Νέες θεραπείες για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Παρά τις διαγνωστικές προσπάθειες για την πρόωρη ανίχνευση της νόσου, η πλειοψηφία των ασθενών παρουσιάζει προχωρημένη νόσο κατά τη διάγνωση, ενώ ο κίνδυνος υποτροπής της νόσου μετά από χειρουργική επέμβαση είναι υψηλός.

Ιστορικά, η συστηματική θεραπεία είχε αποτύχει να επιδείξει όφελος επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο HCC μέχρι την έγκριση της σοραφενίμπης (sorafenib) από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration – FDA), η οποία ακολουθήθηκε από την έγκριση του φαρμάκου σε παγκόσμιο επίπεδο. Για περισσότερο από μία δεκαετία, η σοραφενίμπη ήταν η μόνη συστηματική θεραπεία με αποδεδειγμένη κλινική αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία του προχωρημένου HCC. Έκτοτε, αρκετοί φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν επιδείξει δραστικότητα σε κλινικό επίπεδο, με τους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) να σχετίζονται με όφελος επιβίωσης και ανεκτές παρενέργειες. Ωστόσο, η ανάγκη για να βελτιωθεί η φυσική πορεία της νόσου παραμένει πολύ μεγάλη, δεδομένου ότι η συνολική επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο HCC που λαμβάνουν θεραπεία με TKIs κυμαίνεται περίπου στους 10 μήνες.

Τα τελευταία τρία χρόνια, η ταχεία εξέλιξη των μοριακά στοχευμένων θεραπειών έχει αλλάξει δραματικά το θεραπευτικό τοπίο για το προχωρημένο HCC. Η ανοσοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors – ICIs) έχει αρχίσει να ενσωματώνεται στις θεραπείες του HCC και ο συνδυασμός των ICIs με μοριακά στοχευμένες θεραπείες αναδεικνύεται σταδιακά ως ένα εργαλείο που βελτιώνει την ανοσολογική απόκριση των ασθενών με HCC. Σε αυτό το άρθρο, χρησιμοποιώντας ως κύρια πηγή την πρόσφατη ανασκόπηση των H. Zhang και συνεργατών (et al.), η οποία δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2022, θα προσπαθήσουμε να συνοψίσουμε την ανάπτυξη και πρόοδο των μοριακά στοχευμένων θεραπευτικών παραγόντων και των ανοσοθεραπειών του HCC.

Φαρμακευτικοί παράγοντες εγκεκριμένοι από τον FDA

Μοριακά στοχευμένες θεραπείες
Μέχρι σήμερα, στο οπλοστάσιο των μοριακά στοχευμένων θεραπειών για το HCC περιλαμβάνονται κυρίως οι TKIs και τα μονοκλωνικά αντισώματα. Στις επόμενες υποενότητες ακολουθεί η συνόψιση αυτών.

Σοραφενίμπη
Η σοραφενίμπη είναι ένας χορηγούμενος από του στόματος TKI που στοχεύει τα νεοπλασματικά αγγειογενετικά και αναπτυξιακά μονοπάτια μέσω της αναστολής των υποδοχέων 1-3 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (vascular endothelial growth factor receptor – VEGFR), των μονοπατιών του υποδοχέα β του αυξητικού παράγοντα προερχόμενου από αιμοπετάλια (platelet-derived growth factor receptor – PDGRF) και του σηματοδοτικού μονοπατιού Raf-MEK-ERK (σχήμα 1), οι οποίοι είναι παράγοντες που συμμετέχουν στην παθογένεση του HCC.

Η κλινική μελέτη SHARP (Sorafenib Hepatocellular carcinoma Assessment Randomized Protocol – NCT00105443, πίνακας 1) ήταν η πρώτη που έδειξε το έτος 2007 την κλινική αποτελεσματικότητα της σοραφενίμπης στη θεραπεία του HCC, με τα κύρια καταληκτικά σημεία της μελέτης να είναι η συνολική επιβίωση (overall survival – OS) και ο χρόνος για τη συμπτωματική εξέλιξη της πάθησης. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo), η ομάδα των ασθενών που έλαβε σοραφενίμπη είχε σημαντικά παρατεταμένο OS (διάμεσο OS [mOS]: 10,7 έναντι [versus – vs] 7,9 μήνες, αναλογία κινδύνου [hazard ratio – HR]=0,69, διάστημα εμπιστοσύνης [confidence interval – CI] 95%: 0,55-0,87, p<0,0001), ενώ ο χρόνος για τη συμπτωματική εξέλιξη δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών (διάμεσος χρόνος: 4,1 vs 4,9 μήνες, HR=1,08, p=0,77). Στατιστικά σημαντικές διαφορές βρέθηκαν στα δευτερεύοντα σημεία της μελέτης: στην ομάδα ασθενών που έλαβε τη σοραφενίμπη, ο ενδιάμεσος χρόνος για την ακτινολογική εξέλιξη βελτιώθηκε κατά 3 μήνες (5,5 vs 2,8 μήνες, p<0,001) και παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό ελέγχου της νόσου (43% vs 32%, p=0,0002). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕς) ήταν συχνότερες στην ομάδα ασθενών που έλαβε σοραφενίμπη (διάρροια, απώλεια βάρους, αλωπεκία, δερματικές αντιδράσεις, ανορεξία και αλλαγές στη φωνή [p<0,001]). Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, ο FDA ενέκρινε τη σοραφενίμπη τον Νοέμβριο του 2007 ως τυπική θεραπεία πρώτης γραμμής για το προχωρημένο HCC.

Ωστόσο, και παρά το αξιοσημείωτο όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με προχωρημένο HCC, το γεγονός ότι κάποιοι ασθενείς παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στη σοραφενίμπη, τόσο πρωταρχικά όσο και κατά την πορεία της θεραπείας, περιορίζει σημαντικά το όφελος επιβίωσης που αυτή προσφέρει.

Λενβατινίμπη
Η λενβατινίμπη (lenvatinib) είναι ένας μικρoμοριακός αναστολέας των VEGFR 1-3, των υποδοχέων 1-4 του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (fibroblast growth factor receptor – FGFR), του PDGF Rα και των υποδοχέων KIT και RET (πρωτο-ογκογονίδια, σχήμα 1). H στοχοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (fibroblast growth factor – FGF) διαφοροποιεί τη λενβατινίμπη από τη σοραφενίμπη.

Κατόπιν περισσότερο από μίας δεκαετίας της κυκλοφορίας της σοραφενίμπης, η λενβατινίμπη ήταν το πρώτο φάρμακο από μία σειρά κλινικά δοκιμασμένων φαρμακευτικών παραγόντων που αποδείχθηκε μέσω της κλινικής μελέτης REFLECT (NCT01761266, πίνακας 1) να είναι μη κατώτερο από τη σοραφενίμπη ως προς το OS (mOS: 13,6 vs 12,3 μήνες, HR=0,92, 95% CI: 0,79-1,06), λαμβάνοντας έγκριση από τον FDA ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το προχωρημένο HCC τον Αύγουστο του 2018. Όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μελέτης βελτιώθηκαν στατιστικώς σημαντικά στην ομάδα των ασθενών που έλαβε λενβατινίμπη συγκριτικά με τη σοραφενίμπη: η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival – mPFS) ήταν μεγαλύτερη (διάμεσο PFS [mPFS]: 7,3 vs 3,6 μήνες, HR=0,65, p<0,0001), ο χρόνος για εξέλιξη της νόσου (time to progression – TΤP) ήταν μεγαλύτερος (διάμεσο TTP [mTTP]: 7,4 vs 3,7 μήνες, HR=0,61, p<0,0001) και το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (objective response rate – ORR) βάσει των κριτηρίων RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) ήταν πιο βελτιωμένο (ORR: 18,8% vs 6,5%, p<0,0001).

Ρεγοραφενίμπη
Η ρεγοραφενίμπη (regorafenib) είναι ένας χορηγούμενος από του στόματος αναστολέας πολλών αγγειογενετικών και ογκογενετικών κινασών, όπως των VEGFR 1-3, TIE2 (Tyrosine kinase with Immunoglobulin and Epidermal growth factor homology domain 2), PDGFR β, FGFR 1, B-RAF, RET και KIT (σχήμα 1). Η ρεγοραφενίμπη μπορεί να ασκήσει μια πιο εκτεταμένη αντι-αγγειογενετική δράση λόγω του συνδυασμένου αποκλεισμού των μονοπατιών των VEGFR 2 και TIE2.

Η ρεγοραφενίμπη έλαβε επέκταση της ένδειξης της από τον FDA τον Απρίλιο του 2017 ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για το προχωρημένο HCC σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει σοραφενίμπη, βάσει των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης RESORCE (NCT01774344, πίνακας 1), τα οποία και έδειξαν ότι η ομάδα ασθενών που έλαβε ρεγοραφενίμπη σε σύγκριση με το placebo είχε μεγαλύτερο OS (mOS: 10,6 vs 7,8 μήνες, HR=0,63, p<0,0001), παρατεταμένο PFS σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια mRECIST (mPFS: 3,1 vs 1,5 μήνες, HR=0,46, p<0,0001), και παρατεταμένο TTP (mTTP: 3,2 vs 1,5 μήνες, HR=0,44, p<0,0001). Επιπρόσθετα, στην ομάδα ασθενών που έλαβε ρεγοραφενίμπη, το ORR ήταν μεγαλύτερο (11% vs 4%, p=0,0047), όπως ήταν και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (disease control rate – DCR, 65% vs 35%, p<0,0001). Αξίζει να αναφερθεί ότι η μελέτη RESORCE έγινε σε ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με σοραφενίμπη, συνεπώς η αποτελεσματικότητα της ρεγοραφενίμπης σε ασθενείς μη ανεκτικούς στη σοραφενίμπη δεν έχει ακόμα προσδιοριστεί.

Επί του παρόντος, πολλαπλές κλινι­κές μελέτες αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της ρεγοραφενίμπης μαζί με ICIs (πίνακας 1).

Καμποζαντινίμπη
Η καμποζαντινίμπη (cabozantinib) είναι ένας μικρομοριακός αναστολέας των ΜΕΤ, VEGFR 1-3, RET, KIT, AXL και FLT3, όλοι εκ των οποίων σχετίζονται με την παθογένεση των όγκων (σχήμα 1). Η καμποζαντινίμπη έχει αξιοσημείωτη αντικαρκινική δράση έναντι του HCC μέσω της διπλής αναστολής των MET και VEGFR 2.

Η έγκριση της καμποζαντινίμπης από τον FDA για τη θεραπεία του HCC τον Ιανουάριο του 2019 βασίστηκε στα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης CELESTIAL (NCT01908426, πίνακας 1), στην οποία οι ασθενείς που έλαβαν καμποζαντινίμπη συγκριτικά με το placebo παρουσίασαν σημαντικά βελτιωμένο OS (mOS: 10,2 vs 8,0 μήνες, HR=0,76, p=0,005). Αντίστοιχα, το ίδιο παρατηρήθηκε και στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης: το PFS και το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 ήταν σημαντικά βελτιωμένα με την καμποζαντινίμπη (mPFS: 5,2 vs 1,9 μήνες, HR=0,44, p<0,0001 – ORR: 4% vs 1%, p=0,009). Αξίζει να σημειωθεί ότι η καμποζαντινίμπη χρησιμοποιήθηκε ως τρίτης γραμμής θεραπεία στο 27% των ασθενών, και παρόλο που σε αυτή την υποομάδα ασθενών δεν παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση του OS (mOS: 8,6 vs 8,6 μήνες), η καμποζαντινίμπη βελτίωσε το PFS (mPFS: 3,7 vs 1,9 μήνες, HR=0,58, 95% CI: 0,41-0,83).

Ραμουσιρουμάμπη
Η ραμουσιρουμάμπη (ramucirumab) είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1, το οποίο προσδένεται επιλεκτικά στον VEGFR 2, παρεμποδίζοντας την ενεργοποίηση του μονοπατιού του VEGF (σχήμα 1).

Η ραμουσιρουμάμπη εγκρίθηκε από τον FDA τον Μάϊο του 2019 ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για ασθενείς με HCC και με επίπεδα α-εμβρυϊκής πρωτεΐνης (α-fetoprotein – AFP) όχι λιγότερο από 400 ng/mL, βάσει των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης REACH (NCT01140347, πίνακας 1), τα οποία έδειξαν ότι η ραμουσιρουμάμπη παρέτεινε σημαντικά το OS στην υποομάδα των ασθενών με υψηλές βασικές συγκεντρώσεις AFP σε σχέση με το placebo (mOS: 7,8 vs 4,2 μήνες, HR=0,674, p=0,006). Περαιτέρω έρευνα μέσω της κλινικής μελέτης REACH-2 (NCT02435433, πίνακας 1), η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς με προχωρημένο HCC και υψηλά επίπεδα AFP (≥400 ng/mL) που είχαν ήδη λάβει θεραπεία με σοραφενίμπη, έδειξε ότι το OS ήταν μεγαλύτερο με τη ραμουσιρουμάμπη (mOS: 8,5 vs 7,3 μήνες, HR=0,71, p=0,0199). Επίσης, η ραμουσιρουμάμπη βελτίωσε το PFS (mPFS: 2,8 vs 1,6 μήνες, HR= 0,452, p<0,0001), το TTP (mTTP: 3,0 vs 1,6 μήνες, HR=0,427, p<0,0001) και το DCR (59,9% vs 38,9%, p=0,0006). Η κλινική μελέτη REACH-2 ήταν η πρώτη μελέτη φάσης III κατά την οποία οι υποψήφιοι ασθενείς για θεραπεία/εισαγωγή στη μελέτη επιλέχθηκαν επιτυχώς χρησιμοποιώντας ως κριτήριο έναν βιοδείκτη.

Μονοθεραπεία με ICIs
Η επιτυχής χρήση των ICIs σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα ενέπνευσε ελπίδα στην επιστημονική κοινότητα για την ανοσοθεραπεία και άλλων μορφών καρκίνου. Ειδικά για το HCC, η καρκινογένεση του συνοδεύεται τυπικά από χρόνια φλεγμονή του ήπατος, συνεπώς αυτό μπορεί να είναι ανοσογονικό. Επίσης, στους ασθενείς με HCC, έχει παρατηρηθεί η ανάπτυξη ανοσολογικής ανοχής.

Τα πρώτα στοιχεία που έδειξαν ότι οι ICIs μπορούν να επιφέρουν σημαντική διαφορά στη θεραπεία του HCC προέκυψαν από μία κλινική μελέτη φάσης ΙΙ (NCT01008358, πίνακας 2), στην οποία η παρατηρούμενη ασφάλεια και αντικαρκινική δράση του παράγοντα tremelimumab αποτέλεσαν τη βάση για τη διεξαγωγή περαιτέρω μελετών σε ασθενείς με προχωρημένο HCC που είχαν αναπτύξει κίρρωση εξαιτίας του ιού της ηπατίτιδας C. Επιπρόσθετα, έχουν πραγματοποιηθεί κι άλλες κλινικές μελέτες μονοθεραπείας με ICIs για το HCC (πίνακας 2).

Νιβολουμάμπη
Η νιβολουμάμπη (nivolumab), η οποία είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει το σηματοδοτικό μονοπάτι της πρωτεΐνης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (programmed cell death protein 1 – PD-1) και αποκαθιστά την ανοσολογική δραστηριότητα έναντι των καρκινικών όγκων, έχει λάβει έγκριση από τον FDA για εφαρμογή σε αρκετούς τύπους καρκίνου (πχ. μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, καρκίνο νεφρού).

Η μελέτη CheckMate 040 (NCT­01658878, πίνακας 2) σχεδιάστηκε για να διερευνήσει την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της νιβολουμάμπης σε ασθενείς με προχωρημένο HCC μέσω της κλιμάκωσης και επέκτασης της δόσης του φαρμάκου. Κατά τη διάρκεια της φάσης της κλιμάκωσης της δόσης, η ανεκτικότητα των ασθενών ήταν αποδεκτή, με 25% των ασθενών να παρουσιάζουν ΑΕς βαθμού 3 ή 4 και τη συχνότητα αυτών να φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη. Στη φάση της επέκτασης της δόσης, το ORR ήταν 20% (42 εκ των 214 ασθενών, 95% CI: 15-26), με 39 ασθενείς να παρουσιάζουν μερική απόκριση (partial response – PR) και 3 πλήρη απόκριση (complete response – CR), ενώ η μέση διάρκεια της απόκρισης ήταν 9,9 μήνες και το mPFS ήταν 4,0 μήνες (95% CI: 2,9-5,4). Μεταξύ των ασθενών που δεν ήταν μολυσμένοι με τον ιό της ηπατίτιδας B ή C, το ORR ήταν 23% και το γενικό ποσοστό επιβίωσης κατά τη διάρκεια 9 μηνών ήταν 82% – δεδομένα που στοιχειοθέτησαν την ανάγκη για περαιτέρω μελέτη της νιβολουμάμπης ως πρώτης γραμμής θεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο HCC, και βάσει των οποίων ο FDA προχώρησε τον Σεπτέμβριο του 2017 στην επιτάχυνση των διαδικασιών έγκρισης της νιβολουμάμπης για τη θεραπεία ασθενών με HCC που είχαν ήδη λάβει θεραπεία με σοραφενίμπη.

Μια δεύτερη μελέτη, η CheckMate 459 (NCT02576509), διερεύνησε τη χρήση της νιβολουμάμπης έναντι της σοραφενίμπης ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο HCC. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης, το OS, δεν ήταν στατιστικά σημαντικό μεταξύ των δύο φαρμάκων (mOS: 16,4 vs 14,7 μήνες, HR=0,85, p=0,0752). Αξιοσημείωτα, οι ασθενείς που έλαβαν νιβολουμάμπη παρουσίασαν υψηλότερο ποσοστό πλήρους απόκρισης (ORR: 15% vs 7%). Παρόλο που αυτά τα αποτελέσματα δεν επηρεάζουν την τρέχουσα τυπική θεραπεία πρώτης γραμμής, κατέδειξαν ότι η ανοσοθεραπεία μπορεί να έχει θέση στην πρώτη γραμμή για τη θεραπεία του προχωρημένου HCC.

Πεμπρολιζουμάμπη
Η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab), ένα ακόμα μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει το σηματοδοτικό μονοπάτι PD-1, έχει επιδείξει ισχυρή αντινεοπλασματική δράση και ανεκτή ασφάλεια σε πολλούς τύπους καρκίνου. Συγκεκριμένα, η μελέτη KEYNOTE-224 (NCT02702414, πίνακας 2) έδειξε ότι η λήψη της πεμπρολιζουμάμπης από ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει σοραφενίμπη και παρουσίασαν είτε ανθεκτικότητα είτε εξέλιξη της νόσου, σχετίστηκε με ORR ίσο με 17% σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 (18 εκ των 104 ασθενών, 95% CI: 11-26 – 1 ασθενής [1%] αποκρίθηκε πλήρως, 17 ασθενείς [16%] αποκρίθηκαν μερικώς). Η διάμεση διάρκεια απόκρισης δεν επετεύχθη, ενώ το mTΤP και το mPFS ήταν 4,9 μήνες, το mOS ήταν 12,9 μήνες (95% CI: 9,7-15,5) και 54% των ασθενών είχαν διάρκεια απόκρισης >12 μηνών. Βάσει αυτών, ο FDA επιτάχυνε τις διαδικασίες έγκρισης της πεμπρολιζουμάμπης τον Νοέμβριο του 2018 ως θεραπεία για ασθενείς με HCC που παρουσίαζαν εξέλιξη της νόσου και είχαν λάβει σοραφενίμπη.

Μία πρόσφατη παρουσίαση (2021, συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer) των αποτελεσμάτων της κοόρτης 2 της μελέτης KEYNOTE-224, η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς με HCC χωρίς πρότερη λήψη συστηματικής θεραπείας, ανέφερε τα εξής αποτελέσματα: το ORR ήταν 16% (95% CI: 7-29), το DCR ήταν 57% (0% CR, 16% PR, 41% σταθερή νόσο [stable disease – SD]), το mPFS ήταν 4 μήνες (95% CI: 2-6) και το mOS ήταν 17 μήνες (95% CI: 8-NA [Not Applicable]). Αυτά τα στοιχεία αποτέλεσαν τη βάση για την περαιτέρω διερεύνηση της πεμπρολιζουμάμπης ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το προχωρημένο HCC.

Η μελέτη KEYNOTE-240 (NCT02702401) πρόσφατα δημοσίευσε (2021, συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer) αποτελέσματα που επιβεβαιώνουν την κλινική δραστικότητα της πεμπρολιζουμάμπης (πίνακας 2). Δύο άλλες κλινικές μελέτες είναι ήδη σε εξέλιξη (KEYNOTE-394 και KEYNOTE-937, πίνακας 2), ενώ ο συνδυασμός της πεμπρολιζουμάμπης με μοριακά στοχευμένους παράγοντες εξετάζεται σε αρκετές μελέτες φάσης Ι/ΙΙ (πίνακας 3).

Συνδυαστική θεραπεία
Για την επίτευξη περισσότερο ικανοποιητικών ποσοστών απόκρισης από τη μονοθεραπεία με ICI, θεραπείες βασιζόμενες στη συνδυαστική χρήση των ICIs βρίσκονται υπό ανάπτυξη για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Προς αυτή την κατεύθυνση, το 2018, η μελέτη CheckMate067 έδειξε ότι η συνδυαστική χρήση της νιβολουμάμπης και της ιπιλιμουμάμπης (ipilimumab – αναστολέας του υποδοχέα CTLA-4 [Cytotoxic T-lymphocyte-Associated protein 4]) ήταν περισσότερο αποτελεσματική από ότι η μονοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα.

Πέρα από τη συνδυαστική χρήση των ICIs, ο συνδυασμός ενός TKI με έναν ICI αποτελεί μία άλλη ενδιαφέρουσα θεραπευτική επιλογή για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Σε αυτήν την ενότητα θα συνοψίσουμε τα μέχρι σήμερα κλινικά δεδομένα για τις συνδυαστικές θεραπείες έναντι του HCC.

Νιβολουμάμπη και ιπιλιμουμάμπη
Η ταυτόχρονη αναστολή των PD-1 και CTLA-4 προωθεί την αντινεοπλασματική ανοσολογική απόκριση δια μέσω συμπληρωματικών μηχανισμών που επηρεάζουν διαφορετικά σηματοδοτικά μονοπάτια. Ο συνδυασμός της νιβολομουμάμπης και της ιπιλιμουμάμπης (Ν + Ι) έχει δειχθεί ότι είναι αποτελεσματικός σε πολλούς τύπους καρκίνου (πχ. μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, νεφρικό καρκίνωμα, μετασταστικό καρκίνο παχέος εντέρου).

Στην κοόρτη 4 της μελέτης CheckMate 040 (NCT01658878, πίνακας 3), το θεραπευτικό συνδυαστικό σχήμα 4 δόσεων της νιβολομουμάμπης (1 mg/kg) με ιπιλιμουμάμπη (3 mg/kg) κάθε 3 εβδομάδες ακολουθούμενες από 240 mg νιβολομουμάμπης για κάθε 2 εβδομάδες (σκέλος Α), επέδειξε καλό προφίλ ασφαλείας, υποσχόμενο ORR (32%, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1) και απόκριση με διάρκεια (διάμεση τιμή: 17,5 μήνες [4,6-30,5+ μήνες]), με 31% των αποκρίσεων να διαρκούν πάνω από 24 μήνες. Βάσει αυτών, η έγκριση του συγκεκριμένου θεραπευτικού σχήματος επιταχύνθηκε τον Μάρτιο του 2020 για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο HCC που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με σοραφενίμπη. Πιο πρόσφατα (2021, συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer), παρουσιάστηκαν τα εξής δεδομένα από τη 44-μηνη παρακολούθηση των ασθενών της μελέτης CheckMate 040: για το σκέλος Α, το mOS ήταν 22,2 μήνες, το 24-μηνο ποσοστό OS βελτιώθηκε σε 46% (95% CI: 32-59) και το 36-μηνο ποσοστό OS ήταν 42% (95% CI: 28-55), ενώ το ORR παρέμεινε στο 32%, όπως και η διάμεση τιμή της απόκρισης παρέμεινε στους 17,5 μήνες (5-47+ μήνες). Άρα, το συγκεκριμένο σχήμα των Ν + Ι ως δεύτερης γραμμής θεραπεία συνέχισε να δείχνει κλινικές αποκρίσεις και μακροπρόθεσμο όφελος επιβίωσης.

Ατεζολιζουμάμπη και μπεβασιζουμάμπη
Η ατεζολιζουμάμπη (atezolizumab) είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που προσδένεται εκλεκτικά στη διαμεμβρανική πρωτεΐνη PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) και παρεμποδίζει την αλληλεπίδραση της με τον υποδοχέα PD-1, τελικώς αναστρέφοντας την καταστολή των Τ κυττάρων. Η μπεβασιζουμάμπη (bevacizumab) είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα που προσδένεται στον VEGF, καταστέλλοντας την αγγειογένεση και νεοπλασματική ανάπτυξη στο HCC, και η θεραπεία με αυτήν έχει συσχετιστεί με ORRs της τάξης του 13% και 14% σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ. Η μελέτη GO30140 (NCT02715531) έδειξε ότι ο συνδυασμός της ατεζολιζουμάμπης και της μπεβασιζουμάμπης (Α + ΜΠ) είχε ανεκτό προφίλ ασφαλείας και αποτελεσματικότητα στη θεραπεία μη εγχειρίσιμου HCC (πίνακας 3).

Η κλινική μελέτη IMbrave 150 (NCT03434379) συνέκρινε τη θεραπεία των Α + ΜΠ έναντι της σοραφενίμπης, με την ομάδα ασθενών που έλαβε Α + ΜΠ να παρουσιάζει σημαντικά μεγαλύτερο OS και PFS: τα 6-μηνα και 12-μηνα ποσοστά επιβίωσης ήταν 84,8% (95% CI 80,9-88,7) και 67,2% (95% CI: 61,3-73,1), αντίστοιχα, έναντι 72,2% (95% CI: 65,1-79,4) και 54,6% (95% CI: 45,2-64), αντίστοιχα, για τη σοραφενίμπη. Το ORR διέφερε επίσης στατιστικώς σημαντικά μεταξύ των ομάδων ασθενών που έλαβαν A + ΜΠ και σοραφενίμπη, όντας 27,3% (95% CI: 22,5-32,5) έναντι 11,9% (95% CI: 7,4-18,0), αντίστοιχα, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1, και 33,2% (95% CI: 28,1-38,6) έναντι 13,3% (95% CI: 8,4-19,6), αντίστοιχα, σύμφωνα με τα κριτήρια mRECIST. Οι ΑΕς δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών. Οι πιο κοινές (>20%) στην ομάδα που έλαβε Α + ΜΠ ήταν η υπέρταση (29,8%), κόπωση (20,4%) και πρωτεϊνουρία (20,1%).

Κατόπιν της δημοσίευσης αυτών των δεδομένων, ακολούθησε η έγκριση του συνδυασμού των Α + ΜΠ από τον FDA τον Μάϊο του 2020 ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το HCC. Το κλινικό όφελος του συνδυασμού A + ΜΠ επιβεβαιώθηκε και μετά από 12 μήνες παρακολούθησης (mOS: 19,2 vs 13,4 μήνες με τη σοραφενίμπη, HR=0,66 [95% CI, 0,52-0,85], p=0,0009).

Νέες θεραπείες υπό κλινική ανάπτυξη
Μοριακά στοχευμένες θεραπείες υπό ανάπτυξη
Επί του παρόντος, πέντε μοριακά στοχευμένες θεραπείες έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία του HCC. Εξ αυτών, οι 4 αφορούν μικρομοριακούς αναστολείς κινασών και μία αφορά μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGFR 2. Επιπρόσθετα αυτών των εγκεκριμένων θεραπειών, ένα εύρος άλλων στοχευμένων θεραπειών βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη, με τις ακόλουθες υποενότητες να συνοψίζουν τα μέχρι του παρόντος δεδομένα για αυτές τις θεραπείες.

Φάρμακα που στοχεύουν τον VEGFR
Επιπρόσθετα των παραγόντων που ήδη έχουν λάβει έγκριση από τον FDA (σοραφενίμπη, λενβατινίμπη, ρεγοραφενίμπη, καμποζαντινίμπη και ραμουσιρουμάμπη), υπάρχουν αρκετοί παράγοντες που στοχεύουν επίσης τον VEGFR και των οποίων η κλινική ανάπτυξη βρίσκεται υπό εξέλιξη.

Η τιβοζανίμπη (tivozanib) είναι ένας δραστικός TKI των VEGFR 1-3 με σχετικά λιγότερη επίδραση στους KIT και PDGFR β και έχει δοσοεξαρτώμενη δράση έναντι του HCC in vivo. Σύμφωνα με τα στοιχεία της μελέτης NCT01835223 (πίνακας 1), η τιβοζανίμπη παρουσίασε ORR σύμφωνα με τα κριτήρια του RECIST v1.1 ίσο με 21%, mOS ίσο με 9 μήνες (90% CI: 5,4-27,8), mPFS ίσο με 24 εβδομάδες και 1-ετές ποσοστό OS ίσο με 40%. Παρόλο που η μελέτη δεν προχώρησε σε επόμενο κλινικό στάδιο, η τιβοζανίμπη είχε καλύτερη αντινεοπλασματική αποτελεσματικότητα από τη σοραφενίμπη και τη λενβατινίμπη ως πρώτης γραμμής θεραπεία, με ORR ίσο με 21% έναντι 6,5% και 18,8%, αντίστοιχα. Καθώς οι μικρομοριακοί αναστολείς μπορούν τουλάχιστον μερικώς να αντιστρέψουν τη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, ο συνδυασμός της τιβοζανίμπης με τους ICIs είναι μία υποσχόμενη επιλογή για τη θεραπεία του HCC. Προς αυτή την κατεύθυνση, μία δοκιμή της τιβοζανίμπης με τη δουρβαλουμάμπη (durvalumab) είναι υπό εξέλιξη.

Επιπρόσθετα, δύο άλλοι TKIs, σχεδιασμένοι από Κινεζικές εταιρείες, σχετίστηκαν με συναρπαστικά αποτελέσματα σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ: οι παράγοντες donafenib (μελέτη ZGDH3, NCT02645981, πίνακας 1) και apatinib (μελέτη AHELP, NCT02329860, πίνακας 1). Συγκεκριμένα, στη μελέτη ZGDH3, η ομάδα των ασθενών που έλαβε donafenib παρουσίασε μεγαλύτερο OS, λιγότερες ΑΕς σχετιζόμενες με το φάρμακο και λιγότερες διακοπές της θεραπείας εξαιτίας αυτών συγκριτικά με την ομάδα ασθενών που έλαβε σοραφενίμπη. Παρόμοια, το apatinib σχετίστηκε με μεγαλύτερο OS και PFS σε σχέση με το placebo και ανεκτό προφίλ ασφαλείας.

Πρωτεϊνική κινάση τυροσίνης MET (c-MET)
Η c-Met είναι υποδοχέας-κινάση τυροσίνης για τον αυξητικό παράγοντα των ηπατοκυττάρων (hepatocyte growth factor – HGF) και περίπου το 50% των ασθενών με HCC παρουσιάζουν ανωμαλίες στη c-MET. Η μη φυσιολογική δραστηριότητα της c-MET εμπλέκεται στην εξέλιξη του HCC και μπορεί να οδηγήσει σε ανθεκτικότητα στη σοραφενίμπη.

Οι αναστολείς της c-MET διακρίνονται σε επιλεκτικούς και μη επιλεκτικούς. Οι μη επιλεκτικοί αναστολείς της c-MET (πχ. tivantinib και καμποζαντινίμπη) μπορεί να ασκούν αντινεοπλασματική δράση, κυρίως εξαιτίας της αναστολής στόχων πέρα της c-MET, αλλά η επίδραση σε αυτούς τους στόχους πέρα από τη c-MET σχετίζεται με αυξημένη τοξικότητα. Αντίθετα, οι επιλεκτικοί αναστολείς της c-MET (πχ. tepotinib και capmatinib) δοκιμάζονται επί του παρόντος έναντι του HCC και πιστεύεται ότι έχουν μειωμένη τοξικότητα. Τόσο οι επιλεκτικοί όσο και οι μη επιλεκτικοί αναστολείς της c-MET διερευνώνται σε διάφορες κλινικές μελέτες για πιθανή χρήση σε ασθενείς με HCC ως πρώτης ή δεύτερης γραμμής θεραπεία (μελέτες NCT01988493, NCT02115373, NCT01737827, NCT01964235, πίνακας 1), με τους επιλεκτικούς αναστολείς της c-MET να θεωρούνται πιο υποσχόμενοι ως υποψήφια φάρμακα έναντι του HCC. Παράλληλα, υπό εξέλιξη κλινικές μελέτες αξιολογούν την ασφάλεια των αναστολέων της c-MET και την ανεκτικότητα των ασθενών σε αυτούς σε συνδυασμό με ICIs (μελέτες NCT02795429, NCT02082210, πίνακας 3).

Αυξητικός παράγοντας μεταμόρφωσης β (transforming growth factor β – TGFβ)
Το μονοπάτι TGFβ έχει διπλή επίδραση στη διαδικασία της νεοπλασίας, τόσο καταπολεμώντας τη όσο και προάγοντας την: στο αρχικό στάδιο της νεοπλασίας, το μονοπάτι TGFβ προωθεί τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης, ενώ στο πιο προχωρημένο στάδιο, προωθεί την εξέλιξη της νεοπλασίας και της μετάστασης. Επιπρόσθετα, η σηματοδότηση του TGFβ αποτελεί έναν σημαντικό ρυθμιστή του πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης, της ανάπτυξης και της επιβίωσης των ανοσοποιητικών κυττάρων, καταστέλλοντας τα CD8+ T κύτταρα, τα φυσικά φονικά κύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα, αυξάνοντας τα CD4+CD25+ ρυθμιστικά Τ κύτταρα και οδηγώντας τελικά σε ανοσοκαταστολή στο HCC. Η αναδιαμόρφωση του μικροπεριβάλλοντος από τον TGFβ δημιουργεί ευεργετικές συνθήκες για την ανάπτυξη του καρκίνου και τη μετάσταση.

Τα παραπάνω ευρήματα ενθαρρύνουν το σκεπτικό της αναστολής της σηματοδότησης του TGFβ ως μέρος της στρατηγικής στην αντιμετώπιση του HCC, ειδικά στην ανοσοθεραπεία. Ο παράγοντας galunisertib (LY2157299) είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα 1 του TGFβ και έχει μελετηθεί ως μονοθεραπεία αλλά και σε συνδυασμό με τη σοραφενίμπη σε εκτεταμένες κλινικές δοκιμές φάσης I/ΙΙ σε ασθενείς με HCC.

Ενδογλίνη (endoglin)
Η ενδογλίνη, γνωστή επίσης ως CD105, είναι μία διαμεβρανική γλυκοπρωτεΐνη τύπου I, η οποία είναι συνυποδοχέας του προσδέτη TGFβ, και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ινογένεση και αγγειογένεση. Η ενδογλίνη βρίσκεται κυρίως στα ανώριμα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα των νεοπλασμάτων και συνεισφέρει στην αγγειογένεση αυτών. Βάσει κάποιων επιστημονικών δημοσιεύσεων, η ενδογλίνη μπορεί να αποτελεί έναν προγνωστικό δείκτη για τους ασθενείς με HCC, ωστόσο απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να επιβεβαιωθεί αυτός ο ισχυρισμός. Ο παράγοντας TRC105 (carotuximab) είναι ένα αντίσωμα έναντι της ενδογλίνης, ωστόσο δεν επέδειξε αποτελεσματικότητα ως μονοθεραπεία σε μία κλινική μελέτη φάσης ΙΙ (NCT01375569) σε ασθενείς με HCC μετά από θεραπεία με σοραφενίμπη. Ο συνδυασμός του TRC105 με τη σοραφενίμπη (μελέτη NCT01306058) σχετίστηκε με ORR ίσο με 21% σύμφωνα με τα κριτήρια RECISΤ, με mOS ίσο με 15,5 μήνες και με mTTP ίσο με 3,8 μήνες. Το 2019, στο συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer, οι Raghav et al. δημοσίευσαν ότι η θεραπεία με TRC105 σε συνδυασμό με τη σοραφενίμπη έδειξε ενθαρρυντικά σημάδια δραστικότητας, οδηγώντας σε μερική απόκριση στον 1 εκ των 5 ασθενών στη μελέτη φάσης ΙΙ NCT01806064.

FGF 19/FGFR 4
Μεταξύ της οικογένειας των υποδοχέων-κινασών τυροσίνης, ο FGFR 4 εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ. Ο FGF 19, ένας εκ των τριών ενδογενών FGFs, προσδένεται με την υψηλότερη συγγένεια στον FGFR 4, και αναφέρεται συχνά ότι τα επίπεδα έκφρασης του FGF 19 σχετίζονται με την πρόγνωση του HCC. Η ανώμαλη έκφραση των FGF 19/FGFR 4 προωθεί την ανάπτυξη του HCC, καθιστώντας τον άξονα FGF 19/FGFR 4 έναν υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο. Παρά τη σχετικά μικρή εκλεκτικότητα των παν-αναστολέων FGFR έναντι του FGFR 4, μερικοί TKIs που συγκεκριμένα στοχεύουν τoν άξονα FGF 19/FGFR 4 δοκιμάζονται σε κλινικές μελέτες διαφόρων φάσεων (πίνακας 1). Μεταξύ αυτών, ο πιο υποσχόμενος είναι ο παράγοντας fisogatinib (BLU-554).

Σε μία μελέτη φάσης Ι (NCT02508467), το fisogatinib οδήγησε σε κλινική απόκριση σε θετικούς στον FGF 19 ασθενείς με προχωρημένο HCC: το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 ήταν ίσο με 17% (11 εκ των 66 ασθενών) στην ομάδα των θετικών στον FGF 19 ασθενών και 0% στην ομάδα των αρνητικών στον FGF 19 ασθενών. Η συγκεκριμένη μελέτη επικύρωσε την αποτελεσματικότητα της αναστολής του άξονα FGF 19/FGFR 4 και την πιθανή δυναμική του FGF 19 ως βιοδείκτη διαλογής ασθενών με HCC. Ένας άλλος αναστολέας του FGFR 4, ο παράγοντας FGF401, έχει δοκιμαστεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τον παράγοντα PDR001 (μελέτη NCT02325739).

Παράγοντας διέγερσης αποικίας 1 (CSF-1)/υποδοχέας CSF-1 (CSF-1 receptor – CSF-1R)
O CSF-1 είναι μία κυτταροκίνη που παράγεται κυρίως από τα καρκινικά κύτταρα και στρατολογεί μακροφάγα υπό παθολογικές συνθήκες. Όταν ο άξονας CSF-1/CSF-1R ενεργοποιείται, τα μακροφάγα που σχετίζονται με τον όγκο (tumor-associated macrophages – TAMs) εκκρίνουν αυξητικούς παράγοντες που συνεισφέρουν στην ανάπτυξη του όγκου ή τη μετάσταση του, οδηγώντας σε υψηλότερο ποσοστό υποτροπής. Oι Ao et al. βρήκαν ότι ο παράγοντας PLX3387 (αναστολέας του CSF-1R, γνωστός επίσης ως pexidartinib) παρουσίασε αντικαρκινική δράση σε μοντέλα ξενομoσχεύματος και αλλομοσχεύματος HCC και η ελάττωση των TAMs μέσω των φαρμάκων ενίσχυσε την αντικαρκινική επίδραση της σοραφενίμπης. Αρκετοί TKIs που στοχεύουν τον άξονα CSF-1/CSF-1R μελετώνται επί του παρόντος για τη θεραπεία προχωρημένων συμπαγών όγκων, συμπεριλαμβανομένου και του HCC, όπως οι παράγοντες pexidartinib (μελέτη NCT02452424), chiauranib (μελέτη NCT03245190), TPX-0022 (μελέτη NCT03993873) και BLZ945 (μελέτη NCT02829723).

Θεραπείες με ICIs υπό ανάπτυξη
Επί του παρόντος, δύο ICIs έχουν λάβει έγκριση από τον FDA για τη θεραπεία του HCC, εκ των οποίων και οι δύο είναι μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της PD-1 (νιβολουμάμπη και πεμπρολιζουμάμπη). Επιπρόσθετα αυτών, πολυάριθμες κλινικές μελέτες διαφόρων υποσχόμενων ICIs βρίσκονται υπό ανάπτυξη.

Αναστολείς PD-1 και PD-L1
Διάφορες μελέτες έχουν αναφέρει μία σειρά από μόρια που αναστέλλουν τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος και εμπλέκονται στην ανοσολογική ανοχή του HCC, συμπεριλαμβανομένων των μορίων LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene 3), TIM-3 (Τ cell Immunoglobulin Mucin-3)/GLA-9 (galectin-9), TIGIT (T cell Immunoglobulin and ITIM domain) και του υποδοχέα της αδενοσίνης A2α.

Οι Zhou et al. ανακάλυψαν ότι η in vitro χρήση ενός αναστολέα του PD-L1 σε συνδυασμό με έναν αναστολέα εκ των TIM-3, LAG-3, ή CTLA-4 σε δείγματα HCC ληφθέντα από ασθενείς, οδηγεί σε αναζωογόνηση των αποκρίσεων των ογκοδιηθητικών λεμφοκυττάρων (tumor-infiltrating lymphocytes) και περαιτέρω ενισχύει τη δράση του αναστολέα PD-L1 συγκριτικά με τη μονοθεραπεία του. Οι επόμενης γενιάς ICIs που στοχεύουν τους LAG-3, TIM-3 και TIGHT αναμένονται να προσφέρουν όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με HCC.

Αγωνιστές συνδιεγερτικών μονοπατιών σημείου ελέγχου
Τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος περιλαμβάνουν ανασταλτικά μονοπάτια και συνδιεγερτικά μονοπάτια. Αγωνιστές των συνδιεγερτικών μονοπατιών, όπως των μονοπατιών OX40, GITR, ICOS, CD27 και CD28, διερευνώνται για τη δράση τους έναντι των συμπαγών όγκων.

Ο παράγοντας PF-04518600 είναι ένας αντίσωμα-αγωνιστής του OX4. Το έτος 2020, δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα μίας δοκιμής φάσης Ι (NCT02315066) σε ασθενείς με προχωρημένο HCC, η οποία έδειξε ότι ο PF-04518600 ήταν καλά ανεκτός και παρείχε σημαντικό έλεγχο της ασθένειας. Η πρωτεΐνη GITR (Glucocorticoid-Induced Tumor necrosis factor Receptor), η οποία ανήκει στην υπερ-οικογένεια των υποδοχέων των παραγόντων νέκρωσης, πιστεύεται ότι προωθεί τη λειτουργία των τελεστικών Τ κυττάρων και αναστέλλει τη λειτουργία των ρυθμιστικών Τ κυττάρων. Οι Beek et al. ανακάλυψαν ότι η στόχευση της GITR με αγωνιστές ενισχύει τη λειτουργία των ογκοδιηθητικών Τ κυττάρων στο HCC, καταδεικνύοντας ότι θα μπορούσε να είναι ένας υποσχόμενος στόχος για ανοσοθεραπεία.

Επί του παρόντος, αρκετά αντισώματα που στοχεύουν την GITR, όπως τα INCAGN01876 (μελέτη NCT03126110), BMS-986156 (μελέτη NCT04021043) και TRX518 (μελέτες NCT02628574 και NCT03861403), μελετώνται για τη δράση τους έναντι σε συμπαγείς όγκους συμπεριλαμβανομένου του HCC.

Συνδυαστικές θεραπείες υπό ανάπτυξη
H συνδυαστική χρήση της λενβατινίμπης με την πεμπρολιζουμάμπη (Λ + Π) έχει επιδείξει υποσχόμενη αντικαρκινική δράση και διαχειρίσιμη τοξικότητα σε μη εγχειρίσιμο HCC μέσω της KEYNOTE-524, μίας κλινικής μελέτης φάσης Ιβ (NCT03006926, πίνακας 3). Μεταξύ των δεδομένων αποτελεσματικότητας της μελέτης, δείχθηκαν τα εξής: το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια mRECIST ήταν ίσο με 46% (95% CI: 36-56,3%), το mPFS ήταν ίσο με 9,3 μήνες (95% CI: 5,6-9,7) και το mOS ήταν ίσο με 22 μήνες (95% CI, 20.4-NE [Not Evaluated]). Εξαιτίας του σχεδιασμού της KEYNOTE-524, η οποία είχε μόνο ένα σκέλος θεραπείας, μία μελέτη φάσης ΙΙΙ (μελέτη LEAP-002, NCT03713593, πίνακας 3) αξιολογεί επί του παρόντος την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συνδυασμού Λ + Π συγκριτικά με τη λενβατινίμπη + placebo ως πρώτης γραμμής θεραπεία.

Δεδομένου ότι η καμποζαντινίμπη επιφέρει ανοσογονικές και επιμέρους ανοσολογικές τροποποιήσεις, πολλαπλές ενεργές κλινικές δοκιμές αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της καμποζαντινίμπης σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη ή την ατεζολιζουμάμπη, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης COSMIC-312 (NCT03755791, πίνακας 3). Επίσης, διάφοροι θεραπευτικοί συνδυασμοί της νιβολουμάμπης δοκιμάζονται επί του παρόντος σε κλινικές μελέτες, όπως με τη σοραφενίμπη (μελέτη NCT03439891), τη λενβατινίμπη (μελέτη NCT03418922), το BMS-986253 (αναστολέας της ιντερλευκίνης 8, μελέτη NCT04050462), τη μογκαμουλιζουμάμπη (mogamulizumab – αναστολέας του CCR4 [C-C Chemokine Receptor type 4], μελέτη NCT02705105), το galunisertib (αναστολέας του TGFβ, μελέτη NCT02423343) και το Pexa-Vec (αντικαρκινικό εμβόλιο, μελέτη NCT03071094).

Επιπρόσθετα των προαναφερθέντων, ο πίνακας 3 συνοψίζει τις μελέτες άλλων συνδυαστικών θεραπειών.

Συζεύγματα αντισωμάτων-φαρμάκων (antibody-drug conjugates [ADCs])
Τα ADCs αποτελούνται από ένα μονοκλωνικό αντίσωμα στοχευμένου εναντίον ενός αντιγόνου που βρίσκεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων (tumor associated antigen – TAA) και από ένα κυτταροτοξικό φάρμακο το οποίο έχει συζευχθεί στο αντίσωμα μέσω ενός χημικού συνδέτη. Αυτή η θεραπευτική στρατηγική συνδυάζει την ακρίβεια της αντιγονικής στόχευσης των αντισωμάτων με την αποτελεσματική κυτταροτοξική δράση του συζευγμένου ‘φορτίου’, οδηγώντας σε μειωμένη συστηματική έκθεση στο αντινεοπλασματικό φάρμακο και συνεπώς σε μειωμένη τοξικότητα.

Τα ADCs αποτελούν έναν από τους πιο γοργά αναπτυσσόμενους θεραπευτικούς τομείς στην αντιμετώπιση του καρκίνου: μέχρι σήμερα, πέντε ADCs έχουν λάβει έγκριση για κλινική χρήση από τον FDA (Adcetris, Kadcyla, Besponsa, Mylotarg και Polivy), ενώ πάνω από 100 ADCs δοκιμάζονται σε κλινικές μελέτες. Ειδικότερα, η ανακάλυψη ενός αριθμού TAAs ειδικών για το HCC (GPC3, AFP, EpCAM, TEM1, MAGE-A, NY-ESO-1, CLDN6) στοιχειοθετεί το σκεπτικό της εφαρμογής των ADCs στην αντιμετώπιση του HCC. Πολυάριθμες μελέτες σε κύτταρα και πειραματικά μοντέλα έχουν δείξει την αντικαρκινική δράση των ADCs (πίνακας 4) και αυτές οι ερευνητικές προσπάθειες θέτουν τις βάσεις αυτής της νέας θεραπευτικής στρατηγικής έναντι του HCC. Οι κλινικές δοκιμές των ADCs για τη θεραπεία του HCC αναμένεται να ξεκινήσουν στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον.

Τ-λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (chimeric antigen receptor T cells – CAR-T)
Ο χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου (chimeric antigen receptor – CAR) είναι μία πρωτεΐνη σύντηξης η οποία αποτελείται από μία περιοχή πρόσδεσης αντιγόνου, τις σηματοδοτικές περιοχές της πρωτεϊνικής αλυσίδας του υποδοχέα των Τ κυττάρων και επιπλέον συνδιεγερτικές περιοχές (πχ. CD28, OX40, CD137) – συνεπώς, η αναγνώριση του CAR είναι ανεξάρτητη από τον περιορισμό του HLA (Human Leukocyte Antigen). Η απώλεια της σχετιζόμενης με το HLA παρουσίασης του αντιγόνου στα καρκινικά κύτταρα είναι ένας βασικός μηχανισμός της διαφυγής των καρκινικών κυττάρων από τον ανοσολογικό έλεγχο. Μία στρατηγική εστιασμένη σε αυτόν τον μηχανισμό περιλαμβάνει την κατασκευή μέσω γενετικής μηχανικής αυτόλογων Τ λεμφοκυττάρων με CAR (CAR-T), τον πολλαπλασιασμό αυτών in vitro και την έγχυση τους σε ασθενείς ώστε αυτά να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα.

Το έτος 2017, δύο φάρμακα, οι παράγοντες tisagenlecleucel (KYMRIAH) και axicabtagene ciloleucel (Yescarta) έλαβαν έγκριση από τον FDA ως θεραπεία CAR-T για την αντιμετώπιση της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας και του διάχυτου λεμφώματος μεγάλων Β κυττάρων. Ο παράγοντας breyanzi (lisocabtagene maraleucel) έγινε το τρίτο φάρμακο που έλαβε έγκριση ως θεραπεία CAR-T το 2021 για κάποιους τύπους λεμφώματος μη Χότζκιν.

Για το HCC, προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι γενετικά κατασκευασμένα GPC3 (Glypican 3 [γλυπικάνη 3])- CAR-T κύτταρα μπόρεσαν να εξαλείψουν κύτταρα του HCC θετικά στη GPC3. Επί του παρόντος, 20 κλινικές μελέτες σε εξέλιξη δοκιμάζουν τη θεραπεία CAR-T για το HCC, εκ των οποίων 12 στοχεύουν τη GPC3 (πίνακας 5). Το έτος 2020, οι Shi et al. δημοσίευσαν δύο μελέτες φάσης Ι (NCT02395250 και NCT03146234) οι οποίες έδειξαν ότι η θεραπεία με GPC3-CAR-T κύτταρα είχε αρχικά καλό προφίλ ασφαλείας και καλή αντικαρκινική δράση σε ασθενείς με προχωρημένο HCC. Το 6-μηνο, μονοετές και τριετές ποσοστό OS ήταν 50,3%, 42,0% και 10,5%, αντίστοιχα, με το mOS να είναι ίσο με 278 μέρες (95% CI: 48-615 μέρες).

Επιπρόσθετα, βρίσκονται υπό κλινική διερεύνηση κι άλλες θεραπείες με CAR-T κύτταρα στοχευμένα έναντι των ακόλουθων αντιγόνων (πίνακας 5): έναντι των c-MET/PD-L1 (μελέτες NCT03672305 και NCT03638206), έναντι του DR5 (μελέτες NCT03941626 και NCT03638206), έναντι του EGFR (μελέτες NCT03941626 και NCT03638206), έναντι του CD147 (μελέτη NCT03993743), έναντι του ET1402 (μελέτη NCT03349255), έναντι του NKG2D (μελέτη NCT04550663), έναντι της mucin1 (μελέτη NCT025876 89) και έναντι του του EpCAM (μελέτη NCT03013712).

Διειδικά αντισώματα (Bispecific T cell Engagers [BiTEs])
Για τη δημιουργία των BiTEs χρησιμοποιούνται δύο διαφορετικά μεταβλητά θραύσματα μονής πρωτεϊνικής αλυσίδας, συνδεόμενα ομοιοπολικά μέσω ενός μικρού πεπτιδίου, τα οποία προέρχονται από τις αντιγονικές περιοχές πρόσδεσης των αντισωμάτων anti-CD3 και anti-ΤΑΑ. Τα BiTEs θεωρούνται ότι κατέχουν αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου χάρη στο μικροσκοπικό τους μέγεθος, στη μεγάλη ευελιξία τους και στην υψηλής συγγένειας πρόσδεση τους με τα κύτταρα στόχους.

Η μπλινατουμομάμπη (blinatumomab), ένα διειδικό αντίσωμα έναντι των CD19/CD3, έχει επιδείξει επιτυχία στη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών και εγκρίθηκε από τον FDA για τη θεραπεία της οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας. Αναφορικά με το HCC, οι Zhang et al. ανέφεραν ότι το διειδικό αντίσωμα anti-EpCAM 1H8/CD3 είχε αποτελεσματική αντικαρκινική δράση έναντι κυττάρων HCC σε in vitro και in vivo πειράματα. Στη μελέτη φάσης Ι των Kebenko et al. (NCT00635596), ο παράγοντας solitomab (anti-EpCAM/CD3) χρησιμοποιήθηκε για την αντιμετώπιση προχωρημένων συμπαγών όγκων, ωστόσο η κλινική δοκιμή απέτυχε εξαιτίας δοσο-περιοριστικών τοξικοτήτων, οι οποίες δεν επέτρεψαν την αύξηση της δοσολογίας σε θεραπευτικά επίπεδα. Μία άλλη κλινική δοκιμή φάσης Ι (NCT02748837) σχεδιασμένη για να αξιολογήσει την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του παράγοντα ERY974 (διειδικό αντίσωμα έναντι των GPC3/CD3) σε ασθενείς με HCC θετικό σε GPC3, δεν έχει δημοσιεύσει ακόμα αποτελέσματα (πίνακας 4).

Για να βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα των BiTEs και να περιοριστεί η τοξικότητα τους, θα χρειαστεί να ανιχνευθούν μόρια-στόχοι που εκφράζονται σε περίσσεια από τα νεοπλασματικά κύτταρα αλλά όχι από τα φυσιολογικά κύτταρα. Επιπρόσθετα, μία άλλη πρόκληση που αντιμετωπίζει η θεραπεία με BiTEs είναι το σύνθετο νεοπλασματικό περιβάλλον των συμπαγών όγκων και η ανθεκτικότητα στα φάρμακα εξαιτίας της απώλειας της έκφρασης των αντιγόνων-στόχων. Αυτά είναι καίρια ζητήματα που θα χρειαστεί να διευθετηθούν στο μέλλον ώστε να καταστεί επιτυχής η θεραπεία με BiTEs.

Συμπεράσματα
Αναμφίβολα, οι συστηματικές θεραπείες για το προχωρημένo HCC ήρθαν στο προσκήνιο την κατάλληλη στιγμή, κι ενώ ο ηπατικός καρκίνος αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες θανάτου σχετιζόμενες με τον καρκίνο. Ως πρωτοπόρα θεραπεία και ορόσημο στην αντιμετώπιση του HCC, το σχήμα των ατεζολιζουμάμπη + μπεβασιζουμάμπη είναι ο πρώτος συνδυασμός που αποδείχθηκε να είναι πιο αποτελεσματικός από τη σοραφενίμπη ως πρώτης γραμμής θεραπείας έναντι του προχωρημένου HCC.

Ωστόσο, εγείρονται νέα ερωτήματα σε σχέση με την εγκυρότητα των υπάρχουσων θεραπευτικών επιλογών δεύτερης γραμμής και την καταλληλότητα των πρώτης γραμμής TKIs ως πιθανής θεραπευτικής επιλογής δεύτερης γραμμής κατόπιν της ανοσοθεραπείας. Με τον αριθμό των κλινικών μελετών φάσης ΙΙΙ να είναι υψηλός, οι θεραπευτικές επιλογές πρώτης γραμμής πιθανώς να συνεχίσουν να αυξάνονται, καθιστώντας τις κλινικές αποφάσεις ακόμα πιο δύσκολες.

Στο μεσοδιάστημα, ολοένα και περισσότερες ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις αναπτύσσονται για τον καρκίνο, με την ανάπτυξη νέων φαρμάκων για το HCC, ωστόσο, να μην είναι το ίδιο εντυπωσιακή όσο για άλλους τύπους καρκίνου. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα πρόσφατων κλινικών δοκιμών, φαίνεται ότι ένα μόνο φάρμακο μπορεί να μην είναι αρκετό για τη θεραπεία του HCC, καθιστώντας τη συνδυαστική θεραπεία ως την κατεύθυνση που πρέπει να λάβουν οι ερευνητικές προσπάθειες για τη συστηματική θεραπεία του HCC.

Επιπρόσθετα, είναι σημαντικό να ανακαλυφθούν βιοδείκτες που θα μπορούν να προβλέπουν την απόκριση στη θεραπεία, ώστε να καθοδηγείται η ακολουθούμενη στρατηγική της συστηματικής θεραπείας με γνώμονα τα εξατομικευμένα χαρακτηριστικά του εκάστοτε ασθενούς. Με τη συνεχόμενη ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών, τα θεραπευτικά αποτελέσματα για το HCC αναμένεται να βελτιωθούν σημαντικά στο μέλλον.

Πίνακας 1. Κλινικές δοκιμές μοριακά στοχευμένων θεραπειών για το προχωρημένο HCC

Συντμήσεις: mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, mPFS – διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, mTTP – διάμεσος χρόνος για εξέλιξη της νόσου, ORR – ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης, RP2D – συνιστώμενη δόση φάσης 2 (Recommended Phase 2 Dose).

Πίνακας 2. Μονοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος
για το προχωρημένο HCC

Συντμήσεις: DCR – ποσοστό ελέγχου της νόσου, mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, mPFS – διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, mTTP – διάμεσος χρόνος για εξέλιξη της νόσου, ORR – ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης, OS – συνολική επιβίωση.

Πίνακας 3. Συνδυαστική θεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος
για το προχωρημένο HCC

Συντμήσεις: mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, mPFS – διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, mTTP – διάμεσος χρόνος για εξέλιξη της νόσου, ORR – ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης.

Πίνακας 4. Συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου και διειδικά αντισώματα (BiTEs)

Συντμήσεις: CLDN6 – Claudin6, EpCAM – epithelial cell adhesion molecule, GPC3 – glypican-3, TAA – tumor associated antigen, Trop-2 – trophoblast cell surface antigen-2.

Πίνακας 5. Υπό εξέλιξη κλινικές δοκιμές της θεραπείας με Τ-λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR-T)

Σημείωση: Οι κλινικές δοκιμές αναζητήθηκαν με λέξεις-κλειδιά τα «HCC» και «CAR-T» στη βάση δεδομένων ‘ClinicalTrial.gov’. Η επικαιροποίηση των στοιχείων έγινε την 24η Ιουνίου 2022. Οι αποσυρθείσες μελέτες δεν συμπεριλήφθηκαν. Συντμήσεις: mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, OS – συνολική επιβίωση.

Σχήμα 1. Σηματοδοτικά μονοπάτια και μοριακά στοχευμένες θεραπείες του HCC.

*Αντιπροσωπεύει μονοθεραπείες εγκεκριμένες από τον FDA. **Αντιπροσωπεύει παράγοντες που είναι συστατικά συνδυαστικών θεραπειών εγκεκριμένων από τον FDA.

Κύρια πηγή άρθρου: Zhang, H., Zhang, W., Jiang, L. et al. Recent advances in systemic therapy for hepatocellular carcinoma. Biomark Res 10, 3 (2022).

Νεότερες θεραπευτικές εξελίξεις στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Στα πλαίσια των επιδιώξεων της Ιατρικής Ακριβείας (Precision Medicine), οι κατευθυντήριες οδηγίες για τα άτομα με ΣΔτ2 επικεντρώνονται κυρίως στην επίτευξη των εξατομικευμένων γλυκαιμικών στόχων, ενώ παράλληλα εστιάζουν στη βελτιστοποίηση της ασφάλειας και των μη γλυκαιμικών οφελών και την πρόληψη των μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών σε όσους ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο για την εμφάνιση αυτών. Σύμφωνα με τους Leigh Perreault, Jay S. Skyler και Julio Rosenstock στην πρόσφατη δημοσίευση τους στο έγκριτο περιοδικό Nature, οι νέες, υπό ανάπτυξη θεραπείες θα χρειαστεί όχι μόνο να επιφέρουν σημαντικές μειώσεις των γλυκαιμικών παραμέτρων αλλά και να παρέχουν τη δυνατότητα ώστε να επιτυγχάνονται τα προαναφερθέντα κριτήρια. Επιπλέον, για να είναι ανταγωνιστικά σε σχέση με τις τρέχουσες θεραπείες, τα νέα φάρμακα θα χρειαστεί να φέρουν επιπρόσθετα χαρακτηριστικά, όπως για παράδειγμα να μη συνεισφέρουν στην αύξηση του σωματικού βάρους, να μην φέρουν αυξημένο κίνδυνο για πρόκληση υπογλυκαιμίας ή η εφαρμογή τους να γίνεται μέσω βελτιωμένων συστημάτων και οδών χορήγησης που πιθανά θα συνεπάγονται τη μειωμένη συχνότητα χρήσης τους.


Κύρια σημεία

  • Παρά το εκτεταμένο οπλοστάσιο των τρεχουσών φαρμακευτικών επιλογών για τον ΣΔ τύπου 2, περισσότερες από 7.000 κλινικές δοκιμές καταγράφηκαν το 2020 σε όλο τον κόσμο, με πολλές εξ αυτών να εξετάζουν «νέους» φαρμακευτικούς στόχους.
  • Οι μηχανισμοί δράσης για τα νέα φάρμακα του ΣΔτ2 που βρίσκονται υπό εξέλιξη περιλαμβάνουν τα εξής:
    την άμεση στόχευση των παγκρεατικών β-κυττάρων
    τη στόχευση του άξονα των ινκρετινών
    την άμεση ή έμμεση επίδραση του μεταβολισμού της γλυκόζης στο ήπαρ, και
    την αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.
  • Οι φαρμακευτικές ουσίες που κρίνονται ως οι πλέον υποσχόμενες περιλαμβάνουν τα μιμητικά ινκρετινών διπλής ή τριπλής δράσης εξαιτίας της ικανότητας τους να μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης, των οφελών τους πέρα από τη ρύθμιση των επιπέδων της γλυκόζης (μη γλυκαιμικά οφέλη) και της ασφάλεια τους.
  • Ο πήχης για τις υπό ανάπτυξη νέες θεραπείες του ΣΔτ2 έχει ανέβει: οι νέες θεραπείες αναμένεται να αποτρέπουν καρδιαγγειακές και νεφρικές επιπλοκές ανεξάρτητα από την ικανότητα τους να μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος και επιπρόσθετα αυτής.

Πίνακας 1. Φάρμακα που διεγείρουν άμεσα τα β-κύτταρα
AUC: Area Under the Curve, BID: δύο φορές ημερησίως, QD: μία φορά ημερησίως

Φάρμακα με νέους μηχανισμούς δράσης για τη θεραπεία του ΣΔτ2
Στα πλαίσια της ανασκόπησης των συγγραφέων της πρωτότυπης πηγής, κατά την αναζήτηση τους για νέες, υπό ανάπτυξη δραστικές ουσίες, αποκλείστηκαν τα εξής: 1) φάρμακα που ανήκαν σε ήδη εγκεκριμένες ομάδες, 2) θεραπείες που κατά τις κλινικές δοκιμές: α) δεν εξετάστηκαν για τη δυνατότητα τους να μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης, β) εξετάστηκαν για καταστάσεις ασθένειας που έμμεσα επηρεάζουν τη γλυκαιμία, και γ) χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία επιπλοκών του ΣΔτ2, και 3) θεραπείες που είχαν αξιολογηθεί μόνο σε προκλινικές μελέτες ή που τερματίστηκαν εξαιτίας μη πλήρωσης των τελικών σημείων ασφάλειας ή/και αποτελεσματικότητας.

Συνολικά, ταυτοποιήθηκαν 43 φαρμακευτικές ουσίες με εξαιρετικά καινοτόμους μηχανισμούς δράσης υπό κλινικό στάδιο ανάπτυξης για τη θεραπεία του ΣΔτ2. Συνολικά, αυτές οι ουσίες ομαδοποιήθηκαν σε 4 κατηγορίες με βάση τον μηχανισμό δράσης μέσω του οποίου επιτυγχάνεται η μείωση της γλυκόζης:

  • φάρμακα που επάγουν την έκκριση της ινσουλίνης στοχεύοντας κατευθείαν τα β-κύτταρα
  • φάρμακα που αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών
  • φάρμακα που άμεσα ή έμμεσα μειώνουν την ηπατική παραγωγή ινσουλίνης ή αυξάνουν την ηπατική πρόσληψη γλυκόζης, και
  • φάρμακα που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη.

Κοινοί στόχοι όλων των νέων φαρμάκων είναι αφενός η επίτευξη των εξατομικευμένων γλυκαιμικών στόχων κι αφετέρου η βελτιστοποίηση της ασφάλειας, των μη γλυκαιμικών οφελών και η πρόληψη των επιπλοκών του ΣΔτ2 για όσους ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο για αυτές.

 

Φάρμακα που στοχεύουν άμεσα τα β-κύτταρα
Ενεργοποιητές γλυκοκινάσης (glucokinase activators – GKA): Οι GKAs συνιστούν μία νέα κατηγορία θεραπευτικών ουσιών που στοχεύουν άμεσα τα β-κύτταρα, με τουλάχιστον 11 φάρμακα να βρίσκονταν υπό ανάπτυξη κατά το έτος 2020 (ένα στη φάση 3, τέσσερα στη φάση 2, και 6 στη φάση 1 των κλινικών δοκιμών). Η γλυκοκινάση, η οποία διευκολύνει τη φωσφορυλίωση του μορίου της γλυκόζης σε 6-φωσφορική γλυκόζη, λειτουργεί ως ένας «αισθητήρας γλυκόζης» του σώματος, διατηρώντας τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος εντός ενός στενού εύρους (4-6 nM), με τη δράση της να περιορίζεται σε ιστούς που είναι ευαίσθητοι στη γλυκόζη και αποκρίνονται σε αυτή, όπως το ήπαρ και το πάγκρεας.

 

Οι υπό ανάπτυξη GKAs έχουν σχεδιαστεί είτε για να στοχεύουν ταυτόχρονα το ήπαρ και το πάγκρεας (διπλής δράσης) είτε να είναι πιο εκλεκτικοί, στοχεύοντας μόνο τον ένα εκ των δύο ιστών (εκλεκτικής δράσης). Η ενεργοποίηση της γλυκοκινάσης στο ήπαρ διεγείρει την ηπατική πρόσληψη γλυκόζης και αναστέλλει την ηπατική γλυκογονόλυση, ενώ η ενεργοποίηση της γλυκοκινάσης στα παγκρεατικά β-κύτταρα διεγείρει την έκκριση της ινσουλίνης.

Οι διπλής δράσης GKAs μπορούν να διακριθούν περαιτέρω με βάση την ενζυμική κινητική τους, η οποία μπορεί να τους καταστήσει περισσότερο ή λιγότερο δραστικούς για να διεγείρουν την έκκριση της ινσουλίνης, με την ιδιότητα αυτή να αναδεικνύει περαιτέρω τη θεραπευτική προσαρμοστικότητα αυτών των μορίων.

Ιστορικά, η ανάπτυξη των GKAs δεν έχει ευδοκιμήσει μέχρι σήμερα, με κύριους ανασταλτικούς παράγοντες την έλλειψη ανθεκτικότητας των GKAs, τον κίνδυνο να προκαλέσουν υπογλυκαιμία, την ηπατική τοξικότητα και την ικανότητα τους να προκαλέσουν αύξηση στη συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα. Ωστόσο, τα ζητήματα ασφαλείας των GKAs θα μπορούσαν να αποφευχθούν μέσω της προσεκτικής επιλογής των ασθενών, και ενδεχομένως η χρήση GKAs που εκλεκτικά ενεργοποιούν την γλυκοκινάση του ήπατος να μπορεί να αποτρέψει τον αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Παρόλα αυτά, η ηπατική ασφάλεια των GKAs χρειάζεται να αποδειχθεί ξεκάθαρα σε κλινικές μελέτες.

Αγωνιστές του συζευγμένου με την πρωτεΐνη G υποδοχέα 40 (G-protein-coupled receptor 40 – GPCR40): Οι αγωνιστές του υποδοχέα GPCR40, που είναι επίσης γνωστός ως FFAR1 (free fatty acid receptor 1), έχουν προκαλέσει ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως ένας νέος μηχανισμός άμεσης διέγερσης των β-κυττάρων. Ο μηχανισμός δράσης των αγωνιστών του GPCR40 στα β-κύτταρα περιλαμβάνει την επαγόμενη, μέσω των ελεύθερων λιπαρών οξέων, έκκριση της ινσουλίνης. Οι δύο φαρμακευτικοί παράγοντες που έχουν προχωρήσει σε κλινικές μελέτες φάσης 2 δρουν ως συνεργατικοί, αλλοστερικοί διαμορφωτές του GPCR40 που εξαρτώνται από τα ευρεία επίπεδα κυκλοφορίας των ελεύθερων λιπαρών οξέων για να διεγείρουν την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση της ινσουλίνης. Σε κλινικές δοκιμές φάσης 2α δείχθηκε ότι ένας υπό ανάπτυξη αγωνιστής του GPCR40, με την ονομασία fasiglifam (επίσης γνωστός ως ΤΑΚ 875), είχε ιδιότητες που οδήγησαν σε μείωση της γλυκόζης. Παρόλα αυτά, η σημαντική ηπατική τοξικότητα του σε δοκιμές φάσης 3 οδήγησε στον τερματισμό της διαδικασίας ανάπτυξής του. Συνεπώς, κρίνεται βέβαιο ότι η συνεχής επαγρύπνηση για τα ζητήματα ασφαλείας θα κυριαρχήσει στην προκλινική και κλινική ανάπτυξη των διαδόχων του TAK 875, καθώς δεν είναι σαφές ο τρόπος κατά τον οποίο αυτά τα μόρια διαφέρουν από τον ΤΑΚ 875.

Δυνατότητα για ηπατική τοξικότητα: Η ηπατική τοξικότητα των φαρμάκων που επάγουν την έκκριση της ινσουλίνης αξίζει να ληφθεί υπόψη, καθώς γενετικές μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι μεταλλαγές που επηρεάζουν την έκφραση ή τη λειτουργικότητα της γλυκοκινάσης οδηγούν σε αυξημένη  de novo λιπογένεση και επακόλουθη ηπατική στεάτωση και αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, ελεύθερων λιπαρών οξέων και λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (very low density lipoprotein – VLDL), ενώ, πειραματικές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η ηπατική τοξικότητα των αγωνιστών του GPCR40 διαμεσολαβείται από διαταραχές στην ομοιόσταση του χολικού οξέος. Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα δεδομένα, είναι προφανές ότι η απευθείας διέγερση των β-κυττάρων για την έκκριση ινσουλίνης από φαρμακευτικούς παράγοντες που επιδρούν επίσης στο ήπαρ θα μπορούσε να οδηγήσει σε διαταραχές των μονοπατιών του λιπιδικού μεταβολισμού.

Πίνακας 2. Φάρμακα που αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών
QD: μία φορά ημερησίως, QS: μία φορά εβδομαδιαίως

Φάρμακα που αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών
Η έμμεση διέγερση των β-κυττάρων μπορεί να επιτευχθεί μέσω φαρμάκων που επηρεάζουν τον άξονα των ινκρετινών. Εξ ορισμού, οι ορμόνες των ινκρετινών, όπως για παράδειγμα το γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1 (glucagon like peptide-1 – GLP1) και το γαστρικό ανασταλτικό πολυπεπτίδιο (gastric inhibitory polypeptide – GIP) είναι ορμόνες που εκκρίνονται από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα ως απόκριση στην κατάποση και απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών. Η δράση αυτών των ορμονών οδηγεί στη μείωση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης πλάσματος δια μέσω της καθυστερημένης γαστρικής κένωσης, της αύξησης της έκκρισης της ινσουλίνης και της καταστολής της έκκρισης της γλυκαγόνης. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ικανότητα μείωσης της γλυκόζης των φαρμάκων που δρουν στον άξονα των ινκρετινών ενισχύεται περαιτέρω από την ικανότητα των ινκρετινών να επάγουν απώλεια βάρους.
Διπλής ή τριπλής δράσης μιμητικά ινκρετινών: Αντίθετα με τους GKAs και τους αγωνιστές του GPCR40, η επαγόμενη έκκριση της ινσουλίνης μέσω των μιμητικών των ινκρετινών είναι γλυκοεξαρτώμενη, δηλαδή οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης πρέπει να είναι αυξημένες ή να αυξάνονται για να επαχθεί η έκκριση της ινσουλίνης. Οι αγωνιστές των υποδοχέων του GLP1 χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική φροντίδα του ΣΔτ2 την τελευταία περίπου δεκαπενταετία για τη μείωση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης και του σωματικού βάρους και, από το 2016, για την παροχή προστασίας από τις καρδιαγγειακές παθήσεις.

Στα πλαίσια της διευρυμένης θεραπευτικής αξιοποίησης του άξονα των ινκρετινών συμπεριλαμβάνεται η ανάπτυξη μορίων που δρουν ως αγωνιστές τόσο του υποδοχέα του GLP1 όσο και του υποδοχέα του GIP και/ή ως αγωνιστές του υποδοχέα της γλυκαγόνης. Η λογική πίσω από την ενσωμάτωση της φαρμακολογίας του GLP1 και της γλυκαγόνης βασίζεται στη δράση του GLP1, η οποία περιορίζει την υπεργλυκαιμική επίδραση της γλυκαγόνης, ενώ παρέχει μία κεντρική ανορεκτική δράση που συνεργεί με τις λιπολυτικές και θερμογόνες ικανότητες της γλυκαγόνης ώστε να μειωθεί σημαντικά το σωματικό βάρος.

Η χρήση τέτοιων φαρμάκων-αγωνιστών διπλής ή τριπλής δράσης στους ασθενείς με ΣΔτ2 σε σύγκριση με τους αγωνιστές μονής δράσης στοχεύει στην επίτευξη των ακόλουθων:

  • μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στη μείωση των επιπέδων της γλυκόζης
  • μεγαλύτερη απώλεια βάρους, και
  • πιθανώς μεγαλύτερη καρδιαγγειακή προστασία.

Επιπρόσθετα του ρόλου τους στη θεραπεία του ΣΔτ2, οι διπλής ή τριπλής δράσης αγωνιστές έχουν τη δυνατότητα να αποκτήσουν ανεξάρτητες ενδείξεις για την παχυσαρκία, την υπνική άπνοια, τη νεφρική ανεπάρκεια, τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα σε άτομα με ή χωρίς ΣΔτ2. Τα φάρμακα που βρίσκονται υπό κλινικές δοκιμές περιλαμβάνουν έναν διπλής δράσης αγωνιστή των υποδοχέων των GLP1 και GIP, δύο διπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων των GLP1 και γλυκαγόνης και δύο τριπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων των GLP1, GIP και γλυκαγόνης (πίνακας 2).

Πίνακας 3. Φάρμακα που ρυθμίζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της γλυκόζης7
QS: μία φορά εβδομαδιαίως

Ανάλογα οξυντομοντουλίνης: Η οξυντομοντουλίνη, όπως το GLP1 και η γλυκαγόνη, είναι ένα πεπτιδικό προϊόν που προέρχεται από τη μετά-μεταφραστική τροποποίηση του πρόδρομου πολυπεπτιδίου της προγλυκαγόνης. Η οξυντομοντουλίνη εκκρίνεται από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα του λεπτού εντέρου σε απόκριση της κατάποσης και απορρόφησης των θρεπτικών ουσιών και έχει δειχθεί σε πειράματα in vitro ότι είναι μία φυσική χίμαιρα, που προσδένεται και ενεργοποιεί τόσο τους υποδοχείς του GLP1 όσο και τους υποδοχείς της γλυκαγόνης. Παρόμοια με τους διπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων του GLP1 και της γλυκαγόνης, η οξυντομοντουλίνη ασκεί τη γλυκορυθμιστική της δράση ανεξάρτητα από τη σημαντική απώλεια βάρους, αλλά επιπρόσθετα αυτής.

Αγωνιστές του συζευγμένου με την πρωτεΐνη G υποδοχέα 119 (G-protein-coupled receptor 119 – GPCR119): Ο υποδοχέας GPCR119 εκφράζεται κυρίως στα β-κύτταρα και στα εντεροενδοκρινικά κύτταρα και μελέτες έχουν καταδείξει τον ρόλο του σε φυσιολογικούς μηχανισμούς που επάγουν την ομοιόσταση της ινσουλίνης. Η πρόσδεση αγωνιστών στον υποδοχέα GPCR119 προκαλεί την αύξηση των επιπέδων του ενδοκυτταρικού cAMP δια μέσω της αδενυλικής κυκλάσης, οδηγώντας στην ενίσχυση της επαγόμενης από τη γλυκόζη έκκρισης της ινσουλίνης, παρόμοια με τον τρόπο που λειτουργούν τα πεπτίδια GLP1 και GIP. Επιπρόσθετα, in vitro μελέτες έχουν αποδείξει ότι η ρύθμιση του υποδοχέα GPCR119 μπορεί να έχει κι άλλες ευνοϊκές επιδράσεις εκτός από την ομοιόσταση της γλυκόζης, όπως τη μειωμένη πρόσληψη τροφής και απόκτηση σωματικού βάρους και πιθανά τη διατήρηση του πληθυσμού των β-κυττάρων, παράγοντες που σχετίζονται με τον ΣΔ και την παχυσαρκία.3

Η θεραπευτική δυνατότητα του άξονα των ινκρετινών: Είτε με νέα ή ήδη καθιερωμένα φάρμακα, η αξιοποίηση του άξονα των ινκρετικών είναι πολλά υποσχόμενη για τη θεραπεία του ΣΔτ2 και κοινών συννοσηροτήτων του. Η έμμεση, γλυκοζοεξαρτώμενη διέγερση της έκκρισης της ινσουλίνης από τα φάρμακα που επιδρούν στον άξονα των ινκρετινών αποφεύγει την υπογλυκαιμία και τον διαταραγμένο λιπιδικό μεταβολισμό που παρατηρούνται με τους GKAs και τους αγωνιστές του CPCR40. Αντίθετα, η διευρυμένη αξιοποίηση του άξονα των ινκρετινών επιδιώκεται όχι μόνο για τη θεραπεία του ΣΔτ2 αλλά και για τη θεραπεία της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος και τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Χωρίς αμφιβολία, η σημαντική απώλεια βάρους που παρατηρείται με αυτές τις νέες θεραπείες ευθύνεται για πολλά από τα μεταβολικά τους οφέλη, και πιθανά να σχετίζεται και με τα μη μεταβολικά οφέλη τους, όπως για παράδειγμα τη βελτίωση της υπνικής άπνοιας και της κινητικότητας.

Φάρμακα που στοχεύουν τον μεταβολισμό στο ήπαρ
Τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα μπορούν να μειωθούν χρησιμοποιώντας θεραπευτικούς παράγοντες που στοχεύουν τον μεταβολισμό της γλυκόζης στο ήπαρ. Αυτοί οι θεραπευτικοί παράγοντες μπορούν να στοχεύσουν απευθείας το ήπαρ, είτε τροποποιώντας τη δράση της γλυκαγόνης στα ηπατοκύτταρα ώστε να μειωθεί η ηπατική παραγωγή της γλυκόζης, είτε ενεργοποιώντας τη γλυκοκινάση ώστε να αυξηθεί η πρόσληψη της γλυκόζης από τα ηπατοκύτταρα. Εναλλακτικά, αυτά τα φάρμακα μπορούν να μειώσουν έμμεσα την ηπατική παραγωγή γλυκόζης μέσω της μείωσης της έκκρισης της γλυκαγόνης από τα παγκρεατικά νησίδια.

Ανταγωνίζοντας τη δράση της γλυκαγόνης: Η γλυκαγόνη, είτε ενδογενής είτε εξωγενής, επάγει την ηπατική γλυκογονόλυση οδηγώντας σε ταχεία αύξηση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, είναι αντιληπτό ότι η παρεμπόδιση της δράσης της γλυκαγόνης μπορεί να οδηγήσει σε βελτιωμένο γλυκαιμικό έλεγχο. Ως μεμονωμένος παράγοντας, ο ανταγωνισμός της δράσης της γλυκαγόνης σε ασθενείς με ΣΔτ2 οδηγεί στη μη επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας. Πράγματι, αυτή η στρατηγική έχει υιοθετηθεί σε καινοτόμους θεραπευτικούς παραγόντες, όπως σε φάρμακα που ανταγωνίζονται άμεσα τους υποδοχείς της γλυκαγόνης και στη γονιδιακή θεραπεία παρεμβολής RNA, η οποία επιστρατεύει ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο το οποίο δρα ως αναστολέας της μεταγραφής του γονιδίου του υποδοχέα της γλυκαγόνης.

Μία άλλη στρατηγική περιλαμβάνει τη χρήση των διπλών αγωνιστών των υποδοχέων της αμυλίνης και της καλσιτονίνης (dual amylin-calcitonin receptor agonists – DACRAs), η οποία έμμεσα στοχεύει τις ηπατικές δράσεις της γλυκαγόνης. Το σκεπτικό της χρήσης των DACRAs βασίζεται στη χρησιμοποίηση της δράσης της καλσιτονίνης για να επαχθεί ο υποδοχέας της αμυλίνης στα β-κύτταρα, οδηγώντας έτσι στη συνέκκριση της αμυλίνης και της ινσουλίνης. Η αμυλίνη από μόνη της μειώνει τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα μέσω της καθυστέρησης της γαστρικής κένωσης, όπως επίσης και μέσω της αναστολής της μεταγευματικής έκκρισης της γλυκαγόνης. Παρόλο που οι υπό ανάπτυξη DACRAs έχουν δείξει υποσχόμενα αποτελέσματα στη μείωση της γλυκόζης στους ανθρώπους, η διακριτή τους επίδραση στην καταστολή της ηπατικής παραγωγής της γλυκόζης είναι υποθετική και δεν έχει ακόμα ξεκάθαρα αποδειχθεί.

Ζητήματα ασφαλείας των φαρμάκων που επιδρούν στον μεταβολισμό του ήπατος: Δυστυχώς, αυξημένη ηπατική στεάτωση και αυξημένοι αιματολογικοί δείκτες ηπατικής βλάβης (τρανσαμινάσες) έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με το αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο – αναστολέα καθώς και μετά από άμεσο ανταγωνισμό του υποδοχέα της γλυκαγόνης. Εξαιτίας αυτών των ζητημάτων ασφαλείας, η ανάπτυξη πολλών ουσιών είτε τερματίστηκε είτε έχει εγκαταλειφθεί. Είναι ακόμα πιο αξιοσημείωτο το γεγονός ότι η αναστολή της ηπατικής γλυκογονόλυσης, είτε μέσω του ανταγωνισμού του υποδοχέα της γλυκαγόνης, είτε μέσω των GKAs ή των αγωνιστών του GPCR40, αυξάνει την de novo ηπατική λιπογένεση. Η φυσιολογική υπόσταση αυτής της απόκρισης είναι προβλέψιμη και θα μπορούσε να αποφευχθεί, για παράδειγμα, μέσω της ανάπτυξης φαρμάκων που δρουν εκλεκτικά και αποφεύγουν το ήπαρ – η υπόθεση αυτή θα μπορούσε να ενισχυθεί περαιτέρω, εάν αποδειχθεί ότι οι DACRAs είναι ασφαλείς και δεν προκαλούν υπογλυκαιμία και ηπατική τοξικότητα. Συνεπώς, η ανάπτυξη μερικώς δραστικών ή εκλεκτικά δραστικών ανταγωνιστών του υποδοχέα της γλυκαγόνης μπορεί να αποδειχθεί μία άξια επιδίωξη.

Πίνακας 4. Φάρμακα που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη
QS: μία φορά εβδομαδιαίως, QD: μία φορά ημερησίως

Φάρμακα που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη
Η μεγαλύτερη ανάγκη για νέες θεραπευτικές επιλογές στον ΣΔτ2 ενδεχομένως να βρίσκεται στον τομέα της ευαισθητοποίησης στην ινσουλίνη και η αλήθεια είναι ότι οι προσεγγίσεις της φαρμακευτικής βιομηχανίας για να καλυφθεί αυτή η ανάγκη δεν θα μπορούσαν να είναι πιο ποικιλόμορφες. Δυστυχώς, οι περισσότερες από αυτές τις θεραπευτικές προσεγγίσεις μέχρι σήμερα δεν φαίνονται ιδιαίτερα υποσχόμενες ως προς την αποτελεσματικότητα μείωσης των επιπέδων της γλυκόζης σε ασθενείς με ΣΔτ2. Παρακάτω, αναφέρονται οι διάφορες προσεγγίσεις που έχουν ως θεραπευτικό τους άξονα την βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.

Στοχεύοντας τον παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών 21 (fibroblast growth factor 21 -FGF21): Αξιοσημείωτο ενδιαφέρον έχει δειχθεί για τον παράγοντα FGF21, ο οποίος είναι μία ηπατική ορμόνη που ενεργοποιεί την, εξαρτώμενη από τo NAD, πρωτεϊνική δεακετυλάση σιρτουΐνη 1. Ο παράγοντας FGF21 πιστεύεται ότι είναι ένας ευαισθητοποιητής της ινσουλίνης μέσω της ικανότητας του να μετριάζει την επαγόμενη από τα ελεύθερα λιπαρά οξέα αντίσταση στην ινσουλίνη. Συνολικά, οι έρευνες έχουν αποκαλύψει ότι ο FGF21 δρα ως ένας επαγωγέας της οξείδωσης των λιπαρών οξέων, ειδικά στο ήπαρ, ο οποίος αυξάνει την παραγωγή των κετονικών σωμάτων και αναστέλλει τη λιπογένεση. Παρά τις αναφορές ότι τα κυκλοφορούντα επίπεδα του FGF21 είναι υψηλότερα σε άτομα με οποιοδήποτε συνδυασμό εκ των παθήσεων του ΣΔτ2, της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος ή της παχυσαρκίας από ότι σε άτομα χωρίς αυτές τις παθήσεις, οι ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με ανάλογα FGF21 επιδεικνύουν απώλεια βάρους. Παραταύτα, μία μελέτη απόδειξης ορθότητας (proof-of-concept) σε ασθενείς με ΣΔτ2 που έλαβαν θεραπεία με ανάλογα FGF21 παρατήρησε μείωση στα επίπεδα των λιπιδίων στο πλάσμα, αλλά όχι στις συγκεντρώσεις της γλυκόζης.

Αναστολείς της ακετυλοτρανσφεράσης 1 της διακυλογλυκερόλης (diacylglycerol acetyltransferase – DGAT1) και της μικροσωμικής πρωτεΐνης μεταφοράς τριγλυκεριδίων (microsomal triglyceride transfer protein – MTP): Η λογική πίσω από την ανάπτυξη αυτών των φαρμακευτικών παραγόντων βρίσκεται στην υπόθεση ότι η μεταβολή του μεταβολισμού των λιπιδίων θα επηρεάσει ευνοϊκά τον μεταβολισμό της γλυκόζης. Ωστόσο, οι προκλινικές μελέτες δεν έχουν αποδείξει μέχρι στιγμής αυτόν τον ισχυρισμό και ίσως είναι εύλογη η υποψία ότι αυτοί οι φαρμακευτικοί παράγοντες δεν θα επιδείξουν ιδιότητες μείωσης των επιπέδων της γλυκόζης. Για παράδειγμα, η αναστολή της DGAT1 μπορεί όντως να οδηγήσει σε μείωση της συγκέντρωσης της τριακυλογλυκερόλης (δηλαδή των τριγλυκεριδίων) στους ιστούς, ωστόσο αυτή η δράση της γίνεται σε βάρος της αυξημένης συγκέντρωσης της διακυλογλυκερόλης στους ιστούς, η οποία είναι μακράν ένα πιο φλεγμονώδες λιπίδιο που μειώνει περισσότερο την ευαισθησία στην ινσουλίνη από ότι η τριακυλογλυκερόλη.

Στοχεύοντας τον υποδοχέα της αυξητικής ορμόνης (growth hormone – GH): Εικάζεται ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες της GH στον μεταβολισμό της γλυκόζης μπορούν να αντισταθμιστούν από την αναβολική της δράση όπως επίσης και από την ικανότητα της να επάγει την παραγωγή του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 στο ήπαρ. Η γκρελίνη, η οποία είναι ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται στο στομάχι, είναι ένας ενδογενής προσδέτης του υποδοχέα της ορμόνης απελευθέρωσης της GH (GH-releasing hormone – GHRH). Συνεπώς, θα μπορούσε να ανταγωνιστεί η πρόσδεση στον υποδοχέα της GH είτε άμεσα μέσω ενός διπλού αγωνιστή των υποδοχέων της GH και της γκρελίνης, είτε έμμεσα μέσω ενός καθαρού αναλόγου γκρελίνης. Ωστόσο, θεωρείται πιθανή η αποτυχία της κλινικής ανάπτυξης ενός παράγοντα που θα ενισχύει την GH μέσω της γκρελίνης εξαιτίας της αδυναμίας αυτού του μηχανισμού δράσης να επάγει απώλεια βάρους και της άμβλυνσης της διεγειρόμενης από τη γλυκόζη έκκρισης της ινσουλίνης.

Η αναβολική δράση της GH ίσως να μπορεί να επιτευχθεί καλύτερα με μια πιο άμεση προσέγγιση, όπως μέσω της τροποποίησης του υποδοχέα τύπου 2 της Β ακτιβίνης (type II-B activin receptor – T2BAR). Ο αποκλεισμός του T2BAR αναστέλλει τις δράσεις των φυσικών προσδετών που ρυθμίζουν αρνητικά τη σκελετική μυϊκή ανάπτυξη, οδηγώντας κατά αυτόν τον τρόπο στη διατήρηση ή ακόμα και την αύξηση της άλιπης μάζας. Μία μελέτη του 2021 έδειξε ότι ο παράγοντας bimagrumab, ο οποίος είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που αποκλείει τον T2BAR, οδηγεί σε αύξηση της άλιπης μάζας, μείωση της λιπώδους μάζας και βελτίωση των επιπέδων της HbA1c σε ενήλικους ασθενείς με ΣΔτ2. Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός δράσης του bimagrumab παραμένει άγνωστος, είναι προφανές ότι η αναβολική του δράση είναι διακριτή από την GH και ενέχει ευνοϊκές επιδράσεις στον μεταβολισμό της γλυκόζης.

Στρατηγικές που στοχεύουν τη φλεγμονή: Είναι ευρέως αποδεκτό ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί μία προφλεγμονώδη κατάσταση. Ως εκ τούτου, οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν τη φλεγμονή είναι ελκυστικές για τα γενικότερα οφέλη τους στις επιπλοκές που σχετίζονται με τον ΣΔ – παρόλα αυτά, η ανάπτυξη τους είναι σε πρώιμα στάδια και δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια τους στον ΣΔτ2.

Για παράδειγμα, οι δοκιμές TINSAL (Targeting Inflammation Using Salsalate in Type 2 Diabetes) διερεύνησαν εκτενώς τον ρόλο του αντιφλεγμονώδους παράγοντα σαλσαλάτη ως θεραπεία του ΣΔτ2. Τα αποτελέσματα αυτών των δοκιμών έδειξαν ότι η θεραπεία με σαλσαλάτη επέφερε μειώσεις στα επίπεδα της HbA1c αλλά ανέγειραν ζητήματα ασφαλείας που απέκλεισαν την εισαγωγή της σαλσαλάτης ως ενός αντιδιαβητικού παράγοντα στην αγορά. Άλλες νέες ουσίες που βρίσκονται στη διαδικασία ανάπτυξης περιλαμβάνουν ένα φάρμακο που αποκλείει τον πυρηνικό παράγοντα κΒ και ένα φάρμακο που ενεργοποιεί τον α7 νικοτινικό υποδοχέα. Οι μηχανισμοί δράσης αυτών των ουσιών διαφέρουν ξεκάθαρα από αυτόν της σαλσαλάτης, κατά τον οποίο αναστέλλεται η κυκλοοξυγενάση, αλλά είναι πιθανό να έχουν παρόμοιες συστημικές επιδράσεις.

Αγωνιστές του υποδοχέα PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor): Μία άλλη θεραπευτική προσέγγιση περιλαμβάνει τη διπλή χρήση, πλήρη ή μερική, των αγωνιστών των υποδοχέων PPARα και PPARγ, επιδιώκοντας τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας αυτών. Οι αγωνιστές PPARα αναστέλλουν την έκφραση της ηπατικής λιποπρωτεΐνης C-III και τη συνεπακόλουθη παραγωγή των VLDL, και χάρη σε αυτή τους τη δράση καθίστανται χρήσιμοι ως μεμονωμένοι παράγοντες για τη μείωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα (για παράδειγμα, οι παράγοντες γεμφιβροζίλη και φαινοφιμπράτη). Οι αγωνιστές του PPARγ δρουν ως πυρηνικοί μεταγραφικοί παράγοντες οι οποίοι βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω της αύξησης των αποθηκών του υποδόριου λιπώδους ιστού (για παράδειγμα, οι παράγοντες ροσιγλιταζόνη και πιογλιταζόνη). Αν και οι σύγχρονες κλινικές δοκιμές έχουν μετριάσει τις παλαιότερες ανησυχίες για την καρδιαγγειακή ασφάλεια κάποιων αγωνιστών του υποδοχέα PPARγ, μέχρι στιγμής δεν έχει γίνει το ίδιο για τους διπλούς αγωνιστές PPARα-PPARγ και πολυάριθμες διαδικασίες ανάπτυξης (για παράδειγμα, των παραγόντων aleglitazar, muraglitazar και tesaglitazar) έχουν σταματήσει εξαιτίας ανησυχιών για τη νεφρική και καρδιαγγειακή ασφάλεια.

Άλλες στρατηγικές που στοχεύουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη: Υπάρχουν κι άλλες καινοτόμες θεραπευτικές στρατηγικές με στόχο την αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη που βρίσκονται υπό ανάπτυξη και που ομοιάζουν με τις ήδη προαναφερόμενες προσεγγίσεις. Μία τέτοια προσέγγιση επιδιώκει να ρυθμίσει προς τα πάνω τη σηματοδότηση της ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς μέσω της αναστολής της αποφωσφορυλίωσης του υποδοχέα της ινσουλίνης χρησιμοποιώντας ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο – αναστολέα του mRNA της πρωτεϊνικής φωσφατάσης τυροσίνης 1Β (PTP1B mRNA). Μία δεύτερη προσέγγιση επιδιώκει να παρακάμψει πλήρως την εξάρτηση από τη γλυκόζη, διεγείροντας άμεσα τη μετατόπιση του ινσουλινοεξαρτώμενου μεταφορέα γλυκόζης 4 (glucose transporter type 4 – GLUT4). Μία τρίτη στρατηγική στοχεύει στην έμμεση ενίσχυση της δράσης της ινσουλίνης μέσω της αλλοστερικής ενεργοποίησης της κινάσης LYN.

Συμπεράσματα
Καθώς οι νέες θεραπείες για τον ΣΔτ2 συνεχίζουν να εξελίσσονται και να διαφοροποιούνται, αρχίζουμε να συνειδητοποιούμε ότι υπάρχει η δυνατότητα παροχής υγειονομικής περίθαλψης ακριβείας: φάρμακα με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης μπορούν να συνδυαστούν ώστε να επιτευχθούν τα καλύτερα δυνατά θεραπευτικά αποτελέσματα σε μεμονωμένους ασθενείς, λαμβάνοντας υπόψη και τα εξατομικευμένα γενετικά χαρακτηριστικά τους.

Οι νέες θεραπείες που βρίσκονται επί του παρόντος υπό ανάπτυξη επάγουν την έκκριση της ινσουλίνης στα β-κύτταρα, αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών, καταστέλλουν την ηπατική παραγωγή της γλυκόζης και/ή βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω μοναδικών μηχανισμών δράσης. Κατά την κρίση των συγγραφέων της πρωτότυπης πηγής, οι φαρμακευτικές ουσίες που είναι οι περισσότερο υποσχόμενες, με βάση τους αποδεδειγμένα αποτελεσματικούς μηχανισμούς δράσης τους και την πρόοδο των κλινικών τους μελετών, περιλαμβάνουν τους διπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων του GLP1 και GIP και τα ανάλογα οξυντομοντουλίνης. Καθένας από αυτούς τους φαρμακευτικούς παράγοντες αναμένεται πλήρως να επιτύχει τους εξατομικευμένους γλυκαιμικούς στόχους, να βελτιστοποιήσει την ασφάλεια και τα μη γλυκαιμικά οφέλη και να προλάβει τις επιπλοκές, τροφοδοτώντας έτσι την ελπίδα ότι τα νέα φάρμακα θα μπορούσαν να αντιμετωπίσουν μία σειρά από επιπλοκές που συνδέονται με την παχυσαρκία πέρα από τον ΣΔτ2.


Πηγές, βιβλιογραφικές αναφορές
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34805810/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33125674/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2268073/
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0045206821003758
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19780700/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33822469/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34016612/
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03406377?term=OPK88003&draw=2&rank=1
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03907202?term=KBP089&draw=2&rank=1
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02973321?term=SAR425899&draw=2&rank=5
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03005288?term=Bimagrumab&draw=2&rank=2