδης κολίτιδα προσβάλλει το παχύ έντερο και πιο συγκεκριμένα τον βλεννογόνο χιτώνα, με συνεχή προσβολή του ιστού και εκδηλώνεται με πόνο και αιμορραγικές διάρροιες. Στο 50% των αρρώστων εντοπίζεται στο ορθοσιγμοειδές, στο 30% μέχρι την αριστερή κολπική καμπή και στο 20% καταλαμβάνει όλο το παχύ έντερο.
Και οι δύο νόσοι εκδηλώνονται με εξωεντερικές εκδηλώσεις σε ένα ποσοστό 20% που δεν σχετίζονται πάντα με την ενεργότητα της νόσου και περιστασιακά εκδηλώνονται νωρίτερα από τα γαστρεντερικά συμπτώματα, συνηθέστερα από τα οστά, το δέρμα, τους οφθαλμούς ή αναιμία με έλλειψη σιδήρου ή Β12, το ήπαρ, τους νεφρούς. Επίσης, μπορούν να εμφανισθούν ταυτόχρονα και με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα όπως αυτό του θυρεοειδούς αδένα, η αγκυλοποιητική αρθρίτιδα, η αυτοάνοση ηπατίτιδα, η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα.
Προσβάλλουν με την ίδια συχνότητα γυναίκες, άντρες, παιδιά και εφήβους. Η γενετική παίζει ρόλο στις ΙΦΝΕ, αλλά αυτός ο ρόλος είναι πιο σύνθετος. Σε παιδιά από γονείς με ΙΦΝΕ, ο κίνδυνος ανάπτυξης μιας από τις ασθένειες είναι μικρότερος από 10%.
Παναγιώτα Μάλλιου, Επιμελήτριας Α΄ Γαστρεντερολογικής Κλινικής ΕNHC
Έχει παρατηρηθεί ότι η πορεία των ΙΦΝΕ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι αμετάβλητη. Δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος να έχουν πρόβλημα με τη γονιμότητα σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό.
Η αιτιοπαθογένεια των ΙΦΝΕ δεν έχει αποσαφηνιστεί επαρκώς, αλλά η επικρατέστερη θεωρία είναι ότι οφείλεται σε υπερβολική ανοσολογική απάντηση από τα κύτταρα του εντέρου προς τη φυσιολογική εντερική του χλωρίδα σε άτομα με γενετική προδιάθεση που εκτίθενται σε περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως λοιμώξεις, φάρμακα, κάπνισμα, stress, διαιτητικές συνήθειες. Γενετικά, ο κίνδυνος να νοσήσουν συγγενείς πρώτου βαθμού είναι 7-10% σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό.
Η διάγνωση των ΙΦΝΕ βασίζεται στην κλινική εικόνα, σε ειδικές εξετάσεις αίματος και κοπράνων, προς αποκλεισμό μικροβιακής ή παρασιτικης λοίμωξης, και εξετάσεις όπως η γαστροσκόπηση – κολονοσκόπηση με λήψη βιοψιών, η αξονική τομογραφία, η μαγνητική εντερογραφία και η ενδοσκοπική κάψουλα.
Η θεραπευτική προσέγγιση στους ασθενείς με ΙΦΝΕ βασίζεται σε δύο άξονες: αρχικά στην επαγωγή ύφεσης και ακολούθως στη διατήρηση αυτής προς αποφυγή δυνητικών μελλοντικών επιπλοκών. Η επιλογή του φαρμακευτικού παράγοντα καθώς και ο τρόπος χορήγησής του καθορίζονται από παραμέτρους όπως η συμπεριφορά της νόσου, η βαρύτητα, η έκταση, η αποτυχία ανταπόκρισης στην τρέχουσα θεραπεία, η ταυτοποίηση κατά την αρχική διάγνωση δυσμενών προγνωστικών παραγόντων και η προτίμηση του ασθενούς.
Οι κύριοι εγκεκριμένοι φαρμακευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται είναι τα αμινοσαλικυλικά (5-ASA), που χρησιμοποιούνται σε ήπιες εξάρσεις και σε χρόνια χορήγηση για τη διατήρηση της ύφεσης.
Τα κορτικοστεροειδή (πρεδνιζολόνη, βουδεσονίδη) για την επίτευξη της ύφεσης δεν χορηγούνται για τη διατήρηση της νόσου, λόγω των πολλών ανεπιθύμητων ενεργειών που επιφέρουν σε χρόνια χορήγηση.
Τα ανοσοκατασταλτικά (αζαθειοπρίνη, μεθοτρεξάτη) χορηγούνται για την επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης.
Οι βιολογικοί παράγοντες (infliximab, adalimumab, vedolizumab, ustecinumab και προσφάτως ο πρώτος εκπρόσωπος των μικρών μορίων, το tofacitinib) στοχεύουν σε συγκεκριμένα μόρια ή μηχανισμούς φλεγμονής.
Τέλος, η χειρουργική αντιμετώπιση στις ΙΦΝΕ αποτελεί θεραπευτική παρέμβαση σε καταστάσεις όπου η φαρμακευτική αντιμετώπιση αποτυγχάνει ή δεν επαρκεί και σε επιπλοκές της νόσου όπως η διάτρηση, η εντερική απόφραξη, η επιλεγμένη προεδρική νόσος Crohn, η ανεύρεση δυσπλασίας ή κακοήθειας.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχουν στο μέλλον οι γονιδιακές μελέτες, ενώ ήδη σε ερευνητικό επίπεδο υπάρχει μεγάλη πρόοδος στην αναγνώριση και κατανόηση «μοριακών μονοπατιών φλεγμονής», με αποτέλεσμα την παραγωγή νέων φαρμακευτικών ουσιών, στοχεύοντας στην αλλαγή της φυσικής πορείας στις ΙΦΝΕ.
Στην εποχή της νόσου Covid-19, η απώλεια όσφρησης αποτελεί ένα από τα πιο κοινά συμπτώματα της νόσου, με τους θετικούς στον κορονοϊό ασθενείς να έχουν 27 φορές περισσότερες πιθανότητες να βιώσουν ανοσμία σε σχέση με τους αρνητικούς, όταν το αντίστοιχο ποσοστό για τον πυρετό ενός θετικού ασθενούς είναι 2,6 φορές σε σχέση με τον αρνητικό.
Ο κύριος μηχανισμός διείσδυσης του κορονοϊού στο ανθρώπινο σώμα φαίνεται να είναι μέσω ενός συγκεκριμένου υποδοχέα που βρίσκεται σε υψηλή ποσότητα στο οσφρητικό επιθήλιο. Η φλεγμονή αυτής της περιοχής είναι που προκαλεί τη διαταραχή της ικανότητας όσφρησης.
Οι επιστημονικές μελέτες γενικότερα στις ιογενείς λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού των τελευταίων ετών μάς δείχνουν ότι ένα μικρό ποσοστό ασθενών θα βιώσει τη μόνιμη ανοσμία. Ωστόσο, όσο περισσότερο διαρκεί η διαταραχή της όσφρησης τόσο πιο δύσκολο είναι να επανέλθει.
Βέβαια, δεν πρέπει να ξεχνούμε ότι η όσφρηση έχει άμεση σχέση με τη γεύση. Παρόλο που η γεύση και η όσφρηση αποτελούν δύο ξεχωριστές αισθήσεις, με διαφορετικές νευρικές οδούς προς τον εγκέφαλό μας, λειτουργούν συμπληρωματικά η μια με την άλλη. Η γλώσσα μας, αν και θεωρείται το κύριο όργανο της γεύσης, μπορεί να αντιληφθεί μόνο βασικές παραμέτρους, όπως γλυκό, πικρό, αλμυρό και ξινό. Η λεπτή, διακριτική ικανότητα της γεύσης βασίζεται στην όσφρηση.
Η οσφρητική διαταραχή έχει σημαντική επίδραση στην ποιότητα ζωής του ασθενούς, καθώς αδυνατεί να αντιληφθεί επικίνδυνους παράγοντες στο περιβάλλον του, όπως η διαρροή γκαζιού, ενώ μειώνεται η διάθεση για λήψη τροφής και αποδυναμώνεται το ανοσοποιητικό. Και, φυσικά, κλυδωνίζεται η ψυχική υγεία του ατόμου, καθώς οι οσμές αποτελούν συνδετικό κρίκο με το παρελθόν και τις αναμνήσεις μας, την οικογένειά μας, τον/τη σύντροφό μας.
Ο ρόλος της οσφρητικής φυσιοθεραπείας
Η οσφρητική φυσιοθεραπεία έχει εισαχθεί στην ιατρική πρακτική τα τελευταία δέκα χρόνια, βασιζόμενη στις έρευνες του Γερμανού Thomas Hummel, ο οποίος απέδειξε ότι ασθενείς με υποσμία ή ανοσμία, μυρίζοντας συγκεκριμένα αρωματικά έλαια καθημερινά, μπορούν να ανακτήσουν μέρος ή το σύνολο της όσφρησής τους.
Τα έλαια που χρησιμοποιούνται έχουν άρωμα τριαντάφυλλου, λεμονιού, γαρύφαλλου και ευκάλυπτου, αναπαριστώντας τέσσερις διαφορετικές οσμές: την ανθηρή, τη φρουτώδη, την πικάντικη και τη ρητινώδη, αντίστοιχα. Το πρωτόκολλο της οσφρητικής φυσιοθεραπείας βασίζεται στη δυνατότητά του να «ξυπνήσει» την ενδογενή αναγεννητική ικανότητα του οσφρητικού επιθηλίου.
Covid-19 και οσφρητική φυσιοθεραπεία
Η πανδημία Covid-19 αφήνει πίσω της όχι μόνο χιλιάδες θύματα αλλά και ανθρώπους που ανάρρωσαν, αλλά βιώνουν ακόμα τις παρενέργειες της νόσου, με μια από αυτές να είναι η υποσμία ή ανοσμία. Ευτυχώς, τα διαθέσιμα επιστημονικά δεδομένα δείχνουν ότι οι περισσότεροι ασθενείς με Covid-19 ανακτούν την αίσθηση της όσφρησης σε διάστημα ενός μηνός από την έναρξη της λοίμωξης.
Ωστόσο, για τους ασθενείς στους οποίους εμμένει η απώλεια όσφρησης, η οσφρητική φυσιοθεραπεία αποτελεί τη θεραπεία εκλογής. Είναι μια θεραπευτική επιλογή εύκολη, με ελάχιστο κόστος και χωρίς παρενέργειες.
Η Γυναικολογία αποτελεί μία από τις κύριες ειδικότητες, μαζί με την Ουρολογία και τη γενική χειρουργική, στις οποίες η ρομποτική τεχνική έχει απόλυτη ένδειξη και εφαρμογή αν και πρακτικά η ρομποτική χειρουργική εφαρμόζεται και μπορεί να εφαρμοστεί σε όλες σχεδόν τις χειρουργικές ειδικότητες. Στη Γυναικολογία και τη γυναικολογική χειρουργική, η ρομποτική τεχνική διασφαλίζει τα καλύτερα δυνατά αποτελέσματα, ιδιαίτερα σε περίπλοκα γυναικολογικά προβλήματα, όπου η απλή λαπαροσκοπική προσέγγιση κρίνεται τεχνικά δύσκολη ή απαιτεί πολύωρες επεμβάσεις με αυξημένο κίνδυνο μετατροπής της λαπαροσκόπησης σε «ανοικτή» επέμβαση.
Με τη χρήση του ρομποτικού συστήματος εφαρμόζεται τρισδιάστατη απεικόνιση υψηλής ανάλυσης και μεγέθυνσης που επιτρέπει την εκτέλεση περίπλοκων και λεπτών χειρισμών και επεμβάσεων μέσω ελάχιστων τομών ή και δια μέσου μίας μόνο τομής, με απόλυτη ακρίβεια, ευελιξία, ταχύτητα και αποτελεσματικότητα.
Σε ποιες γυναικολογικές παθήσεις εφαρμόζεται
Η ρομποτική τεχνική εφαρμόζεται στις παρακάτω παθήσεις:
Καλοήθεις παθήσεις μήτρας, ωοθηκών, σαλπίγγων όπως πχ σε ινομυώματα, κύστεις ωοθηκών και σαλπίγγων, ενδομητρίωση, συμφύσεις σαλπίγγων και πυέλου, υδροσάλπιγγες κλπ.
Σε περιπτώσεις υπογονιμότητας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ιστορικό κοιλιακών επεμβάσεων στο παρελθόν, συμφύσεων σαλπίγγων και πυέλου, ινομυωμάτων όπου απαιτείται άριστη συρραφή για εξασφάλιση κυοφορίας, ενδομητρίωσης κλπ.
Παθήσεις με πρόπτωση πυελικών οργάνων, όπως πχ πρόπτωση μήτρας, πρόπτωση ουροδόχου κύστης, πρόπτωση κολπικού θόλου μετά από υστερεκτομή κλπ.
Κακοήθεις παθήσεις, όπως καρκίνος της μήτρας, καρκίνος τραχήλου μήτρας, καρκίνος ωοθηκών, υποτροπή καρκίνου κλπ.
Ποιες γυναικολογικές επεμβάσεις διενεργούνται ρομποτικά Έχουν εδραιωθεί και είναι διαθέσιμες και αποτελεσματικές θεραπευτικές ρομποτικές χειρουργικές τεχνικές, όπως οι:
Ρομποτική υστερεκτομή για καλοήθη νόσο
Ρομποτική υστερεκτομή και αφαίρεση λεμφαδένων για καρκίνο
Ρομποτική αποκατάσταση πρόπτωσης πυελικών οργάνων με διατήρηση της μήτρας
Ρομποτική αφαίρεση ενδομητρίωσης
Ρομποτική διερεύνηση χρόνιου πυελικού πόνου
Ρομποτική χειρουργική στη γυναικολογία και πλεονεκτήματα
Η ρομποτική χειρουργική στη γυναικολογία περιλαμβάνει τα ακόλουθα πλεονεκτήματα:
Χειρουργική ακρίβεια
Μικρότερη απώλεια αίματος
Μειωμένη χρονική διάρκεια επέμβασης και αναισθησίας
Ταχύτατη ανάρρωση
Ελαχιστοποίηση χρόνου νοσηλείας
Ελαχιστοποίηση του μετεγχειρητικού πόνου και των επιπλοκών
Άρτιο αισθητικό αποτέλεσμα και μικρότερες τομές
Ταχύτερη επιστροφή στις φυσιολογικές δραστηριότητες και εργασία
Μειωμένος κίνδυνος μόλυνσης
Επιπλέον, η ρομποτική χειρουργική έχει ιδιαίτερη ένδειξη σε ασθενείς με παχυσαρκία, στους οποίους η αποφυγή «ανοικτών» επεμβάσεων και μεγάλων τομών και η ελαχιστοποίηση του χρόνου επέμβασης και νοσηλείας είναι ύψιστης σημασίας για τον περιορισμό των επιπλοκών.
Στην εποχή της πανδημίας του νέου κορονοϊού, η ρομποτική χειρουργική αποκτά ιδιαίτερη αξία, διότι με την ελαχιστοποίηση του χρόνου επέμβασης και νοσηλείας μειώνεται και ο κίνδυνος της ενδονοσοκομειακής λοίμωξης και επιπλέον επιτυγχάνεται ταχύτατη αποσυμφόρηση των νοσοκομείων από χειρουργικούς ασθενείς με θετικό αντίκτυπο στους ασθενείς, το υγειονομικό προσωπικό και το σύστημα υγείας γενικότερα.
Μειονεκτήματα ρομποτικής μεθόδου
Η ρομποτική χειρουργική στη γυναικολογία έχει ορισμένα μειονεκτήματα:
Το αυξημένο κόστος της ρομποτικής τεχνολογίας και των αναλωσίμων, αν και αυτό αντισταθμίζεται έως ένα βαθμό από τον μειωμένο χρόνο και κόστος μετεγχειρητικής νοσηλείας και από την ταχύτατη επαναφορά της ασθενούς στην παραγωγική δραστηριότητα.
Την περιορισμένη διαθεσιμότητα της ρομποτικής χειρουργικής από μικρό μόνο αριθμό πιστοποιημένων χειρουργικών ομάδων, σε εξειδικευμένα νοσηλευτικά ιδρύματα και μόνο στα μεγάλα αστικά κέντρα.
Συμπερασματικά, η ρομποτική χειρουργική στη γυναικολογία, που είναι διαθέσιμη και στη Θεσσαλονίκη, αποτελεί μία υπερσύγχρονη και πολύτιμη θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με σύνθετα γυναικολογικά χειρουργικά προβλήματα και με προβλήματα γονιμότητας.
Εν κατακλείδι, η σύγχρονη ρομποτική τεχνολογία και τεχνική εφαρμόζεται σε υπερ-εξειδικευμένα νοσοκομεία και κλινικές παγκοσμίως εδώ και 15 χρόνια. Το ρομποτικό σύστημα Da Vinci έχει πιστοποιηθεί από την Αμερικανική Επιτροπή Ελέγχου Τροφίμων και Φαρμάκων ήδη από το 2005.
Ο αριθμός των ρομποτικών επεμβάσεων που έχουν πραγματοποιηθεί παγκοσμίως με επιτυχία ανέρχονται σε πολλά εκατομμύρια και μόνο στις ΗΠΑ έχουν καταγραφεί περισσότερες από 1,75 εκατομμύρια ρομποτικές επεμβάσεις.
Επιδημιολογία
Οι ΙΦΝΕ τείνουν να αναδειχθούν σε μείζον παγκόσμιο πρόβλημα υγείας. H επίπτωσή τους είναι παρόμοια μεταξύ ανδρών και γυναικών και προσβάλλουν κυρίως νεαρά άτομα. Η μέγιστη επίπτωση παρατηρείται μεταξύ της δεύτερης και της τέταρτης δεκαετίας της ζωής, αν και έχει διαπιστωθεί και ένα δεύτερο μέγιστο, χαμηλότερου ύψους, μεταξύ έκτης και έβδομης δεκαετίας. Τόσο η επίπτωση όσο και ο επιπολασμός των ΙΦΝΕ αυξήθηκαν σημαντικά κατά το δεύτερο μισό του 20ού αιώνα και από τις αρχές του 21ου αιώνα. Ο υψηλότερος επιπολασμός καταγράφεται στη Βόρεια Αμερική και στην Ευρώπη, με υψηλότερη επίπτωση σε βορειότερα γεωγραφικά πλάτη. Η επίπτωση των νοσημάτων είναι υψηλότερη σε αστικές παρά σε αγροτικές περιοχές. Στις χώρες της Ασίας, της Αφρικής και της Νότιας Αμερικής οι ΙΦΝΕ παρουσιάζουν αύξηση μετά το 1990, και η επίπτωσή τους αυξάνει χαρακτηριστικά, ανάλογα με την εκβιομηχάνιση και «δυτικοποίηση» του τρόπου ζωής. Επίσης, οι δεύτερης γενιάς μετανάστες παρουσιάζουν αυξημένη επίπτωση ΙΦΝΕ σε σχέση με τον πληθυσμό στη χώρα καταγωγής, ενώ είναι συγκρίσιμη με τον γηγενή πληθυσμό στη χώρα εγκατάστασης. Οι επιδημιολογικές διαφορές ανάμεσα στον δυτικό κόσμο και τις αναπτυσσόμενες χώρες εξηγούνται κυρίως από γενετικές και περιβαλλοντικές επιρροές. Εκτός αυτού, η πρόοδος των συστημάτων υγείας και της μεθοδολογίας της επιδημιολογικής καταγραφής επηρεάζουν τις διαφορές που διαπιστώνονται μεταξύ των χωρών
Εικόνα 1
Αιτιολογία και παθογένεια
Τα δεδομένα για την αιτιοπαθογένεια της νόσου είναι ακόμα περιορισμένα. Πιστεύεται ότι οι ΙΦΝΕ προκύπτουν ως μια απρόσφορη και μη ελεγχόμενη ανοσολογική απόκριση εναντίον συμβιωτικών μικροοργανισμών του εντέρου και ενδοαυλικών αντιγόνων σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα. Οι παράγοντες που συμμετέχουν στην εκδήλωση των ΙΦΝΕ διακρίνονται σε ανοσολογικούς, περιβαλλοντικούς και γενετικούς, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1.
Ανοσολογικοί παράγοντες
Σε φυσιολογικές συνθήκες το ανοσοποιητικό μας σύστημα αναγνωρίζει τόσο τον εντερικό μικροβιόκοσμο και συμβιούν μαζί του, όσο και τα παθογόνα μικρόβια, ενεργοποιώντας τους κατάλληλους αμυντικούς μηχανισμούς. Η αρχική ανοσολογική απάντηση στον εντερικό μικροβιόκοσμο ρυθμίζεται στενά, και αυτή η ρύθμιση καθορίζει εάν θα επικρατήσει η ανοσοανοχή ή η αμυντική ανοσολογική απάντηση. Το εντερικό επιθήλιο είναι το φυσικό όριο που εμποδίζει την υπερβολική είσοδο των βακτηρίων και άλλων αντιγόνων από τον εντερικό αυλό στην κυκλοφορία. Στις ΙΦΝΕ, η φλεγμονώδης απάντηση συχνά οδηγεί σε μια συνεχόμενη επιθηλιακή βλάβη, προκαλώντας διαβρώσεις, εξελκώσεις και μειωμένη παραγωγή ντιφενσινών, με αποτέλεσμα την αυξημένη άμεση έκθεση του επιθηλίου στον εντερικό μικροβιόκοσμο και την ενίσχυση της φλεγμονώδους απάντησης. Η εκσεσημασμένη διήθηση του χορίου από κύτταρα της φυσικής ανοσίας και της επίκτητης ανοσίας είναι χαρακτηριστικά της ενεργού ΙΦΝΕ.
Στην παθογένεση των ΙΦΝΕ έχουν εμπλακεί επίσης ομάδες φλεγμονωδών μορίων, που περιλαμβάνουν κυτταροκίνες, χημειοκίνες, φλεγµονοσώµατα (inflammasomes), μη-κωδικά RNAs αλλά και μόρια που αφορούν τον εντερικό μικροβιόκοσμο, όπως τα μοριακά μοτίβα κινδύνου (danger-associated molecular patterns, DAMPs), αντιμικροβιακά πεπτίδια και νευροπεπτίδια. Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών κυτταροκινών [IL-1, IL-6, IL-18, TNF, μέλη της οικογένειας της IL-12 (IL12, IL-23, 27, 35), IFN-α και IFN-β] από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (ΑΠΚ), ύστερα από διέγερση από το εντερικό μικροβίωμα και από την ενεργοποίηση του toll-like υποδοχέα. Έως σήμερα οι ΙΦΝΕ θεωρούνται απότοκο μιας χρόνιας εντερικής φλεγμονής και ιστικής καταστροφής μέσω διαταραγμένης έκφρασης φλεγμονωδών και αντι-φλεγμονωδών μορίων που συμμετέχουν στη φυσική και επίκτητη ανοσία.
Εντερικός μικροβιόκοσμος (μικροβίωμα)
Ο εντερικός μικροβιόκοσμος έχει ουσιώδη συμμετοχή τόσο στη διατήρηση της υγείας όσο και στην πρόκληση νόσου, ενώ η σύνθεσή του επηρεάζεται από παράγοντες του περιβάλλοντος αλλά και του ξενιστή. Ιδιαίτερα το εξωτερικό περιβάλλον είναι ισχυρός καθοριστικός παράγοντας για το εντερικό μικροβίωμα. Μελέτες κοορτής και αναλύσεις ασθενών-μαρτύρων έδειξαν ότι παράμετροι της πρώιμης παιδικής ηλικίας που ως γνωστόν επηρεάζουν τη σύσταση του εντερικού μικροβιώματος στην ενήλικη ζωή, όπως το μεγαλύτερο μέγεθος οικογένειας, η πρώιμη έκθεση σε κατοικίδια και οικόσιτα ζώα, ο μεγαλύτερος αριθμός αδελφών και ο μητρικός θηλασμός, σχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα με τον κίνδυνο για ΙΦΝΕ.
Τροποποιήσεις στη δίαιτα (μακροπρόθεσμες ή βραχυπρόθεσμες) επίσης επηρεάζουν το εντερικό μικροβίωμα και οι αλλαγές στη σύνθεσή του πιθανώς διαμεσολαβούν στην επίδραση της δίαιτας στον κίνδυνο εμφάνισης των ΙΦΝΕ.
Η αλλαγή στο φυσιολογικό μικροβιακό οικοσύστημα, γνωστή ως δυσβίωση, στις ΙΦΝΕ δεν περιορίζεται μόνο σε βακτηριακά στελέχη, αλλά σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν πιθανώς οι ιοί, τα Archaea και οι μύκητες. Η δυσβίωση είναι περισσότερο έκδηλη σε ασθενείς με ΝC παρά με ΕΚ. Παρόλο που δεν έχουν αναγνωριστεί συγκεκριμένοι παθογόνοι μικροοργανισμοί σε όλες τις μελέτες ΙΦΝΕ, έχει βρεθεί ότι ορισμένοι φαινότυποι ίσως σχετίζονται με συγκεκριμένα μικροβιακά ερεθίσματα. Αντίθετα, ορισμένοι μικροβιακοί υποπληθυσμοί πιθανώς προσφέρουν προστασία από την εμφάνιση των ΙΦΝΕ. Το Faecalibacterim prausnitzii, ένα βακτήριο που παράγει βουτυρικό και ανήκει στο φύλο των Firmicutes, ανευρίσκεται λιγότερο συχνά σε ασθενείς με ΙΦΝΕ παρά σε υγιείς μάρτυρες και σχετίζεται αντίστροφα με τη σοβαρότητα της ενδοσκοπικής υποτροπής μετά από εντερεκτομή. Έχει επίσης βρεθεί ότι αυτά τα βακτήρια, όταν χορηγηθούν ενδογαστρικά, έχουν αντιφλεγμονώδη δράση και βελτιώνουν την κολίτιδα σε ποντίκια μέσω αύξησης της IL-10 και καταστολής της IL-17.
Περιβαλλοντικοί παράγοντες
Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες πιθανώς παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στις ΙΦΝΕ. Η αστικοποίηση και η «δυτικοποίηση» τις τελευταίες δεκαετίες έχουν ενοχοποιηθεί για τον κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου. Χαρακτηριστικά, επιβεβαιώνεται μια ταχεία αυξητική τάση στην επίπτωση των ΙΦΝΕ στις αναπτυσσόμενες και αναπτυγμένες χώρες της Ασίας. Στην Ευρώπη, μια ελβετική μελέτη κοορτής ανέδειξε ότι η διαβίωση σε αστική ζώνη συσχετίστηκε τόσο με τη NC όσο και με την ΕΚ. Η επίδραση της αστικοποίησης στην ανάπτυξη ΙΦΝΕ σχετίζεται με μεταβολές που έχουν προκληθεί στην έκθεση στη μόλυνση, στον τρόπο ζωής, στη συμπεριφορά και στη διατροφή.
Ατμοσφαιρική ρύπανση
Κάθε 1-log αύξηση της πυκνότητας της συνολικής εκπομπής ατμοσφαιρικών ρύπων [CO, NO2, SO2, λεπτά σωματίδια (fine particulate matter, PM2.5)] έχει συσχετιστεί με 40% αύξηση των ΙΦΝΕ. Μελέτες σε ποντίκια έδειξαν ότι βραχείας διάρκειας έκθεση του εντέρου σε εναέρια μικροσωματίδια οδηγεί σε αυξημένη διαπερατότητα και εκσεσημασμένη απάντηση της φυσικής ανοσίας στο λεπτό έντερο, ενώ χρόνια έκθεση καταλήγει σε αυξημένη έκφραση προφλεγμονωδών κυτταροκινών και μεταβολές στο μικροβίωμα. Διαπιστώθηκε ταυτόχρονα επιδείνωση της κολίτιδας σε IL-10-/- ποντίκια.
Τρόπος ζωής
Το κάπνισμα είναι ο πιο γνωστός παράγοντας έκθεσης που συσχετίστηκε με τη νόσο. Στην ΕΚ έχει δειχθεί ότι ο ενεργός καπνιστής έχει ενδεχομένως ηπιότερη πορεία της νόσου, ενώ η διακοπή του καπνίσματος είναι συχνός προδιαθεσικός παράγοντας έξαρσης της νόσου εντός ενός έτους από τη διακοπή. Αντίθετα, στη ΝC το κάπνισμα σχετίζεται με πιο επιθετική πορεία της νόσου, μεγαλύτερη ανάγκη χρήσης ανοσοκατασταλτικών, χειρουργικής επέμβασης και μεγαλύτερη πιθανότητα υποτροπής μετά από εκτομή τελικού ειλεού.
Οι συνθήκες υγιεινής επίσης επηρεάζουν την εκδήλωση των ΙΦΝΕ και θεωρούνται πιθανή αιτία διαφοράς στην επίπτωση ανάμεσα στον αναπτυγμένο και τον αναπτυσσόμενο κόσμο. Ο αριθμός των αδελφών, το μεγαλύτερο μέγεθος της οικογένειας, η κατανάλωση μη παστεριωμένου γάλακτος, η έκθεση σε κατοικίδια και οικόσιτα ζώα (ειδικά σε παιδική ηλικία), έχουν συσχετιστεί αντίστροφα με τον κίνδυνο για ΙΦΝΕ. Ο θηλασμός ενδεχομένως προστατεύει από την εκδήλωση ΙΦΝΕ (περισσότερο ΕΚ και λιγότερο NC), αν και το εύρημα δεν είναι σταθερό. Η μέθοδος του τοκετού επηρεάζει επίσης το εντερικό μικροβίωμα στην παιδική ηλικία, ωστόσο η σχέση με τις ΙΦΝΕ είναι λιγότερο ισχυρή.
Η έκθεση σε αντιβιοτικά κατά τη διάρκεια της κύησης και κατά τη βρεφική και παιδική ηλικία έχει σχετιστεί με τις ΙΦΝΕ, με μια δοσοεξαρτώμενη σχέση όπου περισσότερες λήψεις αντιβιοτικών συνεισφέρουν σε μεγαλύτερη αύξηση του κινδύνου, σύμφωνα με μελέτες στον δυτικό κόσμο.
Η συχνή και παρατεταμένη χρήση των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) έχει συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τόσο NC όσο και ΕΚ αλλά και με αυξημένο κίνδυνο έξαρσης γνωστής νόσου. Αντίθετα, οι εκλεκτικοί αναστολείς της κυκλοξυγενάσης-2 δεν έχουν την ίδια βλαπτική επίδραση στον βλεννογόνο και δεν σχετίζονται με έξαρση των ΙΦΝΕ.
Άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα που έχουν σχετιστεί με την εκδήλωση ΙΦΝΕ αφορούν τα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά, τα οποία προσφέρουν έναν αυξημένο κίνδυνο για ΝC, αλλά μετά τη διακοπή των σκευασμάτων αυτών μειώνεται το μέγεθος της επίδρασης.
Συμπεριφορά
Οι ΙΦΝΕ έχουν συσχετιστεί και με συγκεκριμένους τύπους προσωπικότητας που περιλαμβάνουν νευρωτισμό, ιδεοψυχαναγκαστική συμπεριφορά, εξάρτηση και τελειομανία, ενώ μελέτες παρατήρησης επιβεβαιώνουν τη συσχέτιση μεταξύ μειζόνων αγχωτικών εμπειριών ζωής, άγχους και κατάθλιψης και του αυξημένου κινδύνου για εκδήλωση ΙΦΝΕ. Το άγχος είναι πιθανό να επηρεάσει την εντερική φλεγμονή με διάφορους μηχανισμούς μέσω του άξονα υποθαλάμου – υπόφυσης – επινεφριδίων και του αυτόνομου νευρικού συστήματος, με αποτέλεσμα την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών, την ενεργοποίηση των μακροφάγων και μεταβολές στην εντερική διαπερατότητα και στο εντερικό μικροβίωμα. Επίσης, η διαταραγμένη ποιότητα ύπνου είναι πιο συχνή σε ασθενείς με ΙΦΝΕ σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό και σχετίζεται ειδικά με την ενεργή νόσο.
Δίαιτα
Η δίαιτα επίσης φαίνεται ότι σχετίζεται με τον κίνδυνο ανάπτυξης νόσου. Τα διαιτητικά λίπη, ιδίως τα κορεσμένα, και/ή η χαμηλή πρόσληψη διαιτητικών ινών αποτελούν σταθερό εύρημα των μελετών. Ειδικότερα, η μελέτη EPIC, μια ευρωπαϊκή προοπτική μελέτη, ανέδειξε ότι η αυξημένη κατανάλωση λινολεϊκού οξέος, ενός ωμέγα-6 PUFA, σχετίζεται με δοσοεξαρτώμενα αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης ΕΚ, ενώ η αυξημένη πρόσληψη ωμέγα-3 λιπαρών οξέων έχουν αντιφλεγμονώδη δράση και μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΕΚ. Αμφιλεγόμενα αποτελέσματα έχουν προκύψει με την πρόσληψη υδατανθράκων, σακχάρων και ζωικών πρωτεϊνών.
Ακόμα και τα μικροθρεπτικά συστατικά της δίαιτας, όπως η Βιταμίνη D και ο ψευδάργυρος, φαίνεται να συμμετέχουν στην παθογένεια των ΙΦΝΕ. Η ανεπάρκεια της βιταμίνης D είναι πιο συχνή στους ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΙΦΝΕ παρά στους υγιείς, και τα χαμηλά επίπεδα 25(OH) Βιταμίνης D (<20ng/ml) σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάγκης χειρουργείου και νοσηλείας σε ασθενείς με NC. Ωστόσο παραμένει αδιευκρίνιστο εάν η έλλειψη Βιταμίνης D αποτελεί το αίτιο ή το αιτιατό των ΙΦΝΕ, ενώ δεν επιβεβαιώνεται η θεραπευτική δράση της σε κλινικές μελέτες. Ο ψευδάργυρος παρουσιάζει ποικιλία δράσεων στο ανοσολογικό σύστημα και ρυθμίζει τη λειτουργία της φυσικής ανοσίας. Ειδικά στην περίπτωση της NC, ο ενδοκυττάριος ψευδάργυρος είναι σημαντικός για τη λειτουργία της αυτοφαγίας και της βακτηριακής κάθαρσης, μειώνοντας τη βλεννογονική διαπερατότητα. Σχετικά με τον διαιτητικό σίδηρο, έχει βρεθεί ότι θα μπορούσε να προκαλέσει κολίτιδα μέσω του IL-6-IL-11-STAT3 μονοπατιού σηματοδότησης, της ενίσχυσης του οξειδωτικού στρες ή της επίδρασης στο μικροβίωμα.
Συνθετικά συστατικά που προστίθενται κατά την επεξεργασία των τροφίμων, όπως οι γαλακτοματοποιητές, τροποποιούν το εντερικό μικροβίωμα και το εκτρέπουν προς μια φλεγμονώδη κατάσταση, που οδηγεί σε μεταβολές στην έκφραση φλεγμονωδών γονιδίων και στην ανάπτυξη κολίτιδας.
Άλλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες
Υποξία: Η υποξία είναι γνωστό ότι επάγει τη φλεγμονώδη απάντηση στα κύτταρα της ανοσίας και στα επιθηλιακά κύτταρα. Ασθενείς με ΙΦΝΕ είναι πιο πιθανό να εκδηλώσουν έξαρση εντός τεσσάρων εβδομάδων από ένα ταξίδι σε υψόμετρο >2000 μ. πάνω από το επίπεδο της θάλασσας. Στο ίδιο πλαίσιο, έχει μελετηθεί εάν το υπερβαρικό οξυγόνο μπορεί να αποτελέσει θεραπεία για τις ΙΦΝΕ, με αμφιλεγόμενα έως τώρα αποτελέσματα.
Σκωληκοειδεκτομή: Η επίπτωση της ΕΚ είναι σημαντικά χαμηλότερη σε άτομα που χρειάστηκαν σκωληκοειδεκτομή πριν από την ηλικία των 50 ετών λόγω σκωληκοειδίτιδας και μεσεντερίου λεμφαδενίτιδας και όχι λόγω μη ειδικού κοιλιακού άλγους, γεγονός που υποστηρίζει ότι η φλεγμονή της σκωληκοειδούς απόφυσης και όχι τόσο η ίδια η σκωληκοειδεκτομή είναι ενδεχομένως υπεύθυνη για αυτήν την προστατευτική συσχέτιση, η οποία όμως περιορίζεται μετά την ηλικία των 20 ετών. Η σκωληκοειδεκτομή έχει επίσης σχετιστεί με υψηλότερο κίνδυνο συνύπαρξης πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας, εκδήλωσης ως πανκολίτιδας και μειωμένη ανάγκη ανοσοκατασταλτικών στην ΕΚ, χωρίς ωστόσο να επηρεάζει τον κίνδυνο κολεκτομής. Αντίθετα, στη ΝC η σκωληκοειδεκτομή αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου ακόμα και 20 έτη μετά την επέμβαση. Όταν όμως οι ασθενείς υποβάλλονταν σε σκωληκοειδεκτομή πριν από την ηλικία των δέκα ετών, ο κίνδυνος αυτός ήταν μειωμένος.
Γενετικοί παράγοντες
Οι ΙΦΝΕ θεωρούνται πολυγονιδιακά νοσήματα. Μελέτες παρατήρησης στην ίδια οικογένεια (2-14%) αλλά και σε διδύμους αναδεικνύουν την ύπαρξη κληρονομικότητας, που δεν ακολουθεί όμως το μεντελικό πρότυπο. Ο σχετικός κίνδυνος εκδήλωσης ΙΦΝΕ σε συγγενείς πρώτου βαθμού ενός ασθενούς με ΝC υπολογίζεται περίπου σε 5% σε μη-Εβραίους και 8% σε Εβραίους, ενώ στην ΕΚ ο σχετικός κίνδυνος είναι 1,6 και 5,2% αντίστοιχα. Εάν και οι δύο γονείς πάσχουν, ο κίνδυνος να αναπτύξει ΙΦΝΕ ένας απόγονος πριν από την ηλικία των 30 ετών υπολογίζεται σε 1:3. Η πιθανότητα εκδήλωσης ΝC και στους δύο μονοζυγωτικούς διδύμους είναι 20-50%, ενώ στους διζυγωτικούς 10%. Τα αντίστοιχα ποσοστά για την ΕΚ είναι χαμηλότερα και υπολογίζονται σε 16% για τους μονοζυγωτικούς και 4% για διζυγωτικούς διδύμους, υποστηρίζοντας ασθενέστερη κληρονομική προδιάθεση. Μεταξύ των ζευγών διδύμων μπορεί να εμφανιστεί διαφορετική έκφραση των ΙΦΝΕ (ΝC ή ΕΚ) ή διαφορετική φυσική πορεία της νόσου, αναδεικνύοντας την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων στην παθογένεση των νοσημάτων.
Οι ακραίοι φαινότυποι, όπως η νόσος πολύ πρώιμης έναρξης, που χαρακτηρίζεται από ανθεκτικότητα στις θεραπείες και σοβαρή περιεδρική νόσο, έχει μονογονιδιακή προέλευση (π.χ. IL10R μεταλλάξεις). Αυτοί οι φαινότυποι φαίνεται πως απαντούν ικανοποιητικά στη μεταμόσχευση αρχεγόνων κύτταρων, σε αντίθεση με τις κλασικές ΙΦΝΕ, που έχουν πολυπαραγοντική παθογένεια.
Το πρώτο γονίδιο που συσχετίστηκε με τις ΙΦΝΕ ήταν το γονίδιο NOD2 με 3 πολυμορφισμούς, που επηρεάζουν την προδιάθεση για ΝC. Οι Genome-Wide Association μελέτες (GWAS) έχουν εντοπίσει περισσότερους από 240 γενετικούς τόπους που σχετίζονται με τις ΙΦΝΕ, είτε μόνο με τη ΝC ή την ΕΚ είτε και με τις δύο διαταραχές. Τα περισσότερα υπεύθυνα γονίδια σχετίζονται με τη φυσική ανοσιακή απάντηση, την αυτοφαγία, τη συντήρηση της ακεραιότητας του επιθηλιακού φραγμού, την επίκτητη ανοσιακή απάντηση, την αναδόμηση των βλαβών, την απάντηση στο οξειδωτικό στρες και τη μικροβιακή άμυνα και την αντιμικροβιακή δραστηριότητα. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί επίσης μπορεί να δράσουν σε συνέργεια και να επηρεάσουν έναν κυτταρικό φαινότυπο.
Οι έως τώρα γνωστοί γονιδιακοί τόποι όμως ερμηνεύουν λιγότερο από το 1/3 της κληρονομικότητας αυτών των νοσημάτων. Φαίνεται πως υπάρχει ένα κενό στη γνώση μας σχετικά με τη γενετική προδιάθεση στις ΙΦΝΕ, που αφορά κυρίως τις αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στα γονίδια και στα προϊόντα τους και υποστηρίζει τον ισχυρό ρόλο του περιβάλλοντος και την επίδραση του εσωτερικού μικροπεριβάλλοντος (μικροβίωμα) στην ανοσολογική απάντηση.
Επομένως, το επόμενο βήμα στη διερεύνηση της παθογένεσης των ΙΦΝΕ απαιτεί να γεφυρωθεί το κενό ανάμεσα στις κλινικές και τις επιδημιολογικές παρατηρήσεις. Λόγω του μεγάλου αριθμού περιβαλλοντικών παραγόντων, η μελέτη των συσχετισμών απαιτεί τη χρήση μαθηματικών μοντέλων, ώστε να οργανωθούν οι πληροφορίες σε δίκτυα (networks). Αυτή η προσέγγιση είναι βασισμένη σε βιολογικά συστήματα (sytems biology approach), με σκοπό να γίνει κατανοητή η παθογένεια των νοσημάτων. Σε αυτήν τη συστηματική προσέγγιση, τα βιολογικά δεδομένα (δείγματα αίματος, κοπράνων και βιοψιών) εντάσσονται στην ανάλυση και υφίστανται επεξεργασία με τεχνολογία υψηλής απόδοσης (high throughput). Με αυτές τις τεχνικές είναι δυνατό να εντοπιστούν γενετικοί τόποι που σχετίζονται με συγκεκριμένο κλινικό φαινότυπο και να αναγνωριστούν οι βιολογικοί μηχανισμοί που οδηγούν στην παθογένεση των ΙΦΝΕ.
Διάγνωση Η κλινική εικόνα της ΝC και της ΕΚ δεν είναι ειδική και η διάγνωση στηρίζεται στον συνδυασμό συμπτωμάτων, απεικόνισης, ενδοσκόπησης και ιστολογικών κριτηρίων.
Η κλινική εικόνα εξαρτάται από την έκταση της νόσου, τη σοβαρότητα της φλεγμονής και τη συμπεριφορά της νόσου. Η συνήθης εκδήλωση στη ΝC αφορά νέο ασθενή με άλγος στον δεξιό λαγόνιο βόθρο, χρόνια διάρροια και απώλεια βάρους. Η κόπωση και η ανορεξία είναι επίσης συχνά συμπτώματα. Ασθενείς με συμμετοχή του παχέος εντέρου μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια αίματος από το ορθό ή αιματηρή διάρροια ως κύρια συμπτώματα. Στην ΕΚ η αρχική εκδήλωση είναι συνήθως αμβληχρή και τα συμπτώματα συχνά προηγούνται της διάγνωσης για εβδομάδες ή μήνες. Το συνηθέστερο σύμπτωμα της ΕΚ (>90% των ασθενών) είναι η αποβολή αίματος από το ορθό. Τα μαλακά ή υδαρή κόπρανα για περισσότερες από 6 εβδομάδες (χρόνια διάρροια) διαφοροποιούν την ΕΚ από τις λοιμώδεις κολίτιδες. Οι ασθενείς με ενεργό νόσο αναφέρουν συχνά έπειξη προς κένωση, τεινεσμό, βλεννοπυώδες έκκριμα, νυχτερινή αφόδευση και κολικοειδή κοιλιακά άλγη. Στο 15% των ασθενών η νόσος μπορεί να εκδηλωθεί με οξεία σοβαρή εισβολή, με συστηματικά συμπτώματα, όπως απώλεια σωματικού βάρους, πυρετό, ταχυκαρδία, ναυτία και έμετο, κατάσταση που επιβάλλει την εισαγωγή σε νοσοκομείο. Ασθενείς με ορθίτιδα μόνο εκδηλώνουν συμπτώματα όπως αποβολή αίματος από το ορθό, έπειξη, τεινεσμό αλλά και σοβαρή δυσκοιλιότητα. Περιστασιακά μπορεί να εμφανιστούν απλά συρίγγια σε ασθενείς με ΕΚ, αλλά υποτροπιάζοντα ή σύνθετα συρίγγια είναι σπάνια και θα πρέπει να θέτουν την υποψία NC.
Αρκετοί ασθενείς με ΙΦΝΕ εκδηλώνουν επίσης τουλάχιστον μία εξω-εντερική εκδήλωση (ΕΕΕ), η οποία μπορεί να προηγείται της εμφάνισης της ΙΦΝΕ. Οι ΕΕΕ επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής των ασθενών και ορισμένες όπως η ΠΣΧ ή η θρομβοεμβολική νόσος πιθανώς να είναι επικίνδυνες για τη ζωή. Οι ΕΕΕ είναι πιο συχνές στη NC από ό,τι στην ΕΚ, ιδίως σε ασθενείς με NC παχέος εντέρου. Οι περισσότερες ΕΕΕ συνυπάρχουν με ενεργό ΙΦΝΕ, με εξαίρεση την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και τη ραγοειδίτιδα (πιθανώς και την ΠΣΧ και το γαγγραινώδες πυόδερμα), και η αντιμετώπιση περίπλοκων ΕΕΕ απαιτεί συζήτηση σε διεπιστημονική ομάδα.
Για τη διάγνωση είναι απαραίτητη η λήψη λεπτομερούς ιστορικού σχετικά με την έναρξη των συμπτωμάτων, την αιμορραγία από το ορθό, τη σύσταση των κοπράνων, τη συχνότητα των κενώσεων, την ύπαρξη τεινεσμού, έπειξης, κοιλιακού άλγους, ακράτειας ή νυχτερινής διάρροιας και την παρουσία EEE. Θα πρέπει επίσης να καταγράφονται πρόσφατα ταξίδια, πιθανή επαφή με εντερικά παθογόνα, λήψη φαρμάκων (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και ΜΣΑΦ), κάπνισμα, σεξουαλική συμπεριφορά, οικογενειακό ιστορικό ΙΦΝΕ ή ΚΠΕ και προηγηθείσα σκωληκοειδεκτομή.
Τα λοιμώδη (π.χ. βακτήρια, παράσιτα, ιοί και μύκητες) και τα μη λοιμώδη αίτια (π.χ. μικροσκοπική κολίτιδα, δυσαπορρόφηση χολικού οξέος, βακτηριακή υπερανάπτυξη, κακοήθειες και διάρροια επαγόμενη από φάρμακα) θα πρέπει να αποκλείονται πριν να τεθεί η διάγνωση της ΙΦΝΕ.
Η φυσική εξέταση σε ασθενείς με ήπια-μέτρια νόσο μπορεί να είναι καθ’ όλα φυσιολογική. Περιλαμβάνει τα ζωτικά σημεία (σφύξεις, ΑΠ, θερμοκρασία), σωματικό βάρος και ύψος και εξέταση της κοιλιακής χώρας. Θα πρέπει να διερευνώνται σημεία συστηματικής φλεγμονής, υποθρεψία, αφυδάτωση, αναιμία και δυσαπορρόφηση και εξωεντερικές εκδηλώσεις της νόσου (άφθες στοματικής κοιλότητας, οζώδες ερύθημα κ.λπ). Οι ασθενείς με ΝC είναι πιθανό να έχουν επώδυνη μάζα στον δεξιό λαγόνιο βόθρο. Στο ένα τρίτο των ασθενών τη στιγμή της διάγνωσης συνυπάρχει περιεδρική νόσος και ο υψηλός πυρετός θέτει την υποψία της.
Εργαστηριακές εξετάσεις για τη διάγνωση των ΙΦΝΕ
Κατά τη διάγνωση ο συνήθης εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει γενική αίματος, δείκτες φλεγμονής (CRP), ηλεκτρολύτες και ηπατικά ένζυμα, καθώς και μικροβιολογική εξέταση κοπράνων. Τα δείγματα των κοπράνων θα πρέπει να ελέγχονται για τοξίνες του C. Difficile και, ανάλογα με το ιστορικό του ασθενούς, για παράσιτα.
Βιοδείκτες των κοπράνων όπως η καλπροτεκτίνη κοπράνων (fecal calprotectin, FC) χρησιμοποιούνται όλο και πιο συχνά για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου (ΣΕΕ) και ΙΦΝΕ. Η FC αντιπροσωπεύει έναν έμμεσο δείκτη εντερικής φλεγμονής με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα για τη διάγνωση των ΙΦΝΕ. Τιμή FC <40 μg/g σε ασθενείς με συμπτώματα συνηγορεί υπέρ του ΣΕΕ. Σε ασθενείς με NC, η τιμή της FC συσχετίζεται με την ενδοσκοπική ενεργότητα της νόσου και χρησιμεύει για την παρακολούθηση της ενεργότητας, της απάντησης στη θεραπεία, για την πρόβλεψη κλινικής έξαρσης ή μετεγχειρητικής υποτροπής. Το διαγνωστικό όριο για την τεκμηρίωση της βλεννογονικής φλεγμονής εξαρτάται από την τεχνική της εξέτασης και ποικίλλει ανάμεσα σε 50-250μg/g. Στην περίπτωση μετεγχειρητικής NC, καλπροτεκτίνη >100 μg/g προβλέπει ενδοσκοπική υποτροπή με υψηλή ευαισθησία.
Οι εργαστηριακές εξετάσεις πιθανώς να είναι φυσιολογικές σε ήπια-μέτρια νόσο. Τυπικά εργαστηριακά ευρήματα περιλαμβάνουν θρομβοκυττάρωση, αύξηση των δεικτών φλεγμονής και αναιμία. Η CRP είναι ένας βιοδείκτης που χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση της ενεργότητας της νόσου, αλλά σχετίζεται πτωχά με την ενδοσκοπική ενεργότητα και το ένα τρίτο των ασθενών δεν εμφανίζει ποτέ αύξηση της CRP στη ΝC. Η υποαλβουμιναιμία και οι ελλείψεις βιταμινών είναι συχνές, ειδικά σε εκτεταμένη ΝC λεπτού εντέρου. Το 60-70% των ασθενών με ΝC πιθανώς έχουν αντιμικροβιακά αντισώματα στον ορό του αίματος [IgA αντίσωμα έναντι Sacharomyces cerevisiae (ASCA)], που σπανίζουν στην ΕΚ και το 65% των ασθενών με ΕΚ έχει θετικά τα περιπυρηνικά κυτταροπλασματικά αντισώματα έναντι ουδετεροφίλων (pANCAs), έναντι 10% στη NC. Η ειδικότητα και η ευαισθησία αυτών των αντισωμάτων είναι πολύ χαμηλές για τη διάγνωση, ωστόσο υψηλοί τίτλοι υποδηλώνουν πιο επιθετική νόσο.
Ενδοσκοπικές εξετάσεις για τη διάγνωση των ΙΦΝΕ
Η ενδοσκόπηση μαζί με την ιστολογική εξέταση απαιτούνται για τη διάγνωση αλλά και για την επιβεβαίωση μιας πιθανής έξαρσης, συμπεριλαμβανομένου και του αποκλεισμού κολίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό.
Ελκώδης Κολίτιδα: Ενδοσκοπική Ταξινόμηση βλαβών κατα Mayo Εικόνα 2: Ενδοσκοπική ταξινόμηση κατά Mayo (προσωπικό αρχείο)
Τμηματική φλεγμονή, αφθώδη έλκη αλλά και επιμήκεις, οφιοειδείς εξελκώσεις εν μέσω οιδηματώδους βλεννογόνου, είναι τυπικά ευρήματα στη ΝC. Στην ΕΚ παρατηρείται κοκκίωση, απώλεια αγγειακού δικτύου, έλκη, αιμορραγία ή/και ευθρυπτότητα. Η φλεγμονή ξεκινάει χαρακτηριστικά από το ορθό και εκτείνεται εγγύτερα κατά συνέχεια ιστού, επηρεάζοντας άλλοτε άλλη έκταση του παχέος εντέρου. Ανάλογα με τα τμήματα που πάσχουν, η έκταση της νόσου ταξινομείται σε ορθίτιδα, αριστερή κολίτιδα και εκτεταμένη κολίτιδα, εάν η προσβολή ξεπερνάει την αριστερή κολική καμπή. Το εγγύς όριο της φλεγμονής είναι συχνά διακριτό, ιδίως στην αριστερή κολίτιδα, και είναι πιθανό να επεκτείνεται ή να υποχωρεί με την πάροδο του χρόνου. Μερικές φορές, μπορεί να είναι δύσκολο να διακρίνουμε την ελκώδη κολίτιδα από τη νόσο του Crohn, όταν εντοπίζεται στο παχύ έντερο, καθώς μπορεί να υπάρχει αλληλοεπικάλυψη μεταξύ των διαγνωστικών χαρακτηριστικών των δύο βασικών μορφών εμφάνισης της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. (Πίνακας 1)
Πίνακας 1. Ενδοσκοπικές διαφορές ΝC/ΕΚ
Για την εκτίμηση της νόσου και τη σύγκριση μεταξύ των ενδοσκοπικών εκτιμήσεων χρησιμοποιούνται ενδοσκοπικά σκορ όπως το Simplified Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD) στη NC και το Mayo Endoscopic Score [(MES) Εικόνα 2], και το Endoscopic Index of Severity (UCEIS) στην ΕΚ. Η κολονοσκόπηση χρησιμοποιείται επίσης στην επιτήρηση για τον κολοορθικό καρκίνο και στην αντιμετώπιση επιπλοκών όπως οι στενώσεις. Καθώς η βλεννογονική επούλωση αποτελεί σημαντικό θεραπευτικό στόχο, η κολονοσκόπηση έχει ρόλο και στην παρακολούθηση της νόσου. Η ενδοσκόπηση του ανώτερου πεπτικού δεν συστήνεται συνήθως σε ασθενείς χωρίς αντίστοιχα συμπτώματα.
Μαζί με την ενδοσκόπηση η ιστοπαθολογία απαιτείται για τη διάγνωση, την εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου και τον εντοπισμό δυσπλασίας ή καρκίνου. Για τη διάγνωση της ΙΦΝΕ χρειάζονται τουλάχιστον δύο βιοψίες από τουλάχιστον πέντε τμήματα του παχέος εντέρου, συμπεριλαμβανομένων του ορθού και του ειλεού, καθώς και από τις μείζονες βλάβες και από φυσιολογικό βλεννογόνο. Οι βιοψίες θα πρέπει να συνοδεύονται από κλινικές πληροφορίες.
Εικόνα 4: Μαγνητική εντερογραφία ασθενούς με NC με πάχυνση του τοιχώματος του λεπτού εντέρου που προκαλεί στένωση του αυλού (μπλε βέλος) και προστενωτική διάταση (λευκό βέλος) (προσωπικό αρχείο).
Η χαρακτηριστική ιστολογική βλάβη για τη NC είναι το επιθηλιοειδές κοκκίωμα, που όμως βρίσκεται μόνο στο 15% των βλεννογονικών βιοψιών και στο 70% των χειρουργικών παρασκευασμάτων. Άλλα ιστολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν τις χρόνιες εστιακές τμηματικές ασυνεχείς και διατοιχωματικές φλεγμονώδεις διηθήσεις, τη διατήρηση των καλυκικών κυττάρων (διατήρηση της βλεννοπαραγωγής) και την πυλωρική μεταπλασία. Σε αντίθεση με τη NC, που η φλεγμονή είναι διατοιχωματική, η ΕΚ περιορίζεται στον βλεννογόνο και χαρακτηρίζεται από σοβαρή διαταραχή της αρχιτεκτονικής και μειωμένη πυκνότητα των κρυπτών, ακανόνιστη επιφάνεια του βλεννογόνου και βαριά διάχυτη διαβλεννογονική φλεγμονώδη διήθηση, με απουσία αληθών κοκκιωμάτων. Η βασική πλασματοκυττάρωση είναι πρώιμο διαγνωστικό σημείο με υψηλή προγνωστική αξία. Ωστόσο, στα πρώιμα στάδια η ΕΚ δεν εμφανίζει όλα τα συνήθη χαρακτηριστικά της και μόνο το 20% των ασθενών παρουσιάζουν διαταραχή των κρυπτών εντός των πρώτων δύο εβδομάδων. Εάν τα ευρήματα δεν είναι ικανά για τη διάγνωση, οι βιοψίες θα πρέπει να επαναλαμβάνονται.
Άλλες εξετάσεις για τη διάγνωση των ΙΦΝΕ
Ειδικότερα στη NC, όταν οι ενδοσκοπήσεις ανώτερου και κατώτερου πεπτικού δεν έχουν θέσει τη διάγνωση αλλά υπάρχει υψηλή κλινική υποψία και αυξημένη καλπροτεκτίνη, χρησιμοποιούνται η μαγνητική εντερογραφία (MRE), η αξονική εντερογραφία (CTE), η διαγνωστική ενδοσκοπική κάψουλα λεπτού εντέρου (SBCE), το διακοιλιακό υπερηχογράφημα λεπτού εντέρου (IUS) και η εντεροσκόπηση. Τέλος, η μαγνητική περινέου (MRI) είναι η προτιμώμενη τεχνική για τη διάγνωση και παρακολούθηση της περιεδρικής νόσου. Οι εξετάσεις αυτές χρησιμοποιούνται όχι μόνο στη διάγνωση, στον καθορισμό της έκτασης/ενεργότητας της νόσου και στη διάγνωση των επιπλοκών, αλλά και στη μετέπειτα διαχείριση των ασθενών, ώστε να εκτιμηθούν νέες πιθανές επιπλοκές, καθώς και η ανταπόκριση στη θεραπεία.
Μετά τη διάγνωση, υπάρχουν διάφορες ταξινομήσεις για τη νόσο, με πιο επικρατούσα την ταξινόμηση κατά Montreal τόσο για τη ΝC (Πίνακας 2) όσο και για την ΕΚ (Πίνακας 3).
Πίνακας 2: Ταξινόμηση έκτασης και φαινοτύπου Ν. Crohn κατά MontrealΠίνακας 3: Η ταξινόμηση της ΕΚ βάσει της έκτασης
Φυσική ιστορία
Η κλινική πορεία τόσο της NC όσο και της ΕΚ χαρακτηρίζονται από περιόδους κλινικής ύφεσης που εναλλάσσονται με περιόδους έξαρσης.
Η εντόπιση της NC τείνει να είναι σταθερή, αλλά η συμπεριφορά της νόσου μεταβάλλεται με το πέρασμα του χρόνου και η ετήσια επίπτωση νοσηλειών είναι περίπου 20%. Πολλές φορές παρατηρείται αναντιστοιχία μεταξύ των κλινικών συμπτωμάτων και της ενεργότητας της νόσου, δυσχεραίνοντας τη συμβατική κλινική παρακολούθηση. H εμμένουσα υποκλινική φλεγμονή οδηγεί σε επιπλοκές (στενώσεις, συρίγγια και αποστήματα) και σε προοδευτική αθροιστική βλάβη του εντέρου. Χειρουργική αντιμετώπιση θα χρειαστούν οι μισοί ασθενείς εντός δέκα ετών από τη διάγνωση, το ένα τρίτο θα χρειαστεί πολλαπλές χειρουργικές επεμβάσεις και μόνιμη στομία το 14% των ασθενών με σοβαρή νόσο – ιδίως με συμμετοχή του ορθού. Δυστυχώς, το χειρουργείο δεν είναι θεραπευτικό για τη ΝC, καθώς το 50% των ασθενών θα υποτροπιάσει κλινικά, το 8% ενδοσκοπικά και το 30% θα χρειαστεί νέο χειρουργείο. Η εκτεταμένη νόσος του λεπτού εντέρου ή τα πολλαπλά χειρουργεία ή και τα δύο, μπορεί να οδηγήσουν σε σύνδρομο βραχέος εντέρου, μια μη αναστρέψιμη επιπλοκή.
Πίνακας 4: Ταξινόμηση σοβαρότητας της ΕΚ σύμφωνα με την ταξινόμηση Truelove και Witts
Οι περισσότεροι ασθενείς με ΕΚ κατά τη διάγνωση έχουν ήπια έως μέτρια συμπτώματα και λιγότερο από 10% εκδηλώνουν σοβαρή νόσο. Οι ασθενείς που διαγνώστηκαν σε νεαρή ηλικία και εκείνοι με συνοδό πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα είναι πιθανότερο να έχουν εκτεταμένη προσβολή κατά τη διάγνωση. Η σύντομη περίοδος από τη διάγνωση (δύο έτη) έως την πρώτη έξαρση, η παρουσία πυρετού ή απώλειας βάρους κατά τη διάγνωση και η ενεργός νόσος τον προηγούμενο χρόνο, αποτελούν παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο επακόλουθης έξαρσης. Επίσης, η επέκταση της νόσου υποδηλώνει πιο επιθετική πορεία και ανάγκη πιο επιθετικής αντιμετώπισης. Η έκταση της ΕΚ είναι προγνωστικός παράγοντας για τη σοβαρότητα της νόσου, την ανάγκη χειρουργείου και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου παχέος εντέρου (ΚΠΕ). Σύμφωνα με πρόσφατη μετανάλυση, οι ασθενείς με ιστορικό προσβολής (μακροσκοπικής ή μικροσκοπικής) του παχέος εντέρου (ΕΚ ή Crohn κολίτιδα) έχουν 2,4 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΚΠΕ σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό και η επίπτωση φτάνει στο 7-18% μετά από 30 έτη νόσο. Ως εκ τούτου, όλοι οι ασθενείς μετά τα οκτώ έτη από την έναρξη των συμπτωμάτων, πρέπει να υποβάλλονται σε μία πρώτη κολονοσκόπηση επιτήρησης, ώστε να επανεκτιμάται η έκταση της νόσου και να αποκλείεται τυχόν δυσπλασία και έκτοτε κάθε:
5 χρόνια για ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης ΚΠΕ
3 χρόνια για ασθενείς με μέσο κίνδυνο εμφάνισης ΚΠΕ
1 χρόνο για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης ΚΠΕ.
Δεν περιλαμβάνονται στο πρόγραμμα της επιτήρησης οι ασθενείς στους οποίους η νόσος περιορίζεται στο ορθό. Όταν συνυπάρχει ΠΣΧ, συστήνεται ετήσια κολονοσκόπηση ανεξαρτήτως έκτασης της νόσου. Η κολονοσκόπηση επιτήρησης θα πρέπει να πραγματοποιείται όταν η ΙΦΝΕ είναι σε ύφεση και με πολύ καλή εντερική προετοιμασία.
Αντιμετώπιση των ΙΦΝΕ
Η ΙΦΝΕ μπορεί να είναι μια επώδυνη και βασανιστική νόσος, που διαταράσσει τις φυσιολογικές δραστηριότητες ενός ατόμου, επηρεάζει την ποιότητα ζωής και την ψυχική του υγεία, την ανάπτυξη στα παιδιά και εφήβους, ενώ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης άλλων παθήσεων, όπως ο ΚΠΕ, η οστεοπόρωση και η αναιμία, ιδιαίτερα κατά την περίοδο που η νόσος είναι ενεργός.
Η ενεργότητα της νόσου αναφέρεται στην εκτίμηση την νόσου σε μια δεδομένη χρονική στιγμή και είναι απαραίτητη για την επιλογή και την παρακολούθηση της θεραπείας και την εκτίμηση της ανάγκης νοσηλείας. Μια κλινική κλίμακα ενεργότητας στη NC (Crohn’s disease activity index, CDAI) κατηγοριοποιεί τη νόσο σε ήπια, μέτρια ή σοβαρή, ανάλογα με την απάντηση στη θεραπεία, την παρουσία υποθρεψίας, την παρουσία κοιλιακού άλγους, μάζας ή απόφραξης και τον βαθμό της αναιμίας ή της απώλειας βάρους. Τα συμπτώματα δεν σχετίζονται απαραίτητα με την αντικειμενική εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου, επομένως δεν θα πρέπει να καθοδηγούν τις θεραπευτικές αποφάσεις. Η σοβαρότητα της νόσου λαμβάνει υπόψη την επίδραση της νόσου στον ασθενή, την άθροιση των επιπλοκών, τις χειρουργικές εκτομές, την αναπηρία που προκύπτει από τη νόσο, το φλεγμονώδες βάρος της νόσου και την πορεία της.
Στην ΕΚ, η κλασική ταξινόμηση της σοβαρότητας προτάθηκε από τους Truelove και Witts το 1955 και θεωρείται ταξινόμηση αναφοράς για τον γρήγορο εντοπισμό των ασθενών που απαιτούν άμεση εισαγωγή στο νοσοκομείο και εντατική θεραπευτική αγωγή (Πίνακας 4). Η ταξινόμηση της ενεργότητας της νόσου σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Mayo, στηρίζεται στον ημερήσιο αριθμό των κενώσεων και την παρουσία αίματος στις κενώσεις, τα ενδοσκοπικά ευρήματα και την εκτίμηση της κατάστασης του ασθενούς από τον θεράποντα ιατρό (Πίνακας 5).
Πίνακας 5: Ταξινόμηση ενεργότητας ΕΚ κατά Mayo
Από τη στιγμή που θα επιτευχθεί οριστική διάγνωση, η διαχείριση της νόσου εξατομικεύεται ανάλογα με τον τύπο και τη σοβαρότητα της πάθησης για κάθε συγκεκριμένο ασθενή. Η θεραπεία της NC και της ΕΚ περιλαμβάνει σχήματα επαγωγής της ύφεσης και διατήρησης αυτής, με μια “treat-to target” στρατηγική.
Οι θεραπευτικοί στόχοι έχουν εξελιχθεί και περιλαμβάνουν τους βραχυπρόθεσμους στόχους, όπως η κλινική ανταπόκριση και ύφεση με φυσιολογική CRP, τους ενδιάμεσους στόχους, όπως η ελάττωση της καλπροτεκτίνης σε αποδεκτά επίπεδα και η φυσιολογική ανάπτυξη στα παιδιά, και τους μακροπρόθεσμους στόχους, όπως η διατήρηση της ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή, η βλεννογονική επούλωση, η βελτίωση της ποιότητας ζωής και η αποφυγή της αναπηρίας. Επιθυμητή είναι και η ιστολογική επούλωση στην ΕΚ και η διατοιχωματική επούλωση στη NC μακροπρόθεσμα, χωρίς όμως να έχουν αναγνωριστεί επίσημα ως στόχοι από την International Organization for the Study of IBD (IOIBD – STRIDE II).
Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται από την ενεργότητα της νόσου (ήπια, μέτρια σοβαρή), την έκταση και τη συμπεριφορά της νόσου, την παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων, τις συνοσηρότητες και την ηλικία του ασθενούς, καθώς και την απάντηση σε προηγούμενες θεραπείες. Η χειρουργική επέμβαση μπορεί επίσης να είναι επιλογή για μερικούς ασθενείς ή αναπόφευκτη για άλλους ασθενείς.
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των ΙΦΝΕ
Τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα στη NC είναι τα κορτικοστεροειδή, τα ανοσοκατασταλτικά [θειοπουρίνες (αζαθειοπρίνη / 6-μερκαπτοπουρίνη) και μεθοτρεξάτη], οι βιολογικοί παράγοντες [anti-TNF (Infliximab, Adalimumab, και Certolizumab pegol), anti-adhesion molecules (vedolizumab), αντι-IL23/IL12 (Ustekinumab)] και τα αντιβιοτικά. Αντίστοιχα, η θεραπεία στην ΕΚ περιλαμβάνει κυρίως τη μεσαλαμίνη, τα κορτικοστεροειδή, τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, τους βιολογικούς παράγοντες [anti-TNF (Infliximab, Adalimumab, Golimumab)], anti-adhesion molecules (vedolizumab), το αντι-IL23/IL12 (Ustekinumab), καθώς και νεότερα μικρά μόρια (Tofacitinib). Η επιτυχία της θεραπείας εξαρτάται από διάφορους παράγοντες όπως η καταλληλότητα της αγωγής (επαγωγή ύφεσης έναντι διατήρησης αυτής), η βελτιστοποίηση της δόσης και η συμμόρφωση του ασθενούς.
Επαγωγή της ύφεσης Ήπια – μέτρια νόσος
Η ήπια-μέτρια ενεργός NC, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες, πρέπει αρχικά να θεραπεύεται με κορτικοστεροειδή: βουδεσονίδη (τοπική ειλεϊκή ή ειλεοτυφλική νόσος) ή πρεδνιζολόνη για διάστημα 2-3 μηνών και όχι για περισσότερες από δύο φορές/έτος. Δεν συστήνονται για τη διατήρηση της ύφεσης. Τα αντιβιοτικά (κυρίως μετρονιδαζόλη, σιπροφλοξασίνη και αντιμυκοβακτηριακά φάρμακα) συστήνονται μόνο στην αντιμετώπιση των σηπτικών επιπλοκών της NC και της περιεδρικής νόσου.
Στην ήπια – μέτρια ενεργό ΕΚ, η μεσαλαμίνη είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής. Η από του στόματος μεσαλαμίνη παρέχεται σε διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές με παρόμοια αποτελεσματικότητα. Η ορθίτιδα θα πρέπει να θεραπεύεται τοπικά με 1gr μεσαλαμίνης (υπόθετα), που είναι πιο αποτελεσματικά από το τοπικά κορτικοστεροειδή ή από την από του στόματος μεσαλαμίνη. Η αριστερόπλευρη ελκώδης κολίτιδα αντιμετωπίζεται με κλύσματα μεσαλαμίνης (1gr/ημέρα) σε συνδυασμό με από του στόματος θεραπεία (≥2.4gr/ημέρα). H συνδυαστική θεραπεία υπερέχει της μονοθεραπείας με μεσαλαμίνη ή της τοπικής θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Η εκτεταμένη κολίτιδα θα πρέπει πάντα να λαμβάνει από του στόματος μεσαλαμίνη. Η μεγαλύτερη δόση μεσαλαμίνης (4,8gr) είναι περισσότερο αποτελεσματική για την επαγωγή της ύφεσης. Η από του στόματος μεσαλαμίνη συνήθως δρα μετά από 2-4 εβδομάδες. Σε περιπτώσεις ήπιας-μέτριας ΕΚ που δεν ανταποκρίνεται στη μεσαλαμίνη, προτείνεται η διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη (5mg/ημέρα) αλλά και η βουδεσονίδη MMX (9mg/ημέρα).
Μέτρια – σοβαρή νόσος
Για την επαγωγή της ύφεσης στη NC συστήνονται τα συστηματικά κορτικοστεροειδή: από του στόματος μεθυλπρεδνιζολόνη 48mg/ημέρα ή πρεδνιζολόνη 0.5-0.75mg/kg (μέγιστο 60 mg). Η χορηγούμενη δόση μειώνεται βαθμιαία ανά εβδομάδα έως την πλήρη διακοπή τους σε διάστημα 8-12 εβδομάδων. Παρότι τα στεροειδή είναι πολύ αποτελεσματικά στην επαγωγή της ύφεσης, η χρήση τους περιορίζεται λόγω των σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Επίσης, η μακροχρόνια χρήση στεροειδών δεν προστατεύει από εξάρσεις της νόσου.
Στην περίπτωση μιας μέτριας προς σοβαρή ΕΚ που δεν ανταποκρίνεται στη μεσαλαμίνη, συστήνονται τα κορτικοστεροειδή: πρεδνιζολόνη 40mg / 24ωρο για μία εβδομάδα και μετά σταδιακή ελάττωση κατά 5mg/εβδομάδα, με αποτέλεσμα έναν θεραπευτικό κύκλο 8 εβδομάδων. Το 70% των ασθενών ανταποκρίνονται στον πρώτο κύκλο θεραπείας με κορτιζόνη, 22% αναπτύσσουν εξάρτηση στα κορτικοστεροειδή και μόνο οι μισοί διατηρούν την ύφεση ελεύθερη κορτικοστεροειδών.
Οι ασθενείς με κορτικοεξαρτώμενη νόσο (NC ή ΕΚ) ή αυτοί με ΕΚ που υποτροπιάζουν παρά τη βέλτιστη δόση μεσαλαμίνης, μπορούν να λάβουν θειοπουρίνες (αζαθειοπρίνη ή μερκαπτοπουρίνη), αντι-TNF (σε συνδυασμό με τις θειοπουρίνες ή μεθοτρεξάτη στην περίπτωση του IFX), VDZ ή μεθοτρεξάτη (μόνο στη NC) και τοφασιτινίμπη (μόνο για την ΕΚ). Επί αποτυχίας μιας από αυτές τις αγωγές, χορηγείται ένας βιολογικός παράγοντας που δεν έχει ήδη αποτύχει ως θεραπεία δεύτερης γραμμής ή προτείνεται το χειρουργείο (κολεκτομή).
Ανοσοκατασταλτικά (Θειοπουρίνες – Μεθοτρεξάτη)
Οι θειοπουρίνες δεν συνιστώνται για την επαγωγή της ύφεσης. Έχουν αργή έναρξη δράσης (8-12 εβδομάδες) και είναι αποτελεσματικές στη διατήρηση της ύφεσης σε κορτικοεξαρτώμενους ασθενείς. Δεν έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης στην επαγωγή της ύφεσης στη NC. Προτείνεται ως θεραπεία όταν δεν υπάρχουν εναλλακτικές επιλογές σε φάρμακα ή χειρουργείο, με την επιφύλαξη ότι αντενδείκνυται στην κύηση.
Μονοκλωνικά αντισώματα Αντι-TNF
Τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του TNF-α [ινφλιξιμάμπη, Infliximab, IFX) και ανταλιμουμάμπη (Adalimumab, ADA) είναι αποτελεσματικά με ταχεία δράση και έχουν εγκριθεί για τη NC και την ΕΚ. Η πεγκυλιωμένη σερτολιζουμάμπη (Certolizumab pegol, CERTOp) είναι διαθέσιμη μόνο στην Ελβετία και τη Ρωσία για τη NC και η γκολιμουμάμπη (Golimumab) είναι εγκεκριμένη μόνο για την ΕΚ.
Οι anti-TNFa παράγοντες συνιστώνται, στο πλαίσιο των αδειών κυκλοφορίας τους, στη μέτρια-σοβαρή ΝC και στη μέτρια-σοβαρή ΕΚ σε ενήλικες των οποίων η νόσος δεν έχει ανταποκριθεί επαρκώς στη συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών και της μερκαπτοπουρίνης ή αζαθειοπρίνης, ή όταν οι θεραπείες αυτές δεν είναι επαρκώς ανεκτές από τους ασθενείς.
Η επιλογή ενός συγκεκριμένου αντι-TNF εξαρτάται από την προτίμηση του ασθενούς, τη διαθεσιμότητα και το κόστος, λαμβάνοντας υπόψη μετανάλυση που αναδεικνύει ότι η IFX μαζί με AZA και η ADA ως μονοθεραπεία υπερτερούν της CERTOp στην επίτευξη της ύφεσης. Επιπροσθέτως, το IFX και το ADA συστήνονται από τις κατευθυντήριες οδηγίες σε ασθενείς με περιεδρική νόσο.
Ειδικότερα, η IFX είναι ένα χιμαιρικό (από άνθρωπο και ποντίκι) IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα, που χορηγείται ενδοφλέβια σε δόσεις 5mg/kg στις 0, 2 και 6 εβδομάδες (επαγωγή) και εν συνεχεία κάθε 8 εβδομάδες. Η ADA είναι πλήρως ανθρωποποιημένο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα, που χορηγείται υποδόρια σε δόση 160 mg, μετά από δύο εβδομάδες 80 mg και ακολούθως 40 mg κάθε δύο εβδομάδες. Η CERTOp είναι ένα πεγκυλιωμένο Fab τμήμα αντισώματος έναντι του TNF-α και χορηγείται υποδορίως σε δόση 400 mg τις εβδομάδες 0,2, και 4 ακολουθούμενο από 400 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες. Η χρονική στιγμή που θα ξεκινήσει η θεραπεία με αντι-TNF είναι σημαντική και αποτελεί αντικείμενο μελέτης. Προτείνεται ότι οι ασθενείς με αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες (π.χ. συριγγοποιό περιεδρική νόσο, εκτεταμένη νόσο, βαθιά έλκη, επιπλεγμένο φαινότυπο) ωφελούνται από την πρώιμη έναρξη ενός εκ των αντι-TNF παραγόντων με μείωση των χειρουργείων, νοσηλειών και άλλων επιπλοκών. Υποστηρίζεται ότι οι αντι-TNF είναι πιο αποτελεσματικοί αν εισαχθούν στα πρώτα δύο χρόνια της νόσου.
Η συγχορήγησή τους με ανοσοκατασταλτικό μειώνει την ανοσογονικότητα, που είναι πιθανή κυρίως με το χιμαιρικό αντίσωμα IFX. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη SONIC (Study Of Biologic and Immunomodulator Naive Patients In Crohn’s Disease) συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ινφλιξιμάμπη σε συνδυασμό με την ΑΖΑ έναντι της μονοθεραπείας με IFX. Διαπιστώθηκε ότι η συνδυασμένη θεραπεία οδήγησε πιο συχνά σε κλινική ύφεση και βλεννογονική επούλωση την εβδομάδα 26 [RR: 1.64 και RR: 1.82 αντίστοιχα]. Παρ’ όλ’ αυτά έχει φανεί ότι η συνδυαστική θεραπεία σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο λεμφώματος και σοβαρών λοιμώξεων, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με αντι-TNF. Επομένως ο κλινικός γαστρεντερολόγος είναι υπεύθυνος για την απόφαση της θεραπείας, λαμβάνοντας υπόψη του τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, τις τοπικές οδηγίες, την ηλικία του ασθενούς και τον κίνδυνο κακοηθειών, καθώς οι ηλικιωμένοι κινδυνεύουν από λοιμώξεις και λεμφώματα, ενώ οι νεότεροι από το ηπατοσπληνικό λέμφωμα. Δεν έχει επιβεβαιωθεί αντίστοιχη ευεργετική δράση του συνδυασμού με ΑΖΑ για τη θεραπεία με ADA και δεν συστήνεται η συνδυαστική θεραπεία, παρά μόνο ενδεχομένως στην απώλεια της ανταπόκρισης.
Γενικά, η θεραπεία με αντι-TNF είναι καλώς ανεκτή, λαμβάνοντας υπόψη ότι αυξάνουν τον κίνδυνο για ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς με ΙΦΝΕ και τον κίνδυνο μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.
Πρόσφατα, τον Σεπτέμβριο του 2013, εγκρίθηκαν τα βιοομοειδή των αντι-TNF για τη θεραπεία των ΙΦΝΕ στην Ευρώπη και τον Απρίλιο 2016 στις ΗΠΑ. Τα βιοομοειδή δεν παρουσιάζουν διαφορές όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε σχέση με το πρωτότυπο φάρμακο, ενώ ταυτόχρονα απολαμβάνουν χαμηλότερο κόστος και έτσι γίνονται ευρέως προσβάσιμα.
Βεντολιζουμάμπη
Η βεντολιζουμάμπη (VDZ) είναι ένα μονοκλωνικό IgG1 αντίσωμα που δρα μπλοκάροντας της α4β7 ιντεγκρίνη, με αποτέλεσμα μια εντεροεκλεκτική αναστολή της διαπίδυσης των λεμφοκυττάρων στον βλεννογόνο, με επακόλουθη αντιφλεγμονώδη δράση. Χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 300 mg στις 0, 2 και 6 εβδομάδες για την περίοδο της επαγωγής και εν συνεχεία κάθε 8 εβδομάδες. Οι ασθενείς με ΝC που δεν ανταποκρίνονται την εβδομάδα 6, μπορεί να επωφεληθούν από μία επιπλέον χορήγηση την εβδομάδα 10. Με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες, το VDZ έχει εξαιρετικό προφίλ ασφάλειας και συστήνεται σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή NC/ΕΚ που δεν ανταποκρίθηκαν επαρκώς ή έχουν αντένδειξη να λάβουν συμβατική θεραπεία ή/και αντι-TNF, αν και οι μελέτες τεκμηριώνουν ότι η αποτελεσματικότητά της είναι χαμηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν προηγουμένως αντι-TNF.
Ουστεκινουμάμπη
Η ουστεκινουμάμπη (UST) είναι ένα IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται στην κοινή για τις IL-12 και 23 υπομονάδα p40. Χορηγείται στη NC ως μία πρώτη δόση επαγωγής ενδοφλέβια 6mg/kg και ακολούθως 90 mg ανά 8 ή 12 εβδομάδες υποδόρια και πρόσφατα έλαβε έγκριση και για τη μέτρια – σοβαρή ΕΚ. Έχει αποδειχθεί με τυχαιοποιημένες μελέτες η αποτελεσματικότητά της στην επαγωγή της ύφεσης σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή φλεγμονώδη NC, τόσο σε ασθενείς που δεν είχαν πάρει αντι-TNF όσο και στους ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στους αντι-TNF. Επίσης, συνολικά οι μελέτες δεν ανέδειξαν διαφορά ανάμεσα στην UST και το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τις ΑΕ. Επομένως, η UST συστήνεται σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή NC ή ΕΚ που δεν ανταποκρίθηκαν επαρκώς ή έχουν αντένδειξη να λάβουν συμβατική θεραπεία ή/και αντι-TNF.
Τοφασιτινίμπη
Πρόσφατα εγκρίθηκε η τοφασιτινίμπη (tofacitinib, TOFA) ως ένας νέος θεραπευτικός παράγοντας για την ΕΚ. Πρόκειται για ένα μικρό μόριο, αναστολέας των JAK1/JAK3 κινασών, που έχει αποδείξει την αποτελεσματικότητά του στην επαγωγή και διατήρηση της κλινικής και ενδοσκοπικής ύφεσης στην ΕΚ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Χορηγείται από του στόματος σε δόση 5 mg δύο φορές την ημέρα, με δυνατότητα εντατικοποίησης σε 10 mg δύο φορές την ημέρα, που είναι και η δόση επαγωγής της ύφεσης. Προς το παρόν, η χρήση της έχει συσχετιστεί με μικρή αύξηση των λοιμώξεων και ειδικά αναζωπύρωση του έρπητα ζωστήρα. Επίσης, φάνηκε ότι η δόση των 10 mg έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (επίσης ένδειξη του φαρμάκου) και η χρήση της γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με σχετικό ιστορικό.
Διατήρηση της ύφεσης
Τα 5ASA στη ΝC και τα από του στόματος κορτικοστεροειδή δεν συστήνονται,, καθώς δεν είναι αποτελεσματικές θεραπείες, ενώ τα κορτικοστεροειδή σε μακροχρόνια χορήγηση συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών. Για τους ασθενείς με ήπια ΝC δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την κατάλληλη θεραπεία και μία επιλογή είναι καμιά θεραπεία και παρακολούθηση.
Οι θειοπουρίνες ή η ΜΤΧ (με παρεντερική χορήγηση) συνιστώνται σε ασθενείς με κορτικοεξαρτώμενη νόσο Crohn για τη διατήρηση της ύφεσης. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η χρήση θειοπουρινών στη NC σχετίζεται με μειωμένη ανάγκη χειρουργείου, αλλά έχει μέτριο θεραπευτικό αποτέλεσμα στη διατήρηση της ύφεσης. Ωστόσο, συνιστάται η συνέχιση των θειοπουρινών στους ασθενείς με μακροχρόνια ύφεση, καθώς διακοπή της θεραπείας συχνά συνοδεύεται από έξαρση της νόσου. Δεδομένου ότι σχετίζονται με έναν αυξημένο κίνδυνο κακοηθειών (λέμφωμα, μη-μελανωματικός καρκίνος δέρματος, αιματολογικές διαταραχές και καρκίνοι ουροποιητικού), οι θειοπουρίνες θα πρέπει να δίνονται με προσοχή, ιδιαίτερα σε νέους άνδρες (ηλικίας <35 ετών) και σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η παρακολούθηση του μεταβολίτη των θειοπουρινών (6-θειογουανίνη) είναι χρήσιμη στην επίβλεψη της συμμόρφωσης των ασθενών, της υπο- ή υπερ- δοσολογίας, της αντοχής στις θειοπουρίνες και τον επιλεκτικό μεταβολισμό προς 6-MMP.
Υπάρχουν στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης, αλλά δεν χρησιμοποιείται σε μεγάλη έκταση, καθώς αντενδείκνυται στην κύηση και οι ΙΦΝΕ προσβάλλουν συχνά νέους ασθενείς τους οποίους αφορά αυτός ο περιορισμός.
Οι ασθενείς με μέτρια – σοβαρή NC ή ΕΚ που πέτυχαν ύφεση με αντι-TNF παράγοντες, Ustekinumab ή Vedolizumab, διατηρούν την ύφεση με τη συνέχιση της θεραπείας με τον ίδιο βιολογικό παράγοντα. Για τους ασθενείς που πέτυχαν μακροχρόνια ύφεση με Infliximab + ανοσοκατασταλτικό ή Adalimumab + ανοσοκατασταλτικό, συνιστάται μονοθεραπεία με Infliximab ή Adalimumab, δεδομένου του αυξημένου κίνδυνου λεμφώματος στη συνδυαστική θεραπεία.
Σοβαρή Ελκώδης Κολίτιδα
Ασθενείς που παρουσιάζουν ≥ 6 αιματηρές διάρροιες/ημέρα και έστω ένα σημείο συστηματικής φλεγμονής (σφύξεις >90/λεπτό, θερμοκρασία >37,8οC, αιμοσφαιρίνη <10,5gr/dl, TKE >30mm/h ή CRP >30mg/L), έχουν σοβαρή κολίτιδα και θα πρέπει να νοσηλεύονται στο νοσοκομείο, ώστε να αντιμετωπιστούν με εντατικοποιημένη αγωγή.
Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει την ενυδάτωση, τη διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών, την ορθοσιγμοειδοσκόπηση, έτσι ώστε να ληφθούν βιοψίες για αποκλεισμό CMV λοίμωξης, τη λήψη κοπράνων για αποκλεισμό λοίμωξης από C. Difficile, τη χορήγηση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους. Αν υπάρχουν ενδείξεις, χορηγείται αντιβιοτική αγωγή και πραγματοποιείται μετάγγιση αίματος. Η αρχική θεραπεία περιλαμβάνει ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή (μεθυλπρεδνιζολόνη 60 mg/ημέρα ή υδροκορτιζόνη 100 mg τέσσερις φορές/ημέρα). Παρόμοιας αποτελεσματικότητας είναι η κυκλοσπορίνη (2mg/kg/ημέρα) και συνηθίζεται επί αντενδείξεων στα κροτικοστεροειδή. Αν την τρίτη ημέρα από τη στιγμή της χορήγησης της κορτιζόνης δεν υπάρχει επαρκής ανταπόκριση (ορίζεται ως λιγότερες από 8 κενώσεις/ημέρα και CRP<45mg/L), ο ασθενής θα πρέπει να λάβει θεραπεία διάσωσης με IFX. Επί μη ανταπόκρισης στη θεραπεία διάσωσης εντός 4-7 ημερών ή επί επιπλοκών (τοξικό μεγάκολο, διάτρηση, αιμορραγία), ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε χειρουργείο και υφολική κολεκτομή.
Διατροφική θεραπεία
Η διατροφική υποστήριξη είναι πολύ σημαντική στους ασθενείς με NC που έχουν απώλεια σωματικού βάρους ή υποθρεψία, καθώς και πριν από χειρουργείο. Σε παιδιά με NC η αποκλειστική εντερική σίτιση συστήνεται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την επαγωγή της ύφεσης, ενώ στους ενήλικες ασθενείς δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηρίζουν τη διατροφική θεραπεία.
Χειρουργική αντιμετώπιση
Παρά τη βέλτιστη δυνατή χρήση φαρμάκων, περίπου το 60-80% των ατόμων με νόσο του Crohn χρειάζονται τμηματική εκτομή του εντέρου (segmental intestinal resection) και το 20% των ασθενών με ελκώδη κολίτιδα, υποβάλλονται σε πρωκτοκολεκτομή λόγω ανθεκτικής νόσου. Οι συνήθεις ενδείξεις για χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς με IBD είναι οι:
Έλλειψη ανταπόκρισης ή δυσανεξία στα υπάρχοντα φάρμακα
Προ-καρκινικές ή καρκινικές μεταβολές στο παχύ έντερο σε άτομα με μακρό ιστορικό ενεργού IBD
Επιπλοκές της NC όπως συρίγγιο, αποστήματα, διάτρηση, υπερβολική αιμορραγία ή στένωση που οδηγεί σε απόφραξη.
Οξείες επιπλοκές ΕΚ, όπως π.χ. τοξικό μεγάκολο ή αιμορραγία που δεν ανταποκρίνονται στην ενδεδειγμένη αγωγή.
Η απόφαση της χειρουργικής αντιμετώπισης θα πρέπει να συζητείται σε διεπιστημονική ομάδα και να περιλαμβάνει κατάλληλη προεγχειρητική απεικόνιση, βελτιστοποίηση της θρέψης, υποστήριξη του ασθενούς και προφύλαξη από θρομβοεμβολικά επεισόδια. Επισημαίνεται ότι η προεγχειρητική χρήση κορτικοστεροειδών (>6 εβδομάδες σε δόση ≥20mg πρεδνιζολόνης ή αναλόγου) αυξάνει τον κίνδυνο μετεγχειρητικών επιπλοκών. Ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή θα πρέπει να μειώσουν προεγχειρητικά τη λαμβάνουσα δόση προσεκτικά, ώστε να μην επιβαρυνθεί σημαντικά το φλεγμονώδες φορτίο της NC. Αντίθετα, υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν ότι προεγχειρητική θεραπεία με αντι-TNF, VDZ ή UST δεν αυξάνει τον κίνδυνο μετεγχειρητικών επιπλοκών και δεν είναι υποχρεωτική η διακοπή αυτών των φαρμάκων.
Ειδικά για την αντιμετώπιση της επιπλεγμένης περιεδρικής νόσου, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να συγκρίνουν την αποκλειστική χειρουργική θεραπεία (συνήθως χρήση παροχέτευσης με seton), την αποκλειστική χρήση αντι-TNF και τον συνδυασμό τους. Οι κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν τη χρήση συνδυασμού φαρμακευτικής/χειρουργικής αντιμετώπισης, βασισμένες σε μελέτες παρατήρησης. Πρόσφατα εγκρίθηκε η χρήση αλλογενών αρχέγονων κυττάρων από λιπώδη ιστό ως θεραπεία των σύνθετων περιεδρικών συριγγίων. Η πυελική σήψη και εμμένοντα συμπτώματα περιεδρικής νόσου που δεν ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική ή χειρουργική θεραπεία, μπορούν να ελεγχθούν με στομία παράκαμψης.
Βιβλιογραφία
1. Magro, F. et al. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders. J. Crohn’s Colitis 11, 649-670 (2017)
2. Kaplan, G. G. The global burden of IBD: From 2015 to 2025. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 12, 720-727 (2015).
3. Ananthakrishnan, A. N. Epidemiology and risk factors for IBD. Nat. Rev.Gastroenterol. Hepatol. 12, 205-217 (2015).
4. Altajar, S. & Moss, A. Inflammatory Bowel Disease Environmental Risk Factors: Diet and Gut Microbiota. Curr. Gastroenterol. Rep. 22, 57 (2020).
5. Satsangi J, et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut. 55, 749-53 (2006).
6. Burri E, Beglinger C. The use of fecal calprotectin as a biomarker in gastrointestinal disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 8 ,197–210 (2014)
7. 8 Maaser C, Sturm A, Vavricka SR, Kucharzik T, Fiorino G, Annese V, et al.; European Crohn’s and Colitis Organisation [ECCO] and the European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology [ESGAR]. ECCOESGAR Guideline for Diagnostic Assessment in IBD Part 1: initial diagnosis, monitoring of known IBD, detection of complications. J Crohn’s Colitis. 2019 Feb;13(2): 144-64
8. Torres, J. et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: Medical Treatment. J. Crohns. Colitis 14, 4-22 (2020).
9. Hazlewood, G. S. et al. Comparative effectiveness of immunosuppressants and biologics for inducing and maintaining remission in Crohn’s disease: A network meta-analysis. Gastroenterology (2015) doi:10.1053/j.gastro.2014.10.011.
10. Khanna, R. et al. Early combined immunosuppression for the management of Crohn’s disease (REACT): A cluster randomised controlled trial. Lancet (2015) doi:10.1016/S0140-6736(15)00068-9.
11. Colombel, J. F. et al. Adalimumab induces deep remission in patients with Crohn’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. (2014) doi:10.1016/j.cgh.2013.06.019.
12. Colombel, J. F. et al. Infliximab, Azathioprine, or Combination Therapy for Crohn’s Disease. N. Engl. J. Med. 362, 1383-1395 (2010).
13. Turner D et al. STRIDE-II: An Update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target strategies in IBD. Gastroenterology 160, 1570-1583 (2021)
14. Adamina M, et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: surgical Treatment. J Crohn’s Colitis. 2020 Feb;14(2):155-68.
Ένα βασικό σημείο ελέγχου της ανοσιακής απόκρισης είναι αυτό μεταξύ του ενεργοποιημένου Τ-λεμφοκυττάρου και του κυττάρου-στόχου, το οποίο μπορεί να είναι ένα καρκινικό κύτταρο. Τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν διάφορους ανασταλτικούς συνδέτες στην επιφάνειά τους, αποτρέποντας τη δράση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων. Το κυριότερο από αυτά είναι ο συνδέτης PD-L1, που συνδέεται με τον υποδοχέα PD1 (Programmed Death 1) του λεμφοκυττάρου. Η ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι είτε του υποδοχέα (PD1) είτε του συνδέτη (PD-L1) έχει σαν συνέπεια τη διακοπή της κατασταλτικής επίδρασης επί των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων, εκλύοντας την αντινεοπλασματική ανοσιακή απόκριση. Με απλά λόγια, αυτό που κάνει η ανοσοθεραπεία είναι ότι «σπάει τα φρένα» της ανοσολογικής απάντησης, επιτρέποντας στα κύτταρα-φρουρούς του ανοσοποιητικού μας συστήματος να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα.
Δύο αντι-PD1 αντισώματα, το pembrolizumab και το nivolumab, και δύο αντι-PD-L1 μονοκλωνικά αντισώματα, το atezolizumab και το durvalumab, έχουν δείξει εξαιρετικά αποτελέσματα και έχουν πάρει έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές, τόσο στην Ευρώπη όσο και στην Αμερική, σε συγκεκριμένες ενδείξεις. Συγκεκριμένα, το pembrolizumab έχει λάβει έγκριση για ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα που εκφράζουν τον ανοσοϊστοχημικό δείκτη PD-L1 σε οποιοδήποτε επίπεδο στην πρώτη γραμμή θεραπείας, τόσο στα αδενοκαρκινώματα όσο και στα πλακώδη καρκινώματα του πνεύμονα, με κλινικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση. Το pembrolizumab έδειξε επίσης ότι σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι εκφράζουν τον δείκτη PD-L1 σε ποσοστό άνω του 50%, η θεραπεία πρώτης γραμμής με ανοσοθεραπεία, συγκρινόμενη με τη χημειοθεραπεία, συνδέεται με όφελος στη συνολική επιβίωση, κάτι ιδιαίτερα σημαντικό, αφού είναι η πρώτη φορά στην ιστορία του καρκίνου του πνεύμονα που εκτοπίζεται η χημειοθεραπεία από την πρώτη γραμμή θεραπείας σε μια επιλεγμένη ομάδα ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Μια αντίστοιχη ένδειξη έλαβε πρόσφατα και το anti-PD-L1 μονοκλωνικό αντίσωμα cemiplimab.
Το nivolumab, από την άλλη πλευρά, έχει λάβει έγκριση για τη δεύτερη γραμμή θεραπείας, μετά από αποτυχία χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα, και μάλιστα ανεξαρτήτως της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του PD-L1, τόσο στα πλακώδη καρκινώματα όσο και στα αδενοκαρκινώματα του πνεύμονα. Πιο πρόσφατα, ο συνδυασμός δύο αναστολέων των σημείων ανοσολογικού ελέγχου, συγκεκριμένα του nivolumab και του anti-CTLA4 μονοκλωνικού αντισώματος ipilimumab, έλαβε ένδειξη σε συνδυασμό με δύο κύκλους χημειοθεραπείας και στη συνέχεια ως θεραπεία συντήρησης, σε ασθενείς στην πρώτη γραμμή θεραπείας, και εδώ ανεξαρτήτως της έκφρασης του βιοδείκτη PD-L1. Τέλος, αξίζει να αναφερθεί ότι και στο στάδιο ΙΙΙ (τοπικά εκτεταμένος, ανεγχείρητος καρκίνος πνεύμονα) είχαμε μια πολύ σημαντική εξέλιξη, αφού για πρώτη φορά ένα αντι-PD-L1 μονοκλωνικό αντίσωμα, το durvalumab, έδειξε ότι προσφέρει όφελος στο διάστημα μέχρι την πρόοδο νόσου αλλά και στη συνολική επιβίωση, όταν προστίθεται ως θεραπεία συντήρησης μετά τη συνδυασμένη χημειο-ακτινοθεραπεία.
Η ανοσοθεραπεία στον καρκίνο του πνεύμονα αλλά και σε άλλους συμπαγείς όγκους εμφανίζει κάποια ιδιαίτερα χαρακτηριστικά, που αξίζει να μνημονεύσουμε: Το πρώτο είναι ότι οι ανταποκρίσεις έχουν διάρκεια: Αυτό σημαίνει ότι σε αντίθεση με τη χημειοθεραπεία, που συνήθως επιτυγχάνει βραχυπρόθεσμες υφέσεις, η ανοσοθεραπεία προκαλεί παρατεταμένες ανταποκρίσεις, παρέχοντας πολύ σημαντικό κλινικό όφελος. Μάλιστα, το όφελος αυτό συχνά συνεχίζεται για μήνες ή και χρόνια, ακόμη και αν η ανοσοθεραπεία διακοπεί για κάποιο λόγο, όπως για παράδειγμα λόγω κάποιας τοξικότητας. Το φαινόμενο αυτό, που προφανώς συνδέεται με την ανοσολογική μνήμη, έχει ως αποτέλεσμα σημαντικό ποσοστό ασθενών να επιτυγχάνει παρατεταμένες ανταποκρίσεις και σε ένα μικρό ποσοστό μακρά επιβίωση, ακόμη και σε μεταστατική νόσο, κάτι που δυστυχώς δεν συνέβαινε συχνά με τη χημειοθεραπεία.
Ένα δεύτερο σημαντικό χαρακτηριστικό της ανοσοθεραπείας είναι τα μικρά ποσοστά τοξικότητας και η πολύ καλύτερη ανοχή των φαρμάκων από τους ασθενείς, σε σχέση με τη χημειοθεραπεία. Πραγματικά, οι περισσότεροι ανοσοθεραπευτικοί παράγοντες δεν προκαλούν πολλές από τις τοξικότητες που συνδέονται με τη χημειοθεραπεία, όπως είναι η αλωπεκία, η ναυτία και ο έμετος ή και η μυελοτοξικότητα. Η ανοσοθεραπεία δεν χρειάζεται προληπτική ισχυρή αντιεμετική αγωγή και πολύ σπάνια χρήζει υποστήριξης με αυξητικούς παράγοντες για διόρθωση αναιμίας ή ουδετεροπενίας. Εντούτοις, και η ανοσοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει κάποιες σπάνιες αλλά κλινικά σημαντικές τοξικότητες, που σχετίζονται με την υπερδιέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος σε διάφορα όργανα και ιστούς του ανθρωπίνου σώματος.
Από τα παραπάνω καθίσταται σαφές ότι η ανοσοθεραπεία έχει επιφέρει μια πραγματική επανάσταση στη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα: Σήμερα θεραπεύουμε τον θανατηφόρο αυτό καρκίνο πολύ διαφορετικά –και πιο αποτελεσματικά– από ό,τι κάναμε δέκα χρόνια πριν. Οι πολυάριθμες κλινικές μελέτες που είναι σε εξέλιξη, αναμένεται να δώσουν απαντήσεις σε φλέγοντα ζητήματα και να προσδιορίσουν τον θεραπευτικό αλγόριθμο, ώστε κάθε ασθενής να λαμβάνει το μέγιστο δυνατό θεραπευτικό όφελος.
Η ακτινοθεραπεία, είτε ως μοναδική θεραπεία είτε μετά από κάποια χειρουργική επέμβαση ή και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία, συντελεί στο να έχουμε για κάθε στάδιο του καρκίνου του πνεύμονα την καλύτερη δυνατή θεραπευτική προσέγγιση. Είναι όμως απαραίτητο, για να επιτύχουμε το καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα, ο ακτινοθεραπευτής ογκολόγος μαζί με τον χειρουργό και τον παθολόγο ογκολόγο να συνεργάζονται πριν από οποιαδήποτε θεραπευτική παρέμβαση, για να μπορέσουν να επιλέξουν το βέλτιστο θεραπευτικό σχήμα για κάθε ασθενή ξεχωριστά.
Αυτή στην ουσία είναι η συμβολή του ογκολογικού συμβουλίου, που θα πρέπει να γίνεται για κάθε ασθενή που βρίσκεται αντιμέτωπος με τον καρκίνο. Το ογκολογικό συμβούλιο είναι θεσμοθετημένο, αλλά σε έναν μεγάλο βαθμό παραμένει κενό γράμμα.
Η ακτινοθεραπευτική ογκολογία είναι μια σχετικά νέα και ραγδαία εξελισσόμενη ιατρική ειδικότητα, αλλά στην πράξη πολλοί ασθενείς όταν θα πρέπει να υποβληθούν σε ακτινοθεραπεία δεν γνωρίζουν σε ποιας ειδικότητας γιατρό θα πρέπει να απευθυνθούν.
Ο ειδικός γιατρός στον οποίο θα πρέπει να απευθυνθούν και που θα αναλάβει τη θεραπεία τους είναι ο ακτινοθεραπευτής ογκολόγος. Για πάρα πολύ κόσμο, υπάρχει ακόμα η σύγχυση ανάμεσα στην ακτινοθεραπευτική ογκολογία και στην ακτινολογία και, φυσικά, ως επακόλουθο, ανάμεσα στον ακτινοθεραπευτή ογκολόγο και στον ακτινολόγο.
Η αλήθεια είναι ότι είναι τελείως διαφορετικές ειδικότητες, με τελείως διαφορετικό γνωστικό αντικείμενο. Όμως και οι δύο ειδικότητες χρησιμοποιούν ακτινοβολία, γι’ αυτό έχουν το ακτινο- ως αρχικό, και αυτό είναι που δημιουργεί τη σύγχυση. Η ακτινολογία ας μην ξεχνάμε ότι είναι μια από τις παλαιότερες ιατρικές ειδικότητες και χρησιμοποιεί ακτίνες πολύ χαμηλής ενέργειας για να ανιχνεύσει οτιδήποτε θα μπορούσε να βοηθήσει στη διάγνωση οποιασδήποτε ασθένειας. Δεν είναι κλινική ειδικότητα και ανήκει στον εργαστηριακό τομέα. Από την άλλη, η ακτινοθεραπευτική ογκολογία χρησιμοποιεί εστιασμένη ακτινοβολία πολύ μεγάλης ενέργειας, με στόχο να καταστρέψει έναν όγκο, κυρίως κακοήθη (μόνη ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία).
Είναι κλινική ειδικότητα και ανήκει στον παθολογικό τομέα και ο ακτινοθεραπευτής ογκολόγος είναι ο υπεύθυνος γιατρός για την απόφαση, τον σχεδιασμό, τα σχήματα θεραπείας και την παρακολούθηση του ασθενούς κατά τη διάρκεια αλλά και μετά το τέλος της ακτινοθεραπείας.
Πότε η ακτινοθεραπεία θα μπορούσε να υποκαταστήσει το χειρουργείο
Υπάρχουν περιπτώσεις που η ακτινοθεραπεία θα μπορούσε να υποκαταστήσει το χειρουργείο. Εάν πάμε στα πολύ αρχικά στάδια, σ’ αυτά που έχουμε και πολύ υψηλά ποσοστά ίασης, η κύρια θεραπεία είναι σαφέστατα η χειρουργική. Υπάρχουν όμως άνθρωποι που για διάφορους άλλους ιατρικούς λόγους δεν μπορούν να χειρουργηθούν. Σε αυτές τις περιπτώσεις δίνει τη λύση η ακτινοθεραπεία, με μια τεχνική που ονομάζεται ακτινοχειρουργική και λειτουργεί με πάρα πολύ μεγάλη δόση ακτινοβολίας, εστιασμένη απόλυτα στη βλάβη.
Στα αρχικά στάδια δεν έχουμε επέκταση στους περιοχικούς λεμφαδένες, και αυτό περιορίζει πάρα πολύ την περιοχή που πρέπει να ακτινοβοληθεί. Η πολύ υψηλή δόση λοιπόν μόνο εκεί μπορεί να υποκαταστήσει τη χειρουργική αφαίρεση. Και πραγματικά, η ακτινοχειρουργική έχει δείξει εξαιρετικά αποτελέσματα σε πολύ αρχικά στάδια. Υπάρχουν ήδη πολλές μελέτες που την φέρνουν ισοδύναμη με ένα χειρουργείο.
Είναι ξεκάθαρο όμως ότι μέχρι σήμερα δεν είναι καθιερωμένη ως πρώτη επιλογή· γίνεται μόνο όταν χειρουργικά δεν μπορεί να γίνει η αφαίρεση του όγκου. Το σπουδαίο είναι ότι δίνει μια λύση και εξαιρετικά αποτελέσματα ίασης σε ασθενείς που πραγματικά δεν θα μπορούσαν να αντιμετωπίσουν αυτό το αρχικό στάδιο της νόσου.
Στα υπόλοιπα στάδια, η ακτινοθεραπεία έχει ρόλο στις περισσότερες περιπτώσεις και σχεδόν πάντα σε συνεργασία με τις άλλες θεραπείες. Βέβαια, εδώ μπορούμε να μιλήσουμε μόνο πολύ γενικά, αφού για κάθε ασθενή η θεραπεία, ανάλογα με την έκταση και τα χαρακτηριστικά του όγκου, θα πρέπει να είναι εξατομικευμένη. Αν, για παράδειγμα, υπάρχουν θετικοί αδένες και θα πρέπει να ακτινοβοληθεί ο ασθενής μετά το χειρουργείο, αυτό συνήθως γίνεται σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία και ανάλογα με τον ακριβή τύπο της νόσου και με την ανοσοθεραπεία.
Όλες αυτές οι θεραπείες και όλες οι ειδικότητες θα πρέπει να συνεργαστούν με συγκεκριμένο τρόπο και μέσα σε συγκεκριμένο χρονικό πλαίσιο, για να επιτύχουμε το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα. Βέβαια, υπάρχουν και περιπτώσεις που ο ασθενής δεν μπορεί να χειρουργηθεί, οπότε σε αυτές τις περιπτώσεις συνήθως έχουμε τον ταυτόχρονο συνδυασμό της ακτινοθεραπείας με τη χημειοθεραπεία ή/και την ανοσοθεραπεία.
Η ακτινοθεραπεία στη μεταστατική νόσο
Η ακτινοθεραπεία έχει λόγο ακόμη και στη μεταστατική νόσο και μάλιστα η προσφορά της εδώ είναι πολύ σημαντική όσον αφορά, πρώτα απ’ όλα, στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών.
Η ανακουφιστική συνιστώσα της ακτινοθεραπείας είναι πάρα πολύ ισχυρή και δεν θα πρέπει ποτέ να παραγνωρίζεται. Για παράδειγμα, ξέρουμε πόσο φοβίζουν οι οστικές μεταστάσεις, αφού συνδέονται με πολύ δυνατό πόνο. Όμως, με την ακτινοθεραπεία αντιμετωπίζονται και ο πόνος υφίεται σε ένα πολύ μεγάλο ποσοστό, που φτάνει και το 80%. Δυνατό όπλο είναι και όταν υπάρχουν εγκεφαλικές ή ηπατικές μεταστάσεις, λίγες σε αριθμό, πάλι με την υψηλή δόση της ακτινοχειρουργικής, αρκεί βέβαια να πληρούνται οι σωστές ενδείξεις. Όλα αυτά μπορούν να επηρεάσουν θετικά, πρώτα απ’ όλα, την ποιότητα ζωής των ασθενών, αλλά και στις περιπτώσεις των λίγων μεταστάσεων να δώσουν και παράταση της ζωής.
Η προσφορά της σύγχρονης ακτινοθεραπείας
Με τις εξελίξεις που έχουν συντελεστεί στον χώρο της ακτινοθεραπείας και με όλα τα καινούργια μηχανήματα τα οποία έχουν εγκατασταθεί στην Ελλάδα το τελευταίο διάστημα, η χώρα μας έχει φτάσει σε ένα πολύ υψηλό επίπεδο ποιοτικής ακτινοθεραπείας.
Η σύγχρονη ακτινοθεραπεία επιτρέπει στους γιατρούς να δώσουν πολύ μεγαλύτερες δόσεις στον όγκο και να μειώσουν τις παρενέργειες, αφού τους βοηθάει να αποφύγουν τους γύρω υγιείς ιστούς με πολύ πιο αποτελεσματικό τρόπο απ’ ό,τι γινόταν πριν.
Σίγουρα, αυτό το οποίο κάποιος φοβάται όσον αφορά στις παρενέργειες, εξαρτάται από ποια περιοχή πρέπει να ακτινοβοληθεί. Συνήθως, η μεγαλύτερη ενόχληση είναι όταν πρέπει να ακτινοβοληθεί το μεσοθωράκιο, γιατί ένα μικρότερο ή μεγαλύτερο μέρος του οισοφάγου θα πρέπει να λάβει υψηλή δόση, όταν είναι πολύ κοντά ο όγκος.
Τότε, λογικά περιμένουμε να υπάρχει δυσκολία στην κατάποση, η οποία μπορεί να γίνει και αρκετά έντονη, κυρίως όταν η ακτινοθεραπεία συνδυάζεται με τη χημειοθεραπεία.
Τίποτα άλλο δεν θα έλεγα ότι θα ταλαιπωρήσει πολύ τους ασθενείς. Σε γενικές γραμμές, οι παρενέργειες είναι ανεκτές, αφού οι δόσεις ανοχής των φυσιολογικών ιστών γίνονται απόλυτα σεβαστές όταν γίνεται ο σχεδιασμός της ακτινοθεραπείας.
Το σίγουρο είναι ότι η ακτινοθεραπεία με την καινούργια της μορφή μπορεί να προσφέρει πάρα πολλά σε έναν ασθενή, στη μάχη που δίνει με μια τόσο δύσκολη νόσο, όπως είναι ο καρκίνος του πνεύμονα. Μπορεί να προσφέρει και ποιότητα και ποσότητα ζωής, που είναι και τα δύο πολύ σημαντικά, γιατί ποτέ δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι η θεραπεία μας αφορά σε έναν άνθρωπο και όχι απλώς σε μια νόσο. Βέβαια, ο πιο σημαντικός παράγων και για την ποιότητα και για την ποσότητα ζωής είναι η πρόληψη ή, έστω, η όσο το δυνατόν πιο έγκαιρη διάγνωση. Γιατί ο καρκίνος του πνεύμονα, όταν διαγνωστεί πολύ νωρίς, έχει πολύ καλύτερη πορεία, πολύ πιο αποτελεσματική θεραπεία και εξαιρετικά ποσοστά επιβίωσης.
Ήδη από τον 4ο αιώνα π.Χ. ο Ιπποκράτης, πατέρας της Ιατρικής, στο βιβλίο του «περί Καρδίας» κάνει την πρώτη ανατομική περιγραφή της καρδιάς. Ο Ηρόφιλος (321π.Χ. – 280 π.Χ.) ήταν ο πρώτος που διέκρινε τον σφυγμό υπό τον τρόμο και εισήγαγε ένα δικής του κατασκευής φορητό υδραυλικό ωρολόγιο για να μετρά τον σφυγμό των ασθενών. Ο Γαληνός, τον 2ο αιώνα μ.Χ., ήταν ο πρώτος που υποστήριξε στο βιβλίο «περί φλεβών και αρτηριών ανατομής» ότι οι αρτηρίες περιέχουν αίμα και όχι αέρα, διαφορετικού χρώματος από το αίμα των φλεβών και ότι το αίμα ρέει κυματοειδώς από την καρδιά στους πνεύμονες.
Πιο πρόσφατα, το 1626, ο Άγγλος ιατρός William Harvey περιέγραψε με λεπτομέρεια την κυκλοφορία του αίματος. Το 1929, πραγματοποιήθηκε ο πρώτος καθετηριασμός ανθρώπινης καρδιάς (της δικής του) από τον Werner Forssman. Η πρώτη εκλεκτική στεφανιογραφία έγινε από τον Mason Sones το 1958. Ο μεγάλος σταθμός όμως της επεμβατικής καρδιολογίας ήταν το 1977, όταν ο Andreas Gruentzig έκανε την πρώτη αγγειοπλαστική στεφανιαίας αρτηρίας και άνοιξε ο δρόμος για την επεμβατική καρδιολογία.
Το παρόν της επεμβατικής καρδιολογίας…
… στη στεφανιαία νόσο
Η αγγειοπλαστική των στεφανιαίων και η εμφύτευση των stents, τις τελευταίες τέσσερεις δεκαετίες που ακολούθησαν από το 1977, εξελίχθηκαν αλματωδώς. Ενώ τη δεκαετία του ’80 μόνο ένα 10% ασθενών με στεφανιαία νόσο είχε ένδειξη για αγγειοπλαστική, σήμερα το ποσοστό αυτό ξεπερνάει το 80%, με αποτέλεσμα η χειρουργική θεραπεία της στεφανιαίας νόσου (bypass) να έχει περιοριστεί σημαντικά.
Αυτό είναι πολύ σημαντικό γιατί οι προβλέψεις για τα επόμενα χρόνια σχετικά με την αύξηση της στεφανιαίας νόσου είναι δυσοίωνές. Οι έρευνές δείχνουν ότι το 2030, εάν δεν αλλάξει κάτι ριζικά στη φαρμακευτική αγωγή και την πρόληψη, η θνητότητα από στεφανιαία νόσο θα αγγίξει τους 12.100.000 ανθρώπους παγκοσμίως, σε σχέση με τους 8.000.000 το 2010.
… στις βαλβιδοπάθειες
Εκτός από τη βαλβιδοπλαστική με μπαλόνι στη στένωση πνευμονικής αρτηρίας και μιτροειδούς βαλβίδος, σήμερα, μέσω καθετήρων και χωρίς χειρουργική επέμβαση, είναι δυνατή η αντικατάστασή της αορτικής βαλβίδους (TAVI) και της μιτροειδούς με επί καθετήρων εμφυτεύσιμων βαλβίδων.
Ειδικότερα στη στένωση αορτής, η τεχνική αυτή τα τελευταία χρόνια παρουσιάζει εκρηκτική αύξηση. Ενώ το 2012 είχαν πραγματοποιηθεί 32.000 επεμβάσεις TAVI, το 2025 θα έχουν ανέλθει στις 289.000. Την ίδια πορεία είναι σίγουρο ότι θα ακολουθήσει και η επιδιόρθωση της μιτροειδούς.
Και σε άλλες δομικές παθήσεις καρδιάς (όπως μεσοκολπικά ελλείματα), η πρώτή επιλογή σήμερα είναι η επεμβατική, μη χειρουργική αντιμετώπιση.
… στις αρρυθμίες
Εκτός από την αλματώδη εξέλιξη στην τεχνολογία των εμφυτεύσιμων βηματοδοτών με την εισαγωγή της τεχνολογίας των wireless συσκευών, οι εμφυτεύσιμοι απινιδωτές προσφέρουν τεράστιο όφελος όσον αφορά στην επιβίωση ασθενών με σοβαρές αρρυθμίες ή καρδιακή ανεπάρκεια.
… στην καρδιακή ανεπάρκεια
Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί μεγάλο πρόβλημα της Ιατρικής και της κοινωνίας σήμερα. Αυτό οφείλεται στο ότι ο αριθμός των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια αυξάνεται γεωμετρικά όσο αυξάνεται το προσδόκιμο επιβίωσης και όσο παρατείνεται η ζωή ασθενών με άλλες καρδιακές παθήσεις.
Χαρακτηριστικά, καταγράφονται 5.000.000 ασθενείς στις ΗΠΑ. (400.000 νέοι) κάθε χρόνο με καρδιακή ανεπάρκεια που απαρτίζουν το 2% του συνολικού πληθυσμού. Μέχρι το 2030 αυτό το ποσοστό θα έχει διπλασιαστεί.
Η επεμβατική καρδιολογία με τους εμφυτεύσιμους απινιδωτές και με την εξέλιξη των συσκευών υποβοήθησης της καρδιακής λειτουργίας θα συμβάλλει αποφασιστικά στην αντιμετώπιση ασθενών τελικού σταδίου καρδιακής ανεπάρκειας.
… στην κακοήθη αρτηριακή υπέρταση
Η απονεύρωση του νεφρού μεσώ καθετήρων είτε με χρήση ραδιοσυχνοτήτων είτε με χημική απονεύρωση (τεχνική που εξελίξαμε στο Ιπποκράτειο τα τελευταία οκτώ χρόνια) αποτελεί λύση σε επιλεγμένους ασθενείς όπου η φαρμακευτική θεραπεία αστοχεί.
Το ορατό μέλλον της επεμβατικής καρδιολογίας
Η αλματώδης εξέλιξη της τεχνολογίας που αφορά στους καθετήρες, τα stents και τις εμφυτεύσιμες βαλβίδες, θα έχει ως αποτέλεσμα όλο και περισσότεροι ασθενείς να έχουν ένδειξη επεμβατικής και όχι χειρουργικής αντιμετώπισης της στεφανιαίας νόσου και των δομικών παθήσεων της καρδιάς.
Στο ορατό μέλλον οι PCI θα μειωθούν, ως αποτέλεσμα καλύτερης θεραπείας της Ισχαιμικής Νόσου. Οι σύμπλοκες PCI θα αυξηθούν και θα πραγματοποιούνται κυρίως από εξειδικευμένα κέντρα και οι επεμβάσεις των Δομικών Παθήσεων θα κυριαρχήσουν στη καθημερινή πρακτική και πιθανόν θα αποτελούν το 50% των συνολικών επεμβατικών πράξεων στα εξειδικευμένα κέντρα. Οι TAVI θα αποτελέσουν κοινή πρακτική για τους περισσότερους ασθενείς, ενώ οι παθήσεις μιτροειδούς και τριγλώχινος θα συνεχίζουν να αντιμετωπίζονται από εξειδικευμένα κέντρα.
Ο αριθμός των παραδοσιακών χειρουργικών επεμβάσεων στις βαλβίδες θα μειωθεί και θα σταθεροποιηθεί ο αριθμός ενδοαγγειακών επεμβάσεων για περιφερικές αρτηριακές νόσους, ενώ οι αντίστοιχες που αφορούν στα εγκεφαλικά και την πνευμονική εμβολή θα αυξηθούν. Η κατάλυση των αρρυθμιών θα βελτιωθεί με πάνω από 90% επιτυχία, ενώ οι εμφυτεύσιμες ηλεκτρικές συσκευές θα τοποθετούνται χωρίς καλώδια. Τα wearable technologies θα είναι κοινή πρακτική (π.χ. τα Holter θα αντικατασταθούν με μικρότερες και πιο εύχρηστες συσκευές), ενώ θα διαδοθούν οι τρισδιάστατες απεικονιστικές τεχνικές με επέκταση των επεμβατικών μη χειρουργικών τεχνικών σε περισσότερες παθήσεις.
Ακόμα, θα φτάσουμε σε ένα σημείο, άμεσα, που η ιατρική θα είναι προσωποποιημένη. Δηλαδή, θα υπάρχει δυνατότητα να επιλέγεται η κατάλληλη επεμβατική τεχνική για κάθε ασθενή.
Το απώτερο μέλλον της επεμβατικής καρδιολογίας
Στο απώτερο μέλλον θα δημιουργηθούν ειδικά νανορομπότ, τα οποία θα εισέρχονται στην κυκλοφορία και θα στοχεύουν αθηρωματικές πλάκες και γενικότερα δομικές ανωμαλίες της καρδιάς, με την ικανότητα να τις επιδιορθώνουν.
Η τρισδιάστατη εκτύπωση θα δίνει τη δυνατότητα να κατασκευάζονται τμήματα καρδιάς ή ακόμα και ολόκληρη καρδιά για ριζική αντιμετώπιση καρδιαγγειακών παθήσεων. Σε αυτό θα βοηθήσει, η λεπτομερής καταγραφή όλων των παραμέτρων των ασθενών σε microchips. Η συνεχής συλλογή πληροφοριών (Big Data) θα δώσει τεράστιες ευκαιρίες για ανάλυση, εφόσον αποκτήσουμε την υπολογιστική ισχύ για τη διαχείριση τους.
Η ανάλυση του γονιδιώματος και του πρωτείνωματος του ανθρώπου, θα δώσει παραπέρα δυνατότητες στη διάδοση της προσωποποιημένης ιατρικής.
Επίλογος
Η επεμβατική καρδιολογία και γενικότερα η επεμβατική καρδιαγγειακή ιατρική σήμερα αποτελεί την αιχμή στην επεμβατική θεραπεία των καρδιαγγειακών παθήσεων. Οι προοπτικές για το άμεσο και το απώτερο μέλλον, όσον αφορά στις επεμβατικές τεχνικές, δείχνουν γεωμετρική αύξηση των επεμβάσεων με παράλληλη ελαχιστοποίηση των χειρουργικών επεμβάσεων.
Στη χώρα μας, η επεμβατική καρδιαγγειακή ιατρική διενεργείται με απόλυτη αξιοπιστία. Όχι μόνο στον κλινικό τομέα αλλά και στον ερευνητικό. Στην πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική του Ιπποκράτειου, που για πρώτη φορά διενεργήθηκε αγγειοπλαστική των στεφανιαίων, εξελίχθηκαν πολλές πρωτοποριακές τεχνικές, όπως – για πρώτη φορά – τα επικαλυμμένα stents με βιολογικό υλικό, η νέα τεχνική στην βαλβιδοπλαστική της μιτροειδούς και η δημιουργία νέων καθετήρων (πηδαλιουχούμενων καρδιακών καθετήρων) που άνοιξαν νέες προοπτικές στην επεμβατική καρδιαγγειακή τεχνική.
Ο κινέζος φιλόσοφος Κομφούκιος (551 π.χ. – 479 π.χ.) είπε στον μαθητή του Tsze-Kung, ότι για κάθε μορφή διακυβέρνησης απαιτούνται τρία πράγματα: όπλα, τροφή και εμπιστοσύνη. Αν ένας ηγέτης δεν μπορεί να κρατήσει και τα τρία, το πρώτο που θα πρέπει να εγκαταλείψει είναι τα όπλα. Δεύτερο σε σειρά προτεραιότητας έρχεται η τροφή. Η εμπιστοσύνη πρέπει να διαφυλάσσεται για το τέλος: «Χωρίς την εμπιστοσύνη δεν μπορούμε να σταθούμε».
Αναμφίβολα, η σκέψη του Κομφουκίου εξακολουθεί και μέχρι σήμερα να είναι πειστική. Η τελευταία φράση του κειμένου, με τον βραχύ τίτλο – προμετωπίδα: «Υπέρ πάντων η εμπιστοσύνη» θα μπορούσε να εντοιχιστεί σε κάθε Επιστημονικό Ερευνητικό Κέντρο, επισημαίνοντας τα στοιχεία της αφοσίωσης της υψηλής ευθύνης, της εντιμότητας και της ακεραιότητας στο χώρο της έρευνας.
Εισαγωγικά Στοιχεία
Στα τελευταία 30 χρόνια παρατηρήθηκε, και μάλιστα με σταθερά αυξανόμενο ρυθμό, ότι σε πολλές χώρες ανακοινώθηκαν στην επιστημονική κοινότητα ή/και δημοσιεύτηκαν βιοϊατρικές ερευνητικές εργασίες, που θα μπορούσαν να θεωρηθούν ηθικά ανεπίτρεπτες, λόγω αναφοράς σ΄ αυτές, κατασκευασμένων, πλαστών, παραποιημένων ή ακόμη και ανύπαρκτων δεδομένων. Η διαπίστωση αυτή αποτελεί μία νέα απειλή για το γόητρο του επιστημονικού status των βιοϊατρικών επιστημών με εύλογο τον αρνητικό αντίκτυπο της στην κοινωνία, που έρχεται να προστεθεί στην κρίση του Ιπποκρατικού Λειτουργήματος που ταλανίζει το Ιατρικό Σώμα σε παγκόσμια κλίμακα και που αφορά στην αλλαγή της εικόνας της ταυτότητας του γιατρού στον επαγγελματικό και τον κοινωνικό χώρο, στη διατάραξη της διαπροσωπικής σχέσης γιατρού – αρρώστου, στην απώλεια της ιατρικής αξιοπρέπειας, στην εμπορευματοποίηση των ερευνητικών ιατρικών κέντρων και γενικά της Ακαδημαϊκής Ιατρικής, αλλά και στον ρόλο των Φαρμακευτικών Βιομηχανιών στον χώρο της Υγείας.
Αδιαμφισβήτητα, η εμπιστοσύνη στον χώρο γενικά της επιστήμης και ειδικότερα της έρευνας, τόσο των κρατικών παραγόντων και των διαμορφωτών της πολιτικής υγείας, εξαρτάται εξ΄ ολοκλήρου από την προσωπική ακεραιότητα όλων εκείνων που εμπλέκονται σ΄ όλες τις φάσεις της εξελικτικής πορείας της έρευνας. Τούτο υποδηλοί ότι οι ερευνητές και οι συνεργάτες τους, οι υπεύθυνοι των Ερευνητικών Κέντρων, οι χορηγοί των ερευνητικών προγραμμάτων (Κρατικοί, Ιδρύματα, Ιδιώτες) οι συγγραφείς, ακόμη και οι εκδότες των περιοδικών προς τους οποίους υποβάλλονται οι προς δημοσίευση εργασίες, μαζί με τους κριτές των εργασιών (reviewers), οφείλουν να λειτουργούν μέσα σε ένα ηθικό πλαίσιο αφοσίωσης, υψηλής ευθύνης, διαφάνειας, ακεραιότητας και εντιμότητας, αρχές, οι οποίες είναι αυτονόητες και αποδεκτές από όλους τους συμμετέχοντες και ενδιαφερόμενους στο πεδίο της βιοϊατρικής έρευνας. Στα τελευταία χρόνια, πολλά ερευνητικά κέντρα έχουν θεσπίσει λεπτομερείς περιγραφές των παραπάνω βασικών αρχών και έχουν δημοσιεύσει κατευθυντήριες γραμμές οι οποίες πρέπει να είναι καλά χαραγμένες στη μνήμη κάθε ερευνητή στην καθημερινή ενασχόληση του στο ερευνητικό εργαστήριο (1).
Όμως, παρά την ευρεία αποδοχή των παραπάνω βασικών αρχών που πλαισιώνουν την βιοϊατρική έρευνα, το στοιχείο της δολιότητας, το οποίο πλέον θεωρείται σοβαρή παραβατική πράξη και ποινικό αδίκημα, εξακολουθεί να αποκαλύπτεται σε εργασίες από πολλές χώρες όπου ανακοινώνονται ή/και δημοσιεύονται με κατασκευασμένα, παραποιημένα ή με εξ΄ ολοκλήρου πλαστά δεδομένα. Αρκετές απ΄ αυτές τις εργασίες ιδιαίτερα εκείνες που αφορούν στην κλινική έρευνα και πού δυνητικώς έχουν σοβαρά επακόλουθα στην καθημερινή ιατρική πράξη (θεραπεία ασθενών, κλπ) έρχονται στο φως της δημοσιότητας από τον ημερήσιο και τον περιοδικό τύπο, τόσο γιατί αυτή καθ΄ αυτή η είδηση «πουλάει», όσο και γιατί η απάτη στην έρευνα, όπου ο στόχος είναι η ανακάλυψη της αλήθειας, αποτελεί σοβαρή εκτροπή από τις καθιερωμένες ανθρωπιστικές και κοινωνικές αξίες.
Πραγματικά είναι δύσκολο να παραμείνει κανείς ψύχραιμος και αδιάφορος σε μία αποκάλυψη που αφορά την ίδια τη ζωή μας και η ομολογία του γιατρού – ερευνητή που στη συνείδηση της κοινωνίας είχε την εικόνα – χωρίς μάλιστα να κάνει καμία προσπάθεια γι΄ αυτό – του «Ιππότη με τα λευκά», προκαλεί αληθινό shock.
Ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα η ομολογία (στις ΗΠΑ η ομολογία επισύρει μείωση της ποινής του κατηγορούμενου) του επιφανούς ιατρού Dr Andrew Fridman, χειρούργου γυναικολόγου σε μεγάλα ιατρικά κέντρα των ΗΠΑ, μεταξύ των οποίων και στην ιατρική σχολή του Πανεπιστημίου Harvard:
«Δημιούργησα δεδομένα και οι ασθενείς ήταν επίσης πλασματικοί» (“I created data, I also made-up patients that were factitious”)
Στο σημείο αυτό θα ήθελα να αναφέρω ότι η με οποιαδήποτε τρόπο απάτη στην έρευνα δεν περιορίζεται μόνο στις βιοϊατρικές επιστήμες. Τα τελευταία χρόνια έχουν έλθει στο φως της δημοσιότητας περιπτώσεις δολιότητας στην έρευνα που αφορούν και σε άλλες επιστήμες, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται οι φυσικές επιστήμες (2), οι νανο-ηλεκτρονικές (3), ακόμη και οι επιστήμες που ασχολούνται με την οικολογία (4).
Στο παρελθόν η αξιοπιστία στο πεδίο της βιοϊατρικής έρευνας βρισκόταν σε υψηλά επίπεδα και η δολιότητα στην έρευνα θεωρούνταν ότι ήταν μόνο για τα μυθιστορήματα και τον κινηματογράφο (όπως η περίπτωση «Dr Jekyll and Mr Hyde»), σήμερα όμως το «Σύνδρομο της δολιότητας στην βιοϊατρική έρευνα» (επιτρέψτε μου να χρησιμοποιήσω το ιατρικό όρο «Σύνδρομο») αποτελεί ένα σοβαρό πρόβλημα με αρνητικές επιπτώσεις, τόσο όσο αφορά την αξιοπιστία αυτή της ίδιας της έρευνας, όσο και στην εντιμότητα και γενικά στην προσωπικότητα του ερευνητή. Ακόμη, γιατί «μολύνει» την διεθνή ιατρική βιβλιογραφία (Sciences Citation Index, PubMEd) με δυσάρεστες ενδεχομένως επιπτώσεις στην υγεία των ασθενών μας.
Στα επόμενα, θα εξετάσουμε αυτό το «Σύνδρομο της δολιότητας στην βιοϊατρική έρευνα», όσο αφορά στη Σημειολογία του (ορισμός, μέγεθος, αιτιολογία, αποκάλυψη), αλλά και στην αντιμετώπιση του (πρόληψη, «θεραπεία») από την Διεθνή Επιστημονική Κοινότητα.
Νέα φάρμακα
Σήμερα, για τους ασθενείς με ΟΜΛ, ο δρόμος προς την ίαση περνάει από την εντατική ΧΜΘ και την αλλο-ΜΑΚ, τουλάχιστον για την πλειονότητα των ασθενών. Ωστόσο, πολλοί νέοι παράγοντες/θεραπείες στόχευσης καθώς και ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις που έχουν εγκριθεί ή βρίσκονται σε κλινικές μελέτες, μπορεί να αλλάξουν το τοπίο. Προς το παρόν, οι νέοι παράγοντες δεν αντικαθιστούν την εντατική ΧΜΘ, αλλά σε συνδυασμό με αυτή βελτιώνουν την έκβαση. Ιδιαίτερα δε για τους ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για εντατική ΧΜΘ, αποτελούν μια καλή επιλογή που οδηγεί σε αύξηση της επιβίωσης και βελτίωση της ποιότητας ζωής.
Οι βιολογικοί παράγοντες (infliximab, adalimumab, vedolizumab, ustecinumab και προσφάτως ο πρώτος εκπρόσωπος των μικρών μορίων, το tofacitinib) στοχεύουν σε συγκεκριμένα μόρια ή μηχανισμούς φλεγμονής.
Γενετικοί παράγοντες
Διατροφική θεραπεία
Δύο αντι-PD1 αντισώματα, το pembrolizumab και το nivolumab, και δύο αντι-PD-L1 μονοκλωνικά αντισώματα, το atezolizumab και το durvalumab, έχουν δείξει εξαιρετικά αποτελέσματα και έχουν πάρει έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές, τόσο στην Ευρώπη όσο και στην Αμερική, σε συγκεκριμένες ενδείξεις. Συγκεκριμένα, το pembrolizumab έχει λάβει έγκριση για ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα που εκφράζουν τον ανοσοϊστοχημικό δείκτη PD-L1 σε οποιοδήποτε επίπεδο στην πρώτη γραμμή θεραπείας, τόσο στα αδενοκαρκινώματα όσο και στα πλακώδη καρκινώματα του πνεύμονα, με κλινικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση. Το pembrolizumab έδειξε επίσης ότι σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι εκφράζουν τον δείκτη PD-L1 σε ποσοστό άνω του 50%, η θεραπεία πρώτης γραμμής με ανοσοθεραπεία, συγκρινόμενη με τη χημειοθεραπεία, συνδέεται με όφελος στη συνολική επιβίωση, κάτι ιδιαίτερα σημαντικό, αφού είναι η πρώτη φορά στην ιστορία του καρκίνου του πνεύμονα που εκτοπίζεται η χημειοθεραπεία από την πρώτη γραμμή θεραπείας σε μια επιλεγμένη ομάδα ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Μια αντίστοιχη ένδειξη έλαβε πρόσφατα και το anti-PD-L1 μονοκλωνικό αντίσωμα cemiplimab.
Η ανοσοθεραπεία στον καρκίνο του πνεύμονα αλλά και σε άλλους συμπαγείς όγκους εμφανίζει κάποια ιδιαίτερα χαρακτηριστικά, που αξίζει να μνημονεύσουμε: Το πρώτο είναι ότι οι ανταποκρίσεις έχουν διάρκεια: Αυτό σημαίνει ότι σε αντίθεση με τη χημειοθεραπεία, που συνήθως επιτυγχάνει βραχυπρόθεσμες υφέσεις, η ανοσοθεραπεία προκαλεί παρατεταμένες ανταποκρίσεις, παρέχοντας πολύ σημαντικό κλινικό όφελος. Μάλιστα, το όφελος αυτό συχνά συνεχίζεται για μήνες ή και χρόνια, ακόμη και αν η ανοσοθεραπεία διακοπεί για κάποιο λόγο, όπως για παράδειγμα λόγω κάποιας τοξικότητας. Το φαινόμενο αυτό, που προφανώς συνδέεται με την ανοσολογική μνήμη, έχει ως αποτέλεσμα σημαντικό ποσοστό ασθενών να επιτυγχάνει παρατεταμένες ανταποκρίσεις και σε ένα μικρό ποσοστό μακρά επιβίωση, ακόμη και σε μεταστατική νόσο, κάτι που δυστυχώς δεν συνέβαινε συχνά με τη χημειοθεραπεία.
Η ακτινοθεραπεία στη μεταστατική νόσο
Η προσφορά της σύγχρονης ακτινοθεραπείας
