Oταν πρόκειται για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων και θεραπευτικών βιολογικών προϊόντων στις ΗΠΑ, το Κέντρο Αξιολόγησης και Έρευνας Φαρμάκων (Center for Drug Evaluation and Research, CDER) του Αμερικανικού Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration, FDA) είναι το αρμόδιο όργανο που καθορίζει με ακρίβεια στους παρασκευαστές φαρμάκων το πλαίσιο σχετικά με τα απαραίτητα στοιχεία σχεδιασμού των κλινικών μελετών καθώς και διάφορα άλλα δεδομένα που χρειάζονται στη διαδικασία αίτησης για ένα νέο φαρμακευτικό προϊόν στις ρυθμιστικές αρχές. Για να επιτευχθεί αυτό, είναι απαραίτητη η εις βάθος κατανόηση της επιστήμης που χρησιμοποιείται στη δημιουργία νέων φαρμακευτικών προϊόντων, των διαδικασιών δοκιμών και παρασκευής αυτών, καθώς και των ασθενειών και παθήσεων που τα νέα φαρμακευτικά προϊόντα έχουν σχεδιαστεί να θεραπεύσουν.
Κάθε χρόνο, το CDER εγκρίνει ένα ευρύ φάσμα νέων φαρμάκων και βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, με κάποια από αυτά να χρησιμοποιούνται για πρώτη φορά στην κλινική πρακτική και άλλα να είναι ίδια ή να σχετίζονται με ήδη εγκεκριμένα προϊόντα, τα οποία και θα ανταγωνίζονται στην αγορά. Ορισμένα φάρμακα ταξινομούνται ως «νέες μοριακές οντότητες» (new molecular entities, NME), με αρκετά εξ αυτών να περιέχουν δραστικά τμήματα που o FDA δεν έχει προηγουμένως εγκρίνει. Αυτά τα καινοτόμα φαρμακευτικά προϊόντα που φέρουν νεοεγκεκριμένα δραστικά τμήματα συχνά παρέχουν σημαντικές νέες θεραπείες στα άτομα που πάσχουν από ασθένειες. Σε άλλες περιπτώσεις, κάποια φάρμακα χαρακτηρίζονται ως νέες μοριακές οντότητες, αλλά κατά τα άλλα περιέχουν δραστικά τμήματα που ομοιάζουν αρκετά με δραστικά τμήματα φαρμακευτικών προϊόντων που ήδη έχουν εγκριθεί από τον FDA.
Το έτος 2022, ο CDER ενέκρινε την άδεια κυκλοφορίας για 37 νέα φάρμακα (νέες μοριακές οντότητες ή βιολογικά φαρμακευτικά προϊόντα) (αναλυτικά η λίστα των εγκεκριμένων φαρμάκων παρατίθεται στον Πίνακα 1). Αυτός ο αριθμός αντιπροσωπεύει μία πτώση από τους υψηλούς αριθμούς ετήσιων εγκρίσεων των τελευταίων 5 ετών, αλλά παραμένει υψηλότερος από τον ετήσιο μέσο όρο εγκρίσεων από το 1993 και μετά, ο οποίος είναι 34 φάρμακα ανά έτος (Γράφημα 1). Κατά την προηγούμενη δεκαετία (2010-2019), συνολικά 378 φάρμακα και 27 βιοομοειδή έλαβαν έγκριση από τον FDA. Ανά έτος, ο μέσος αριθμός εγκρίσεων νέων μοριακών οντοτήτων και βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων ήταν 40, με τον χαμηλότερο αριθμό εγκρίσεων να είναι 21 για το έτος 2010 και τον υψηλότερο αριθμό εγκρίσεων να είναι 59 για το έτος 2018. Συγκριτικά, τη δεκαετία 2000-2009, 25 νέα φάρμακα εγκρίθηκαν κατά μέσο όρο ανά έτος. Αντίστοιχα, τα πρώτα δύο χρόνια της τρέχουσας δεκαετίας, 53 εγκρίσεις νέων φαρμάκων πραγματοποιήθηκαν το έτος 2020 και 50 το έτος 2021 (Γράφημα 1).
Τα βιολογικά φαρμακευτικά προϊόντα συνεχίζουν την ανοδική τους πορεία, αντιπροσωπεύοντας το 41% των νέων εγκρίσεων του CDER για το 2022. Μέχρι σήμερα, αυτό είναι το υψηλότερο ποσοστό που έχουν καταλάβει οι αιτήσεις για τα βιολογικά φάρμακα επί του ετήσιου συνόλου των εγκρίσεων φαρμάκων. Οι θεραπείες που βασίζονται σε αντισώματα (μονοκλωνικά αντισώματα, διειδικά αντισώματα, συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου) αποτέλεσαν το 30% του συνόλου των εγκρίσεων, συνιστώντας άλλο ένα ιστορικά υψηλό νούμερο.
Οι αξιοσημείωτες εγκρίσεις του 2022 ήταν αρκετές και αυτές αφορούσαν φάρμακα με καινούριους θεραπευτικούς στόχους, νέες κλινικές δυνατότητες και αναξιοποίητο εμπορικό δυναμικό. Για παράδειγμα, η τιρζεπατίδη (tirzepatide) της εταιρείας Eli Lilly είναι ένα πεπτιδικό φάρμακο που μιμείται δύο εντερικές ορμόνες – το γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1 (glucagon like peptide-1, GLP1) και το γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) – και επιτυγχάνει τον έλεγχο των επιπέδων της γλυκόζης σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Συνθετικές εκδοχές του GLP1 εγκρίθηκαν πρώτα το 2005, ωστόσο η τιρζεπατίδη της Lilly είναι το πρώτο φάρμακο που μιμείται ταυτόχρονα και το πεπτίδιο GIP.
Γράφημα 1. Οι νέες εγκρίσεις του FDA από το έτος 1993 και μετέπειτα. Οι ετήσιοι αριθμοί αφορούν τις νέες μοριακές οντότητες (NMEs) και τα βιολογικά φαρμακευτικά προϊόντα (BLAs) που έχουν λάβει έγκριση από το Κένρο Αξιολόγησης και Έρευνας Φαρμάκων (CDER) του FDA
Σε πέντε πρωτοποριακές κλινικές μελέτες (δοκιμές SUPERASS-1, -2, -3, -4 και -5), η χρήση της τιρζεπατίδης, μόνη της ή σε συνδυασμό με κάποιον άλλον παράγοντα, ήταν περισσότερο αποτελεσματική στον περιορισμό των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα συγκριτικά με τέσσερες άλλες ήδη εγκεκριμένες θεραπείες ή το εικονικό φάρμακο. Η τιρζεπατίδη επίσης προσέφερε ωφέλη ως προν την απώλεια βάρους, με αυτήν να κυμαίνεται μεταξύ περίπου 6,5% έως 14% ανάλογα με τη δόση του φαρμάκου. Εάν στεφθούν με επιτυχία τρέχουσες κλινικές δοκιμές της τιρζεπατίδης, είναι αρκετά πιθανό να ξεκλειδώσουν την έγκριση του φαρμάκου με θεραπευτική ένδειξη για την παχυσαρκία – κάτι που ιστορικά έχει αποδειχτεί ότι είναι πολύ δύσκολο να γίνει. Στην κλινική μελέτη SURMOUNT-1, σε περισσότερα από 2.500 άτομα που ήταν παχύσαρκα ή υπέρβαρα και δεν έπασχαν από διαβήτη, όσοι έλαβαν τιρζεπατίδη έχασαν 15-21% του αρχικού σωματικού τους βάρους μετά από 72 εβδομάδες θεραπείας. Συγκριτικά, όσοι έλαβαν το εικονικό φάρμακο έχασαν 3% του σωματικού τους βάρους στο ίδιο χρονικό διάστημα θεραπείας. Η έγκριση της τιρζεπατίδης με αυτή τη θεραπευτική ένδειξη ενδέχεται να γίνει μέσα στο 2023, με τις προβλέψεις να κάνουν λόγο ότι τα μέγιστα κέρδη από τις παγκόσμιες πωλήσεις του φαρμάκου μπορεί να φτάσουν τα 10,8 δισεκατομμύρια δολάρια.
Αντίστοιχες περιπτώσεις νέων φαρμάκων που έχουν μεγάλο θεραπευτικό και (συνεπακόλουθα) εμπορικό δυναμικό είναι δύο αναστολείς της τυροσινικής κινάσης 2, ο παράγοντας deucravacitinib της Bristol Myers Squibb και ο παράγοντας NDI-034858 της TAKEDA, με τον μεν πρώτο να έχει ήδη εγκριθεί για χρήση στη θεραπεία της μέτριας προς σοβαρής ψωρίασης κατά πλάκας και τον δε δεύτερο να αναμένεται ότι θα επιδείξει, σε μελέτες που θα ολοκληρωθούν μέσα στο 2023, κλινική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της ψωρίασης και άλλων αυτοάνοσων ασθενειών όπως τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, την ψωριασική αρθρίτιδα και τον συστηματικό ερυθρωματώδη λύκο.
Γράφημα 2. Οι εγκρίσεις του Αμερικανικού Κέντρου Αξιολόγησης και Έρευνας Φαρμάκων (CDER) για το έτος 2022 ανά θεραπευτική κατηγορία
Στο θεραπευτικό πεδίο του καρκίνου, αρκετές εγκρίσεις αφορούσαν φάρμακα που χάραξαν νέους δρόμους θεραπευτικά, κλινικά και εμπορικά. Ο παράγοντας relatlimab της Bristol Myers Squibb, ένας αναστολέας του υποδοχέα του LAG-3, εξασφάλισε μία πολυαναμενόμενη επέκταση ένδειξης στην κατηγορία των αναστολέων των σημείων του ανοσοποιητικού ελέγχου. Παρόμοια με τους αναστολείς των CTLA-4 και PD1/PDL1 μονοπατιών, οι οποίοι έφεραν την επανάσταση στην ανοσογκολογία πριν από μία δεκαετία περίπου, τα φάρμακα που στοχεύουν το μονοπάτι LAG-3 εξαπολύουν επίθεση επιστρατεύοντας το ανοσοποιητικό σύστημα κατά των καρκινικών κυττάρων. Ο FDA ενέκρινε τη χρήση του relatlimab – κάτι που γίνεται για πρώτη φορά για φάρμακο της κατηγορίας των αναστολέων του LAG-3 – σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη (nivolumab), η οποία είναι ένα άλλο φάρμακο της Bristol Myers Squibb που στοχεύει το μονοπάτι PD1, για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος. Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙ/ΙΙΙ RELATIVITY-047, η οποία έδειξε ότι αυτός ο θεραπευτικός συνδυασμός αντισωμάτων οδηγεί σε καλύτερη μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου συγκριτικά με μόνο τη νιβολουμάμπη.
Ο θεραπευτικός συνδυασμός του relatlimab και της νιβολουμάμπης θα ανταγωνίζεται πλέον την καθιερωμένη θεραπεία, δηλαδή τη νιβολουμάμπη σε συνδυασμό με την ιπιλιμουμάμπη (ipilimumab) η οποία είναι ένας αναστολέας του CTLA4 μονοπατιού. Αν και δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα από τη σύγκριση των δύο θεραπειών, τα μέχρι σήμερα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η νέα θεραπευτική επιλογή του συνδυασμού του relatlimab και της νιβολομουμάμπης μπορεί να προσφέρει συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και χαμηλότερη τοξικότητα, με τις μέγιστες πωλήσεις αυτού του θεραπευτικού συνδυασμού να αναμένονται να φτάσουν πιθανά τα 2,3 δισεκατομμύρια δολάρια. Αντίστοιχα αξιοσημείωτες περιπτώσεις αντικαρκινικών φαρμάκων που εγκρίθηκαν το 2023 αποτελούν ο παράγοντας tremelimumab της Astra Zeneca για τη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκίνου που δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί χειρουργικά και δύο διειδικά αντισώματα, ο παράγοντας tebentafusp της Immunocore για τη θεραπεία του μεταστατικού μελανώματος του ραγοειδούς χιτώνα και ο παράγοντας teclistamab της Johnson and Johnson για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.
Μία από τις πιο προβεβλημένες ρυθμιστικές αποφάσεις της χρονιάς αφορούσε την ανασκόπηση από τον FDA του φαρμάκου AMX0035 της εταιρείας Amylyx. Το φάρμακο αποτελεί συνδυασμό του φαινυλοβουτυρικού νατρίου και της ένωσης taurursodiol (αλλιώς γνωστής και ως ursodoxicolaurine) και έχει ως ένδειξη τη θεραπεία της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης, η οποία είναι μία θανατηφόρος νόσος των κινητικών νευρώνων. Ο μηχανισμός δράσης αυτής της θεραπείας είναι άγνωστος, ωστόσο η Amylyx εικάζει ότι το φάρμακο μπορεί να αποτρέπει τον θάνατο των νευρώνων μετριάζοντας το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου και τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων. Η έγκριση του φαρμάκου, η οποία έγινε τον Σεπτέμβρη, βασίστηκε στα αποτελέσματα μίας κλινικής δοκιμής φάσης ΙΙ που δημοσιεύτηκε το 2020, μολονότι αρχικά, τον Μάρτιο του 2022, η επιτροπή του FDA αποφάνθηκε να μην εγκρίνει το φάρμακο. Μία κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ είναι τώρα υπό εξέλιξη, με τα αποτελέσματα της να αναμένονται το 2024. Η Amylyx κοστολογεί σε 158.000 δολάρια τη θεραπεία ανά έτος και τα κέρδη του φαρμάκου εκτιμάται ότι μπορεί να φτάσουν τα 1,3 δισεκατομμύρια δολάρια.
Εκτός των νέων αιτήσεων που πήραν το πράσινο φως από τον FDA, υπήρξαν και περιπτώσεις φαρμάκων των οποίων τα μέχρι τώρα συσσωρευμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφαλείας δεν έπεισαν τις επιτροπές αξιολόγησης του FDA και ως συνέπεια δεν έλαβαν έγκριση προς κυκλοφορία. Σε αυτά τα φάρμακα συμπεριλαμβάνονται το φάρμακο sintilimab των εταιρειών Lilly/Innovent Biologic με ένδειξη τη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, το toripalimab της εταιρείας Coherus για τη θεραπεία του ρινοφαρυγγικού καρκίνου, το bulevirtide της Gilead για τη θεραπεία της ηπατίτιδας D και το omburtamab της Υ-mAbs Therapeutics για τη θεραπεία του καρκίνου του εγκεφάλου.
Πιθανώς, κάποια εξ αυτών να λάβουν έγκριση στο μέλλον βάσει νέων κλινικών αποτελεσμάτων που θα αποδεικνύουν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα τους και να προστεθούν στη λίστα αρκετών άλλων αξιοσημείωτων νέων φαρμάκων τα οποία ενδέχεται να εγκριθούν από τον FDA μέσα στο 2023. Ενδεικτικά, το τρέχον έτος ενδέχεται να εγκριθούν δύο θεραπείες αντισωμάτων που στοχεύουν τα β-αμυλοειδή για τη θεραπεία της νόσου Alzheimer, δύο εμβόλια για τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό, μία γονιδιακή θεραπεία για την αιμορροφιλία Α και μία, πρώτη στο είδος της, θεραπεία βασισμένη στην τεχνική CRISPR για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία και τη β-θαλασσαιμία. Αυτές οι εξελίξεις αναμένονται με έντονο ενδιαφέρον και θα αποτελέσουν τον πυρήνα αντίστοιχου άρθρου σε έναν χρόνο από τώρα, τον Γενάρη του 2024. Αναγνωστικό ραντεβού για τότε και ευχές για μια χρονιά με υγεία και καλοτυχία.
* Έγκριση βιολογικού φαρμακευτικού προϊόντος.
Νέα φάρμακα για σπάνιες ασθένειες και φάρμακα με νέους μηχανισμούς δράσης
Οι ασθενείς με εξαιρετικά σπάνιες παθήσεις έχουν συχνά πολύ μεγάλη και κρίσιμη για τη ζωή τους ανάγκη από νέες θεραπείες, μιας και οι υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές τους είναι είτε πολύ λίγες ή ανύπαρκτες. Το 2022, 20 από τις 37 εγκρίσεις, ήτοι 54% αυτών, αφορούσαν νέα φάρμακα που προορίζονται για τη θεραπεία σπάνιων ασθενειών, όπως για παράδειγμα το Xenpozyme για τη θεραπεία της ανεπάρκειας της όξινης σφιγγομυελινάσης, το Camzyos για τη θεραπεία της αποφρακτικής υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας και το Kimmtrak για τη θεραπεία του μελανώματος του ραγοειδούς χιτώνα. Παράλληλα, 20 από τις 37 εγκρίσεις (54%) αφορούσαν καινοτόμα φάρμακα που επιδεικνύουν νέους μηχανισμούς φαρμακευτικής δράσης (first-in-class drugs), οι οποίοι διαφέρουν από αυτούς των ήδη εγκεκριμένων φαρμακευτικών θεραπειών. Μεταξύ αυτών των φαρμάκων περιλαμβάνονται τα προαναφερόμενα Xenpozyme, Camzyos και Kimmtrak, το Mounjaro για τη θεραπεία τoυ σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και το Sunlenca για τη θεραπεία ενήλικων ατόμων με HIV-1.
Έχει υπολογιστεί ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του προστάτη κατά τη διάρκεια ζωής ενός άντρα είναι 11,6%.[1] Παρόλο που ο εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη έχει περισσότερο από 99% ποσοστό πενταετούς επιβίωσης, το ίδιο ποσοστό για τον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη είναι μόνο 31%. Για αυτό τον λόγο κρίνεται ως επιτακτική η ανάγκη εξεύρεσης αποτελεσματικών νέων φαρμακευτικών παραγόντων και θεραπευτικών συνδυασμών για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη, ο οποίος ως όρος περιλαμβάνει εκτός από τον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη χωρίς προηγούμενη τοπική θεραπεία και την υποτροπιάζουσα νόσο κατόπιν θεραπείας (χειρουργικής και/ή ακτινοβολιών).
Ιστορικά, από τη δεκαετία του 1940, η καταστολή της παραγωγής τεστοστερόνης στους όρχεις δια μέσω της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων είναι ο κεντρικός άξονας της θεραπευτικής διαχείρισης του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια είμαστε μάρτυρες μίας ταχείας μεταμόρφωσης και εξέλιξης του θεραπευτικού πεδίου του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη (Πίνακας 1) χάρη στην καλύτερη κατανόηση της εξέλιξης και των σηματοδοτικών μονοπατιών του, των μεταλλάξεων που συνδέονται με αυτόν και των μηχανισμών αντίστασης του στη θεραπεία.
Οι θεραπευτικοί παράγοντες κατά του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη που έχουν λάβει έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (U.S. Food and Drug Administration, FDA) τα τελευταία χρόνια περιλαμβάνουν φάρμακα που:
αναστέλλουν τον άξονα των ανδρογόνων [αμπιρατερόνη (abiraterone), ενζαλουταμίδη (enzalutamide), απαλουταμίδη (apalutamide), δαρολουταμίδη (darolutamide), relugolix] [1,2]
στοχεύουν τους μικροσωληνίσκους δια μέσω της αναστολής του αποπολυμερισμού τους ή της προαγωγής του πολυμερισμού τους [δοσεταξέλη (docetaxel), καμπαζιταξέλη (cabazitaxel)] [1,2]
αναστέλλουν τα ανθρώπινα ένζυμα της πολυμεράσης της πολυ-άδενο διφωσφορικής ριβόζης (PARP-1, PARP-2 και PARP-3) [ολαπαρίμπη (olaparib), rucaparib] [2]
χρησιμοποιούν ραδιενεργά μιμητικά ασβεστίου που στοχεύουν τις μεταστάσεις οστών (ράδιο-223) [1]
χρησιμοποιούν ραδιενεργά σωματίδια προσδεμένα σε μόρια που στοχεύουν καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν το ειδικό προστατικό μεμβρανικό αντιγόνο (prostate-specific membrane antigen, PSMA) [lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617] [5]
εμπλέκουν μηχανισμούς του ανοσοποιητικού συστήματος (παράγοντας sipuleucel-T). [1]
Στα ακόλουθα κεφάλαια συνοψίζονται οι κλινικές μελέτες που οδήγησαν στην έγκριση των προαναφερθέντων φαρμακευτικών παραγόντων, σχολιάζονται τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών που άλλαξαν την κλινική πρακτική τα τελευταία χρόνια, αναφέρονται κλινικές δοκιμές υπό εξέλιξη που ενδέχεται να συνεισφέρουν στο θεραπευτικό οπλοστάσιο κατά του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και συζητούνται οι αναδυόμενες προκλήσεις και μελλοντικές κατευθύνσεις της κλινικής έρευνας στο συγκεκριμένο θεραπευτικό πεδίο.
Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη [1]
Ιστορικά, οι θεραπευτικές αποφάσεις για την αντιμετώπιση του μεταστατικού ορμονοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη (metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC) βασίζονται στα κριτήρια που αναπτύχθηκαν στην κλινική δοκιμή CHAARTED για χαμηλής και υψηλής έντασης ασθένεια (low-/high-volume disease), με την υψηλής έντασης ασθένεια να καθορίζεται από την παρουσία σπλαχνικών μεταστάσεων και/ή τουλάχιστον τεσσάρων οστικών μεταστάσεων, με τουλάχιστον μία εξ αυτών σε οποιοδήποτε οστό εκτός αυτών της σπονδυλικής στήλης και της λεκάνης. Επί του παρόντος, κατά την τελευταία πενταετία επτά φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν λάβει έγκριση για χρήση στη θεραπευτική αντιμετώπιση του mCSPC, η αμπιρατερόνη, η απαλουταμίδη, η ενζαλουταμίδη, η δοσεταξέλη, το relugolix, και η δαρολουταμίδη σε συνδυασμό με τη δοσεταξέλη. [6]
Δοσεταξέλη [1]
Η δοσεταξέλη ήταν η πρώτη συστηματική θεραπεία που δείχθηκε να οδηγεί στη βελτίωση της συνολικής επιβίωσης (overall survival, OS) ανδρών με mCSPC όταν συνδυάστηκε με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (androgen deprivation therapy). Οι μελέτες που έδειξαν αυτά τα αποτελέσματα ήταν δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ, η E3805 CHAARTED και η STAMPEDE (πίνακας 1).
Ωστόσο, τα αποτελέσματα από μια μικρότερη μελέτη φάσης ΙΙΙ (δοκιμή GETUG-AFU15) διαφώνησαν με τα ευρήματα των μελετών E3805 CHAARTED και STAMPEDE, με την ασυμφωνία μεταξύ αυτών να αποδίδεται στο μικρότερο μέγεθος δείγματος, στη χαμηλότερη στατιστική ισχύ και στο μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με χαμηλής έντασης ασθένεια στη δοκιμή GETUG-AFU15. Σε μια μετα-ανάλυση αυτών των τριών μελετών, η προσθήκη της δοσεταξέλης σε θεραπεία στέρησης ανδρογόνων σχετίστηκε με βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS) [αναλογία κινδύνου (hazard ratio, HR) =0,63, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI) 0,57-0,70, P <0,001] και βελτιωμένο OS (HR =0,73, 95% CI 0,60-0,90, P =0,002) στους ασθενείς με mCSPC. Παρόλα αυτά, το όφελος της OS καθοδηγήθηκε από την υψηλής έντασης ασθένεια. Σε μία ανάλυση υποομάδας των μελετών GETUG-AFU 15 και E3805 CHAARTED, το HR για τους ασθενείς με υψηλής έντασης ασθένεια που έλαβαν δοσεταξέλη και θεραπεία στέρησης ανδρογόνων ήταν 0,67 (95% CI 0,51-0,88), ενώ για τους ασθενείς με χαμηλής έντασης ασθένεια που έλαβαν τον ίδιο συνδυασμό ήταν 0,80 (95% CI 0,49-1,32). Σε αντίθεση, σε μια post hoc ανάλυση 830 ασθενών (76%) που συμμετείχαν στη μελέτη STAMPEDE με αξιολογήσιμο φορτίο μεταστατικής νόσου, παρατηρήθηκε όφελος με τη δοσεταξέλη ανεξάρτητα από την ένταση της ασθένειας: το HR ήταν παρόμοιο μεταξύ της υποομάδας ασθενών με χαμηλής έντασης ασθένεια (HR =0,76, 95% CI 0,54-1,07, P =0,107) και αυτής των ασθενών με υψηλής έντασης ασθένεια (HR =0,81, 95% CI 0,64-1,02, P =0,064). Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, ο συνδυασμός της δοσεταξέλης με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων συνίσταται σε ασθενείς με υψηλής έντασης mCSPC, ενώ για τους ασθενείς με χαμηλής έντασης mCSPC το όφελος αυτού του θεραπευτικού συνδυασμού παραμένει ασαφές.
Νέες ορμονικές θεραπείες: αμπιρατερόνη, απαλουταμίδη, ενζαλουταμίδη, relugolix, δαρολουταμίδη σε συνδυασμό με δοσεταξέλη [1]
Το έτος 2017, οι κλινικές μελέτες LATITUDE και STAMPEDE (σκέλος G) έδειξαν ότι η προσθήκη της αμπιρατερόνης και πρεδνιζόνης στη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων βελτιώνει σημαντικά την επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου (radiographic progression-free survival, rPFS) και τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς που είναι νεοδιαγνωσθέντες με υψηλού κινδύνου mCSPC. Ωστόσο, αυτές οι δύο μελέτες διέφεραν σημαντικά ως προς τα κριτήρια ένταξης ασθενών – η μελέτη LATITUDE συμπεριέλαβε μόνο νεοδιαγνωσθέντες άνδρες με mCSPC με υψηλού κινδύνου ασθένεια (≥2 από τα ακόλουθα κριτήρια: σκορ Gleason ≥8, ≥3 οστικές μεταστάσεις, ή μετρήσιμη σπλαχνική μετάσταση), ενώ η μελέτη STAMPEDE συμπεριέλαβε ασθενείς με μη μεταστατικό καρκίνο και ασθενείς με mCSPC χωρίς διαστρωμάτωση κινδύνου. Παρόλο που οι κατευθυντήριες γραμμές στις ΗΠΑ συνιστούν τη χρήση της αμπιρατερόνης σε άνδρες με mCSPC ανεξάρτητα του κινδύνου ή της έντασης της ασθένειας, ο συνδυασμός της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων με αμπιρατερόνη είναι εγκεκριμένος μόνο για χρήση σε άνδρες με υψηλού κινδύνου mCSPC. Μία post hoc ανάλυση υποομάδας της κλινικής δοκιμής STAMPEDE έδειξε ότι η προσθήκη αμπιρατερόνης σε θεραπεία στέρησης ανδρογόνων βελτίωσε το OS στους άνδρες με νόσο χαμηλού κινδύνου (HR =0,66, 95% CI 0,44-0,98) και την 3-ετή επιβίωση χωρίς αποτυχία (failure-free survival) (HR =0,25, 95% CI 0,17-0,33) συγκριτικά με τη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μόνο, ενώ το ίδιο παρατηρήθηκε και για την υποομάδα ασθενών με υψηλού κινδύνου νόσο (OS: HR =0,54, 95% CI 0,41-0,70 – 3-ετής επιβίωση χωρίς αποτυχία: HR =0,31, 95% CI 0,25-0,39). Με γνώμονα αυτά τα ευρήματα, η χρήση της αμπιρατερόνης μπορεί να συνίσταται σε άνδρες με mCSPC ανεξάρτητα από τον κίνδυνο της νόσου.
Οι πρόσφατες επιτυχίες με τη χρήση της ενζαλουταμίδης στις κλινικές δοκιμές ENZAMET και ARCHES και της απαλουταμίδης στη δοκιμή TITAN έχουν δημιουργήσει περισσότερες θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς με mCSPC. Στη μελέτη ENZAMET, το σκέλος της ενζαλουταμίδης σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων συγκριτικά με το σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας (μη στεροειδή αντιανδρογόνα σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων) παρουσίασε μεγαλύτερο διάστημα κλινικής επιβίωσης δίχως εξέλιξη (ρυθμός επιβίωσης χωρίς συμβάντα στα 3 χρόνια: 68% έναντι 41%, HR =0,40, 95% CI 0,33-0,49, P <0,001) και μεγαλύτερο OS στο διάστημα παρακολούθησης 34 μηνών (HR =0,67, 95% CI 0,52-0,86, P =0,002). Ένα μοναδικό χαρακτηριστικό αυτής της μελέτης ήταν ότι επέτρεψε την ταυτόχρονη χρήση της δοσεταξέλης σύμφωνα με την απόφαση του ασθενούς και του θεράποντα ιατρού, το οποίο αποτέλεσε προκαθορισμένο παράγοντα διαστρωμάτωσης της μελέτης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η πρώιμη χρήση της δοσεταξέλης οδήγησε σε περισσότερες τοξικότητες αλλά όχι σε βελτίωση του OS (HR =0,90, 95% CI 0,62-1,31, τιμή P για την αλληλεπίδραση =0,04, προσαρμοσμένη τιμή P =0,14).
Στη μελέτη ARCHES, η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη, η οποία ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης, βελτιώθηκε σημαντικά τόσο στους ασθενείς με χαμηλής έντασης νόσο (HR =0,25, 95% CI 0,14-0,46) όσο και στους ασθενείς με υψηλής έντασης νόσο (HR =0,43, 95% CI 0,33-0,57). Η μελέτη ARCHES ήταν η πρώτη κλινική δοκιμή που έδειξε όφελος του rPFS σε άνδρες με mCSPC κατόπιν πρότερης χημειοθεραπείας με δοσεταξέλη. Στη μελέτη TITAN, τα κύρια σημεία της μελέτης ήταν δύο, η συνολική επιβίωση και η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη. Τη χρονική στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης, στο διάμεσο διάστημα παρακολούθησης των 23 μηνών, τόσο το OS όσο και το rPFS βελτιώθηκαν σημαντικά (OS: HR =0,67, 95% CI 0,51-0,89, P <0,005 – rPFS: HR =0,48, 95% CI 0,39-0,60, P >0,001). Συνολικά, παρατηρήθηκε μείωση της τάξης του 33% στον κίνδυνο θανάτου και μείωση της τάξης του 52% στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου. Αξιοσημείωτα, η θεραπεία με απαλουταμίδη βελτίωσε την επιβίωση ενώ διατήρησε τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής των ασθενών. Σε μια πιο πρόσφατη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, τη HERO, ο παράγοντας relugolix δείχθηκε να είναι ανώτερος από τη λευπρορελίνη στη διατήρηση της τεστοστερόνης σε επίπεδα κατώτερα του ευνουχισμού στις 48 εβδομάδες (96,7% έναντι 88,8% των ασθενών, 95% CI 4,1-11,8, P <0,001). Περαιτέρω, στο σκέλος του relugolix, παρατηρήθηκαν ταχύτερη καταστολή της τεστοστερόνης και σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά καρδιαγγειακών συμβαμάτων (ειδικά στους άνδρες που είχαν εμφανίσει προηγούμενα καρδιαγγειακά συμβάματα).[2,7] Ακόμα πιο πρόσφατα, η χρήση της δαρολουταμίδης σε συνδυασμό με δοσεταξέλη και θεραπεία στέρησης ανδρογόνων εγκρίθηκε για ασθενείς με mCSPC βάσει των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ ARASENS, η οποία έδειξε ότι η χρήση της δαρολουταμίδης σχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου της τάξης του 32,5% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (HR =0,68, 95% CI 0,57-0,80, P <0,001). Η δαρολουταμίδη σχετίστηκε επίσης με σημαντική καθυστέρηση στον χρόνο έως την εξέλιξη του πόνου (HR =0,79, 95% CI 0,66-0,95, P =0,006). [6, 11]
Μη μεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη [1]
Τρεις μεγάλες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ, η SPARTAN, η PROSPER και η ARAMIS, έδειξαν βελτιωμένη επιβίωση χωρίς μετάσταση με τη χορήγηση της απαλουταμίδης, της ενζαλουταμίδης και της δαρολουταμίδης, αντίστοιχα, σε ασθενείς με επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (prostate-specific antigen, PSA) >2 ng/ml και χρόνο διπλασιασμού των επιπέδων PSA ≤10 μήνες και χωρίς στοιχεία μεταστατικής νόσου βάσει συμβατικής τομογραφίας οστών και αξονικής τομογραφίας. Τα αποτελέσματα αυτών των κλινικών δοκιμών οδήγησαν στην έγκριση από τον FDA αυτών των φαρμάκων με τη θεραπευτική ένδειξη της θεραπείας του μη μεταστατικού ανθεκτικού στον ευνουχισμό καρκίνου του προστάτη (castrate-resistant prostate cancer, CRPC).
Πρόσφατες ενημερώσεις αυτών των μελετών έχουν επίσης αναφέρει τη βελτίωση του OS. Ωστόσο, σε αρκετούς από τους ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες, και που μέχρι εκείνη τη στιγμή είχαν διαγνωστεί με μη μεταστατικό CRPC, έχει ανιχνευτεί μετέπειτα μεταστατικός καρκίνος του προστάτη μέσω νέων και πιο ευαίσθητων μεθόδων απεικόνισης τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) (μέθοδοι PSMA-PET, choline PET, fluorodeoxyglucose PET και fluciclovine PET). Σε αυτούς τους ασθενείς, η πρακτική εφαρμογή των ευρημάτων των παραπάνω μελετών μπορεί να είναι περίπλοκη. Πράγματι, σε μία πρόσφατη αναδρομική μελέτη που συμπεριέλαβε 200 άνδρες με M0CRPC (ο όρος M0CRPC χρησιμοποιείται για τις περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη που η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων οδηγεί στην ανάπτυξη ανθεκτικότητας στη θεραπεία δίχως τον εντοπισμό μεταστάσεων με τις συμβατικές μεθόδους απεικόνισης), οι οποίοι είχαν παρεμφερή κλινικά και απεικονιστικά χαρακτηριστικά με τους ασθενείς των προαναφερόμενων τριών μελετών φάσης ΙΙΙ, και οι οποίοι υποβλήθηκαν σε απεικόνιση με PSMA-PET, δείχθηκε ότι οι ασθενείς παρουσίασαν μετάσταση στη λεκάνη (44%) και/ή σε απομακρυσμένα σημεία (55%) στη μεγαλύτερη πλειοψηφία τους.
Μεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη [1,2]
Το έτος 2004, η δοσεταξέλη έλαβε έγκριση από τον FDA για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (mCRPC) αφότου η χρήση της σχετίστηκε με ανώτερη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τη μιτοξανδρόνη (mitoxantrone) σε δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ. Συγκεκριμένα, στη μελέτη TAX-372, η χρήση της δοσεταξέλης σε ασθενείς με mCRPC που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία στέρησης ανδρογόνων σχετίστηκε με διάμεσο OS 19,2 μηνών έναντι 16,3 μηνών με τη μιτοξανδρόνη (P =0,004). Μεταγενέστερα, το έτος 2010, η κλινική δοκιμή TROPIC έδειξε βελτιωμένο διάμεσο OS με τη καμπαζιταξέλη (25 mg/m2) συγκριτικά με τη μιτοξανδρόνη (15,1 έναντι 12,7 μήνες – HR =0,70, 95% CI 0,59-0,83, P <0,0001) σε ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με δοσεταξέλη, γεγονός που οδήγησε στην έγκριση της χρήσης της σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών από τον FDA. Ακόμα πιο πρόσφατα, το έτος 2017, η μελέτη PROSELICA έδειξε ότι η θεραπεία με 20 mg/m2 καμπαζιταξέλης ήταν μη κατώτερη από αυτή των 25 mg/m2 σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με δοσεταξέλη στο παρελθόν, οδηγώντας στην έγκριση της μικρότερης δόσης. Ωστόσο, όπως έδειξε η μελέτη FIRSTANA, καμία δόση της καμπαζιταξέλης δεν ήταν ανώτερη της δοσεταξέλης σε ασθενείς με mCRPC που δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία στο παρελθόν.
Η αμπιρατερόνη είναι ένα άλλο φάρμακο για τη θεραπεία του mCRPC που έλαβε έγκριση βάσει των αποτελεσμάτων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών COU-AA-301 και COU-AA-302, οι οποίες επέδειξαν το όφελος επιβίωσης με τη χρήση της αμπιρατερόνης σε ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν δοσεταξέλη (διάμεσο OS: 14,8 έναντι 10,9 μήνες, HR =0,65, 95% CI 0,54-0,77) και ασθενείς που δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία στο παρελθόν (διάμεσο OS: 34,7 έναντι 30,3 μήνες, HR =0,81, 95% CI 0,70-0,93), αντίστοιχα. Παρομοίως, η ενζαλουταμίδη έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς που έχουν λάβει δοσεταξέλη στο παρελθόν και ασθενείς που είναι πρωτοθεραπευόμενοι με χημειοθεραπεία βάσει των ευρημάτων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών AFFIRM (διάμεσο OS: 18,4 έναντι 13,6 μήνες, HR =0,63, 95% CI 0,53-0,75, P <0,001) και PREVAIL (διάμεσο OS: 32,4 έναντι 30,2 μήνες, HR =0,71, 95% CI 0,60-0,84, P <0,001), αντίστοιχα. Οι αναστολείς της πολυμεράσης της πολυ-άδενο διφωσφορικής ριβόζης ολαπαρίμπη και rucaparib αποτελούν δύο φάρμακα της Ιατρικής Ακριβείας (precision medicine) που έχουν λάβει έγκριση για τη θεραπεία του mCRPC σε συγκεκριμένους υποπληθυσμούς ασθενών. Η μελέτη φάσης ΙΙΙ PROFOUND, η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου ενώ λάμβαναν θεραπεία με τα νεότερα αντιανδρογόνα ενζαλουταμίδη ή αμπιρατερόνη, επέδειξε την σημαντική επιμήκυνση του rPFS (7,4 έναντι 3,6 μήνες, HR =0,34, 95% CI 0,25-0,47, P <0,001) και τη βελτίωση του OS (19,1 έναντι 14,7 μήνες, HR =0,69, 95% CI 0,50-0,97, P <0.02) με τη χρήση της ολαπαρίμπης συγκριτικά με τη θεραπεία νεότερων αντιανδρογόνων σε ασθενείς που έφεραν μεταλλάξεις σε γονίδια επιδιόρθωσης ομόλογου ανασυνδυασμού (homologous recombination repair, HRR). Κατόπιν της δημοσίευσης αυτών των αποτελεσμάτων, η ολαπαρίμπη έλαβε έγκριση για τη θεραπεία του mCRPC σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου ενόσω υπό θεραπεία με ενζαλουταμίδη ή αμπιρατερόνη και φέρουν μεταλλάξεις σε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα γονίδια: BRCA1/2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1/2, FANCL, PALB2, RAD51B/C/D και RAD54L. Αντίστοιχα και ταυτόχρονα με την ολαπαρίμπη, το rucaparib έλαβε έγκριση για χρήση σε ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA και έχουν λάβει στο παρελθόν θεραπεία νεότερων αντιανδρογόνων και μίας ταξάνης. [8,12] Πολύ πρόσφατα εγκρίθηκε από τον FDA η χρήση του lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617 σε ασθενείς με mCRPC που έχουν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με τουλάχιστον έναν αναστολέα ανδρογόνων και με μία έως δύο ταξάνες.
Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης VISIOΝ, η οποία έδειξε ότι η προσθήκη του 177Lu-PSMA-617 στην καθιερωμένη θεραπεία οδήγησε σε σημαντική βελτίωση του OS (15,3 έναντι 11,3 μήνες για την καθιερωμένη θεραπεία μόνο, HR =0.62, 95% CI 0,52-0,74, P <0,001) και του rPFS (8,7 έναντι 3,4 μήνες, HR =0,40, 99,2% CI 0,29-0,57, P <0,001). Παρόλο που η θεραπεία με 177Lu-PSMA-617 σχετίστηκε με μεγαλύτερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβαμάτων συγκριτικά με την καθιερωμένη θεραπεία μόνο (52,7% έναντι 38%, αντίστοιχα), η ποιότητα ζωής των ασθενών δεν επηρεάστηκε αρνητικά. [5,13] Άλλοι παράγοντες που έχουν επιδείξει βελτίωση της συνολικής επιβίωσης σε ασθενείς με mCRPC είναι το ράδιο-223, ένας εκπομπός σωματιδίων άλφα, και o παράγοντας sipuleucel-T, ένα εμβόλιο δενδριτικών κυττάρων προερχόμενων από μονοκύτταρα αίματος του ασθενούς. Στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ ALSYMPCA, ασθενείς με mCRPC που έλαβαν ράδιο-223 παρουσίασαν βελτιωμένο διάμεσο OS σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (14,9 έναντι 11,3 μήνες, HR =0,70, 95% CI 0,58-0,83, P <0,001). Αντίστοιχα, η χρήση του sipuleucel-T σε ελάχιστα συμπτωματικούς ασθενείς σχετίστηκε με βελτιωμένο διάμεσο OS σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (25,8 έναντι 21,7 μήνες, HR =0,78, 95% CI 0,61-0,98, P =0,03). Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι οι προαναφερθείσες μελέτες απέκλεισαν ασθενείς με σπλαχνική νόσο, ως εκ τούτου το ράδιο-223 και το sipuleucel-T δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται στον υποπληθυσμό ασθενών που παρουσιάζουν μεταστατική νόσο σε σημεία πέρα από τα οστά και τους λεμφαδένες. Μία άλλη επιλογή για κάποιους ασθενείς με mCRPC είναι η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab), ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα, η χρήση της οποίας έχει εγκριθεί για την αντιμετώπιση καρκίνων προχωρημένου σταδίου οι οποίοι χαρακτηρίζονται από υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (microsatellite instability, MSI) ή ανεπάρκεια επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών (deficiency in mismatch repair, dMMR) και οι οποίοι έχουν εξαπλωθεί ή υποτροπιάζουν, δεν αποκρίνονται σε άλλες θεραπείες ή δεν μπορούν να αφαιρεθούν χειρουργικά. [14] Δεδομένου ότι λιγότερο από 3% των ασθενών με καρκίνο του προστάτη έχουν όγκους χαρακτηρισμένους ως MSI ή dMMR και περίπου 50% των ασθενών με mCRPC αποκρίνονται στη θεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη, η επιλογή της αφορά έναν πολύ μικρό υποπληθυσμό ασθενών με mCRPC.
Κλινικές δοκιμές σε εξέλιξη [2]
Πλήθος κλινικών μελετών διερευνά επί του παρόντος την αποτελεσματικότητα νεότερων φαρμάκων ή συνδυασμών τους στη θεραπεία του μεταστατικού ορμονοευαίσθητου/ανθεκτικού στον ευνουχισμό καρκίνου του προστάτη (mCSPC/mCRPC). Για παράδειγμα, ο παράγοντας capivasertib, ένας νεότερος αναστολέας του μονοπατιού AKT, διερευνάται σε συνδυασμό με την αμπιρατερόνη σε άνδρες με mCSPC που παρουσιάζουν ανεπάρκεια στο ομόλογο φωσφατάσης και τενσίνης (δοκιμή φάσης ΙΙΙ CAPItello-281), ενώ ο παράγοντας niraparib, ένας αναστολέας της πολυμεράσης της πολυ-άδενο διφωσφορικής ριβόζης, διερευνάται σε άνδρες με mCSPC που φέρουν μεταλλάξεις σε γονίδια του HRR (δοκιμή φάσης ΙΙΙ AMPLITUDE) και σε άνδρες με mCRPC που φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA (δοκιμή φάσης ΙΙ GALAHAD).
Προκλήσεις και μελλοντική κατεύθυνση της έρευνας [2]
Οι πρόσφατες εξελίξεις του θεραπευτικού πεδίου του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη θέτουν νέες προκλήσεις ως προς την επιλογή των θεραπευτικών συνδυασμών και της σειράς χορήγησης των νέων φαρμακευτικών παραγόντων. Παρόλο που οι κλινικές μελέτες δείχνουν σαφές όφελος όταν η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων εντατικοποιείται με τη δοσεταξέλη ή τα νεότερα αντιανδρογόνα σε ασθενείς με mCSPC, ο αριθμός των ασθενών που δεν λαμβάνει εντατικοποιημένη θεραπεία επί του παρόντος παραμένει υπερβολικά υψηλός. Μία άλλη πρόκληση εντοπίζεται στην επιλογή και σειρά χορήγησης των φαρμακευτικών παραγόντων στο περιβάλλον του mCRPC κατόπιν εξέλιξης της νόσου υπό ένα εντατικοποιημένο σχήμα θεραπείας στέρησης ανδρογόνων, δεδομένου ότι μήτε τα νεότερα αντιανδρογόνα ούτε οι ταξάνες είχαν εγκριθεί αρχικά για χορήγηση μετά από εντατικοποιημένη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων στο περιβάλλον του mCSPC.
Ένα άλλο πρόβλημα εδράζεται στο γεγονός ότι η πρόσβαση σε πρόσφατα εγκεκριμένα αντιανδρογόνα όπως επίσης και σε εξειδικευμένους γενετικούς ελέγχους είναι ελλιπής σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος εξαιτίας τόσο του ακριβού τους κόστους όσο και της πτωχής ασφαλιστικής κάλυψης σε αυτές τις χώρες. Συνεπώς, χρειάζεται να γίνει μία συντονισμένη προσπάθεια μεταξύ των διάφορων εμπλεκόμενων μελών συμπεριλαμβανομένων των γιατρών, των φαρμακευτικών εταιρειών, των κυβερνητικών υπηρεσιών υγείας, των ομάδων υποστήριξης ασθενών και των διεθνών ογκολογικών εταιρειών για να μετριαστούν οι ρυθμιστικοί, οικονομικοί και πολιτιστικοί φραγμοί σχετικά με την πρόσβαση σε αυτές τις θεραπείες που επιμηκύνουν τη ζωή. Οι μελλοντικές κατευθύνσεις στη διαχείριση του μεταστατικού προστάτη περιλαμβάνουν την αναγνώριση νέων μοριακών παραγόντων και την ανάπτυξη νέων συνδυασμών ανοσοθεραπείας. Για παράδειγμα, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης φάσης ΙΙΙ IPATential150 (Πίνακας 2), η οποία αξιολογεί τον συνδυασμό της αμπιρατερόνης με τον παράγοντα ipatasertib (αναστολέας του μονοπατιού AKT), είναι ενθαρρυντικά: οι ασθενείς που φέρουν μία μετάλλαξη απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο του ομολόγου φωσφατάσης και τενσίνης παρουσίασαν βελτίωση του rPFS (HR =0,65, 95% CI 0,45-0,95, P =0.0206). Ένα άλλο παράδειγμα αποτελεί ο συνδυασμός της καμποζαντινίμπης, ενός αναστολέα πολλαπλών υποδοχέων της τυροσινικής κινάσης, και της ατεζολιζουμάμπης, ενός αναστολέα σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος.
Αυτός ο θεραπευτικός συνδυασμός επέδειξε ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) της τάξης του 32% και μία διάμεση διάρκεια απόκρισης ίση με 8,3 μήνες σε έναν πληθυσμό ασθενών με mCRPC που είχε ήδη υποβληθεί σε βαριά θεραπεία [μελέτη φάσης Ιβ COSMIC-021 (NCT03170960)]. Επιπρόσθετα, παράγοντες με καινοτόμους μηχανισμούς δράσης ήδη ερευνώνται σε διάφορες υπό εξέλιξη κλινικές μελέτες. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι ο παράγοντας ARV-110, μία χιμαιρική πρωτεΐνη που προωθεί την ουβικιτίνωση (ubiquitination) και αποδόμηση του υποδοχέα ανδρογόνων.
Συμπερασματικά, ο αξιοσημείωτος ρυθμός ανάπτυξης φαρμάκων και ρυθμιστικών εγκρίσεων έχουν φέρει επανάσταση την τελευταία δεκαετία στο πεδίο της θεραπευτικής αντιμετώπισης του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Η τρέχουσα εποχή της στοχευμένης θεραπείας, της ανοσοθεραπείας, της θεραποδιαγνωστικής (theranostics) θα συνεχίσει να εξελίσσεται γοργά και περαιτέρω βελτιώσεις στην επιβίωση των ασθενών αναμένονται τα επόμενα χρόνια. Αυτές οι εξελίξεις στη θεραπευτική αντιμετώπιση, ωστόσο, θα συνεχίσουν να θέτουν νέες προκλήσεις στην κλινική ιατρική σχετικά με την επιλογή και σειρά χορήγησης των διάφορων θεραπειών του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και θα απαιτούνται όλο και περισσότερο επιπρόσθετες μελέτες οι οποίες θα επικεντρώνονται στη βελτιστοποίηση των αποτελεσμάτων και στην ελαχιστοποίηση του κόστους και των τοξικοτήτων των νέων φαρμακευτικών θεραπειών.
Γλωσσάρι [1,2]:
Αναλογία κινδύνου: η αναλογία του κινδύνου ενός αποτελέσματος σε μία ομάδα ασθενών προς τον κίνδυνο του ίδιου αποτελέσματος σε μια άλλη ομάδα ασθενών
Aνθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη: ο καρκίνος του προστάτη που συνεχίζει να εξελίσσεται παρά τη μείωση της τεστοστερόνης σε πολύ χαμηλά επίπεδα
Επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου: το χρονικό διάστημα από την τυχαία ανάθεση θεραπείας μέχρι τον εντοπισμό ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου ή θανάτου του ασθενούς
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου: το χρονικό διάστημα κατά ή μετά τη θεραπεία της νόσου κατά το οποίο ο ασθενής παραμένει εν ζωή χωρίς να παρουσιάζει τοπικά εξέλιξη της νόσου σε υψηλότερο στάδιο ή επέκταση της σε απομακρυσμένο σημείο
Θεραπεία (απο)στέρησης ανδρογόνων: η θεραπεία που καταστέλλει ή εμποδίζει την παραγωγή ή δράση των ανδρικών ορμονών
Νέα αντιανδρογόνα: οι δεύτερης γενιάς αναστολείς του άξονα των ανδρογόνων, οι οποίοι μπορούν να καταστείλουν την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη αφότου αυτός έχει εμφανίσει ανθεκτικότητα στον ευνουχισμό
Oρμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη: ο καρκίνος του προστάτη που μπορεί να ελεγχθεί μέσω της μείωσης των επιπέδων της τεστοστερόνης στον οργανισμό
Προχωρημένος καρκίνος του προστάτη: ο υποτροπιάζων καρκίνος του προστάτη μετά από χειρουργική θεραπεία και/ή ακτινοθεραπεία και ο μεταστατικός καρκίνος του προστάτη χωρίς προηγούμενη τοπική θεραπεία
Συνολική επιβίωση: το χρονικό διάστημα είτε από τη διάγνωση είτε από την έναρξη θεραπείας κατά το οποίο ο ασθενής παραμένει εν ζωή
Βασικές πηγές:
1. Swami U, McFarland TR, Nussenzveig R, Agarwal N. Advanced Prostate Cancer: Treatment Advances and Future Directions. Trends Cancer. 2020 Aug;6(8):702-715.
2. Sayegh N, Swami U, Agarwal N. Recent Advances in the Management of Metastatic Prostate Cancer. JCO Oncol Pract. 2022 Jan;18(1):45-55.
Συμπληρωματικές πηγές:
3. Sandhu S, Moore CM, Chiong E, Beltran H, Bristow RG, Williams SG. Prostate cancer. Lancet. 2021 Sep 18;398(10305):1075-1090.
4. Greece Cancer Statistics, Globocan 2020, WHO.
5. U.S. Food and Drug Administration (FDA),
March 2022.
6. U.S. Food and Drug Administration (FDA),
August 2022.
7. U.S. Food and Drug Administration (FDA), December 2020.
8. U.S. Food and Drug Administration (FDA),
May 2020.
9. U.S. Food and Drug Administration (FDA),
May 2020.
10. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-olaparib-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer (ημερομηνία πρόσβασης στον ιστότοπο: Οκτώβριος 2022)
11. Smith MR,et al; ARASENS Trial Investigators. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1132-1142.
12. Abida W, et al; TRITON2 investigators. Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration. J Clin Oncol. 2020 Nov 10;38(32):3763-3772.
13. Sartor O, et al; VISION Investigators. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 16;385(12):1091-1103.
14. European Medicines Agency, Keytruda (pembrolizumab).
Τα θεραπευτικά αντικαρκινικά εμβόλια έχουν ως στόχο να επάγουν την υποχώρηση του καρκινικού όγκου, να εξαλείψουν την ελάχιστη υπολειμματική ασθένεια, να καθιερώσουν μία μακράς διάρκειας αντινεοπλασματική ανοσολογική μνήμη και να αποφευχθούν οι μη ειδικές ή ανεπιθύμητες ενέργειες.
Τα εμβόλια κατά του καρκίνου τυπικά περιλαμβάνουν την εξωγενή χορήγηση επιλεγμένων καρκινικών αντιγόνων σε συνδυασμό με ανοσοενισχυτικά που ενεργοποιούν τα δενδριτικά κύτταρα ή τη χορήγηση δενδριτικών κυττάρων αφού προηγουμένως έχουν ‘φορτωθεί’ σε αυτά τα αντιγόνα. Οι βασικές αρχές που απαιτούνται για τον επιτυχή θεραπευτικό εμβολιασμό κατά των καρκινικών όγκων περιλαμβάνουν τα εξής:
τη χορήγηση μεγάλων ποσοτήτων υψηλής ποιότητας αντιγόνων στα δενδριτικά κύτταρα
τη βέλτιστη ενεργοποίηση των δενδριτικών κυττάρων
την επαγωγή ισχυρών και παρατεταμένων αποκρίσεων των CD4+ βοηθητικών Τ λεμφοκυττάρων και των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων
τη διήθηση του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος, και
την ανθεκτικότητα και διατήρηση της ανοσολογικής απόκρισης.
Μεταξύ των εμβολιαστικών τεχνολογιών μέσω των οποίων εξασφαλίζεται η χορήγηση ικανοποιητικής ποσότητας καρκινικών αντιγόνων περιλαμβάνονται τα εμβόλια DNA, τα εμβόλια RNA και τα εμβόλια συνθετικών μακρών πεπτιδίων (εικόνα 1). Με αυτές τις εμβολιαστικές προσεγγίσεις, τα καρκινικά αντιγόνα χορηγούνται απευθείας στον ασθενή είτε υποδόρια, ενδομυϊκά, ενδοφλέβια ή κατευθείαν στους λεμφαδένες, και είναι εφικτή η επαγωγή της ισχυρής απόκρισης των Τ κυττάρων και η επίτευξη θεραπευτικών αποτελεσμάτων σε ήδη εγκατεστημένη νόσο. Πέρα από την άμεση χορήγηση των αντιγόνων με κάθε μία από τις παραπάνω τεχνολογίες, τα καρκινικά αντιγόνα μπορούν επίσης να «φορτωθούν» σε δενδριτικά κύτταρα προερχόμενα από τους ασθενείς και κατόπιν να επανεγχυθούν σε αυτούς (εικόνα 1).
Το παρόν άρθρο, χρησιμοποιώντας ως βασική πηγή την πρόσφατη ανασκόπηση των M. Saxena, S. van der Burg, C. Melief, και N. Bhardwaj, δημοσιευμένη το 2021 στο διακριτό περιοδικό Nature Reviews Cancer,[1] συνοψίζει τις διαθέσιμες τεχνολογίες των αντικαρκινικών εμβολίων, καθώς και διάφορα θεραπευτικά εμβόλια κατά του καρκίνου που βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη (πίνακας 1).
Απευθείας χορήγηση των αντιγόνων Εμβόλια DNA
Τα εμβόλια DNA κατασκευάζονται εύκολα, φέρουν ενσωματωμένα ανοσοενισχυτικά και, όπως τα εμβόλια RNA και τα εμβόλια πεπτιδίων, αντιπροσωπεύουν μία εμβολιαστική πλατφόρμα που περιλαμβάνει τη χορήγηση των καρκινικών αντιγόνων σε συμπυκνωμένη περιεκτικότητα. Ωστόσο, συγκριτικά με τις άλλες διαθέσιμες τεχνολογίες, με τα εμβόλια DNA απαιτούνται επιπλέον βήματα κατόπιν του εμβολιασμού και πριν από τη διασταυρούμενη παρουσίαση των αντιγόνων από τα δενδριτικά κύτταρα, αυτά της μεταγραφής και μετάφρασης του φερόμενου DNA (εικόνα 1). Τα εμβόλια DNA είναι πιο αποτελεσματικά στο να οδηγήσουν σε επαρκή επεξεργασία και παρουσίαση των αντιγόνων για την επαγωγή των αποκρίσεων των CD4+ και CD8+ Τ λεμφοκυττάρων όταν χορηγούνται σε σχετικά υψηλές δόσεις δια μέσω ενδομυϊκής ένεσης σε συνδυασμό με ηλεκτροδιάτρηση.
Η αποτελεσματικότητα των εμβολίων DNA έχει δειχθεί κλινικά, με μια κλινική μελέτης φάσης ΙΙβ να δημοσιεύει το 2015 ότι το εμβόλιο VGX-3100, το οποίο είναι ένα εμβόλιο DNA κατά των ογκογονιδίων Ε6 και Ε7 των ιών HPV 16 και HPV 18, σχετίστηκε με κλινικές αποκρίσεις σε ασθενείς με προκακοήθη υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία τραχήλου (CIN 2/3).
Συγκεκριμένα, μεταξύ των μη εμβολιασμένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο ασθενών, το 30,6% παρουσίασε αυθόρμητη υποχώρηση των αλλοιώσεων, ενώ, μεταξύ των εμβολιασμένων ασθενών, το 49,5% παρουσίασε πλήρη υποχώρηση των αλλοιώσεων.[2]
Πρόσφατα, ένα συνθετικό εμβόλιο DNA νεοαντιγόνων (τα οποία είναι μοναδικά αντιγόνα για τον κάθε καρκινικό όγκο) δείχθηκε να προκαλεί σημαντικές αποκρίσεις των CD8+ Τ λεμφοκυττάρων σε συνδυασμό με αντικαρκινική ανοσία σε μοντέλο όγκου ποντικών.[3] Σε μία άλλη μελέτη σε ποντίκια, υιοθετήθηκε μία ενδιαφέρουσα, καινοτόμα προσέγγιση ώστε να επιτευχθεί ισχυρή επαγωγή των CD8+ T λεμφοκυττάρων: το DNA που κωδικοποιεί το αντιγόνο της επιλογής ενώθηκε με το DNA της χημειοκίνης CCL3, επάγοντας εξαιρετικές αποκρίσεις των CD8+ T λεμφοκυττάρων έναντι του HIV-1.[4] Αυτή η ιδέα μπορεί να αποτελέσει τη βάση για την ανάπτυξη αντίστοιχων εμβολίων DNA κατά του καρκίνου, καθιστώντας δυνατή τη βελτιωμένη στόχευση συγκεκριμένων υποομάδων των δενδριτικών κυττάρων και την επαγωγή επιλεκτικών αποκρίσεων των T λεμφοκυττάρων και αντισωμάτων έναντι των χορηγούμενων καρκινικών αντιγόνων – πράγματι, αυτή η τεχνική πρόσφατα αδειοδοτήθηκε για εφαρμογή σε εμβόλια DNA νεοαντιγόνων κατά του καρκίνου.
Εικόνα 1α. Απλοποιημένη απεικόνιση των διάφορων εμβολιαστικών τεχνολογιών χορήγησης των καρκινικών αντιγόνων.[1] Συντμήσεις: ΔΚ – Δενδριτικό Κύτταρο, cDCx – conventional Dendritic Cell type x (όπου x= αριθμός τύπου κυττάρου), MHC – Major Histocompatibility Complex, MoDC – Monocyte-derived Dendritic Cells, mRNA – messenger RNA, pDC – plasmacytoid Dendritic Cells.
Eμβόλια RNA Όπως και τα εμβόλια DNA, τα εμβόλια RNA κατασκευάζονται σχετικά απλά και περιέχουν ενσωματωμένα ανοσοενισχυτικά. Ωστόσο, σε αντίθεση με τα εμβόλια DNA, δεν απαιτείται το στάδιο της μεταγραφής και συνεπώς τα εμβόλια RNA είναι ένα βήμα πιο κοντά στην έκφραση του πρωτεϊνικού αντιγόνου και στην επεξεργασία και παρουσίαση του από τα μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (major histocompatibility complex – MHC). Τα εμβόλια RNA ενίονται απευθείας στους λεμφαδένες των ασθενών και επίσης ενδοφλέβια ως νανοσωματίδια λιποσυμπλεγμάτων.
Μία μελέτη που συμπεριέλαβε ασθενείς με μελάνωμα ανέφερε ότι η χορήγηση με ένεση απευθείας στους λεμφαδένες ενός εμβολίου mRNA που κωδικοποιεί δέκα εξατομικευμένα νεοαντιγόνα οδήγησε σε αξιοσημείωτη αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση και στη μείωση του αριθμού των μεταστατικών επεισοδίων μετά τον εμβολιασμό σε σχέση με το διάστημα προ του εμβολιασμού. Επιπλέον, κατόπιν υποτροπής της νόσου, ένας ασθενής παρουσίασε πλήρη υποχώρηση όλων των βλαβών μετά από τη λήψη θεραπείας έναντι του PD1. Ένας δεύτερος ασθενής που υποτροπίασε δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία έναντι του PD1, αλλά προέκυψε ότι αυτός ο ασθενής παρουσίασε πλήρη απώλεια της έκφρασης των ανθρώπινων λευκοκυτταρικών αντιγόνων (HLA – Human Leukocyte Antigens) τάξης Ι των καρκινικών κυττάρων εξαιτίας μίας μεταλλαγής στο γονίδιo β2m (beta 2 microglobulin).[5]
Στα ενδοφλεβίως χορηγούμενα εμβόλια RNA, τα ‘φορτωμένα’ με RNA σωματίδια λιποσυμπλεγμάτων έχουν την ενδιαφέρουσα ιδιότητα να εισέρχονται επιλεκτικά στα δενδριτικά κύτταρα του σπληνός και των λεμφαδένων σε όλο το σώμα, επάγοντας μια πιο ισχυρή ανοσολογική απόκριση σε σχέση με τη στόχευση ενός μόνο λεμφαδένα όπως γίνεται κατά την υποδόρια, ενδοδερμική ή ενδομυϊκή ένεση. Τα πρώτα αποτελέσματα μίας κλινικής μελέτης φάσης Ι που εφάρμοσε αυτού του τύπου τον εμβολιασμό σε τρεις ασθενείς με μελάνωμα τελευταίου σταδίου ήταν ενθαρρυντικά.[6] Πρόσφατα, ένα ενδοφλέβια χορηγούμενο εμβόλιο RNA λιποσυμπλεγμάτων, αποτελούμενο από τέσσερα αντιγόνα σχετιζόμενα με το μελάνωμα (NY-ESO-1, MAGE-A3, τυροσινάση και TPTE [Transmembrane Phosphatase with Tensin homology]), προκάλεσε ισχυρές αποκρίσεις των Τ λεμφοκυττάρων, οι οποίες συσχετίστηκαν με κλινικά ανθεκτικές μερικές αποκρίσεις σε συνδυασμό με θεραπεία κατά του PD1 σε ασθενείς που παρουσίασαν ανθεκτικότητα στη θεραπεία κατά του PD1 πριν από τη χορήγηση της συνδυαστικής θεραπείας.[7]
Εικόνα 1β. Απλοποιημένη απεικόνιση των διάφορων εμβολιαστικών τεχνολογιών χορήγησης των καρκινικών αντιγόνων.[1] Συντμήσεις: ΔΚ – Δενδριτικό Κύτταρο, cDCx – conventional Dendritic Cell type x (όπου x= αριθμός τύπου κυττάρου), MHC – Major Histocompatibility Complex, MoDC – Monocyte-derived Dendritic Cells, mRNA – messenger RNA, pDC – plasmacytoid Dendritic Cells.
Σε μια προκλινική μελέτη σε μοντέλα μελανώματος ποντικών, η ενσωμάτωση στο RNA μίας ανοσοδιεγερτικής αλληλουχίας RIG-1, σε συνδυασμό με ένα αντίσωμα έναντι του CTLA-4, οδήγησε σε αύξηση της αντινεοπλασματικής αποτελεσματικότητας του εμβολίου.[8] Σε μια άλλη προκλινική μελέτη ποντικών, ένα εμβόλιο RNA κατευθυνόμενο κατά του στόχου της θεραπείας με Τ λεμφοκύτταρα που φέρουν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR-T [Chimeric Antigen Receptor T] cells) δείχθηκε ότι είναι ικανό για να επεκτείνει τη θεραπευτική δράση των κυττάρων CAR-T έναντι της πρωτεΐνης στενοσυνδέσμων κλαουδίνη 6, η οποία εκφράζεται σε ορισμένους συμπαγείς καρκίνους.[9] Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ο κατάλληλος εμβολιασμός μπορεί να οδηγήσει στην υπερκέραση της ανοσολογικής ανοχής στα καρκινικά αντιγόνα και να αυξήσει τη δραστικότητα άλλων κυτταρικών θεραπειών. Το κλινικό όφελος των εμβολίων RNA μένει να επιβεβαιωθεί σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες.
Εικόνα 2. Ρύθμιση και στάδια της ανοσολογικής απόκρισης κατά του καρκινικού όγκου.[1] Συντμήσεις (όπου x= εκάστοτε αριθμός του τύπου του πρωτεϊνικού/κυτταρικού παράγοντα): ΔΚ – Δενδριτικό Κύτταρο, ΕΔ – Ενδοπλασματικό Δίκτυο, CCLx – C-C chemokine Ligand x, CCRx – C-C chemokine Receptor type x, CDx – Cluster of Differentiation protein x, CXCLx – C-X-C motif chemokine Ligand x, CXCRx – C-X-C motif chemokine Receptor x, ERAP1 – Εndoplasmic Reticulum Aminopeptidase 1, , fDC – follicular Dendritic Cell, FLT3 – Fms-Like Tyrosine kinase 3, FLT3L – Fms-Like Tyrosine kinase 3 Ligand, IFNα – type I interferon alpha, IFNβ – type I interferon beta, IL-x – Interleukin x, TAA – Tumour-Associated Antigen, TAP – Transporter Associated with Antigen, TCR – T Cell Receptor, XCL1 – X-C motif Ligand 1.
Εμβόλια συνθετικών μακρών πεπτιδίων
Αρχικά, η τεχνολογία των εμβολίων συνθετικών πεπτιδίων περιλάμβανε τη χορήγηση μικρών πεπτιδίων που είχαν μέγεθος ακριβώς τόσο όσο επαρκούσε για την πρόσδεση στα μόρια MHC τάξης Ι. Παρόλο που τα εμβόλια μικρών συνθετικών πεπτιδίων προκαλούν ισχυρές αποκρίσεις των T λεμφοκυττάρων, αυτές οι αποκρίσεις είναι μη βέλτιστες για διάφορους λόγους. Μεταξύ αυτών, τα μικρά πεπτίδια προσδένονται εξωγενώς στα μόρια HMC τάξης Ι σε όλα τα κύτταρα που τα εκφράζουν (δηλαδή σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα), ενώ το ιδανικό θα ήταν να προσδένονταν μόνο στα δενδριτικά κύτταρα, τα οποία εκφράζουν τα συνδιεγερτικά μόρια που είναι απαραίτητα για την ορθή απόκριση των Τ λεμφοκυττάρων. Τη λύση σε αυτό το ζήτημα προσέφεραν τα εμβόλια των συνθετικών μακρών πεπτιδίων, η χορήγηση των οποίων οδηγεί σε παρουσίαση των αντιγόνων αποκλειστικά από τα δενδριτικά κύτταρα και μόνο στους λεμφαδένες που παροχετεύουν το χορηγούμενο εμβόλιο. Πράγματι, τα εμβόλια μακρών πεπτιδίων μήκους 25-35 αμινοξέων χρειάζεται να περάσουν από ένα στάδιο επεξεργασίας που μόνο τα επαγγελματικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (professional antigen presenting cells), όπως είναι τα δενδριτικά κύτταρα, μπορούν να επιτύχουν, εξασφαλίζοντας τοιουτοτρόπως τη βέλτιστη παρουσίαση των αντιγόνων στα μόρια MHC τάξης Ι (εικόνα 2).
Η επιλογή του κατάλληλου ανοσοενισχυτικού είναι ιδιαίτερα σημαντική για τη βέλτιστη επαγωγή της ανοσολογικής απόκρισης στα εμβόλια συνθετικών μακρών πεπτιδίων. Ισχυρές και ανθεκτικές αποκρίσεις των Τ λεμφοκυττάρων έχουν επιτευχθεί με εμβόλια συνθετικών μακρών πεπτιδίων αναμειγμένων σε ανοσοενισχυτικό IFA (Incomplete Freund’s Adjuvant) σε μελέτες πειραματόζωων και κλινικές μελέτες που συμπεριέλαβαν ασθενείς με προκακοήθη και κακοήθη νόσο επαγόμενη από τον ιό HPV 16 [10],[11],[12],[13] – μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται και οι πρώτες κλινικές μελέτες που απέδειξαν την αποτελεσματικότητα των εμβολίων συνθετικών μακρών πεπτιδίων ως μονοθεραπεία κατά των προκαλούμενων αλλοιώσεων από τον ιό HPV 16. [10],[11] Επιπρόσθετα, εμβόλια μακρών πεπτιδίων του σχετιζόμενου με το μελάνωμα αντιγόνου NY-ESO-1, αναμειγμένα σε IFA, έχουν δειχθεί κλινικά να προκαλούν ισχυρές αποκρίσεις των CD4+ και CD8+ T λεμφοκυττάρων.[14],[15]
Τελικώς, παρόλο που λίγες κλινικές μελέτες έχουν συστηματικά αξιολογήσει τη σημασία των διαφορετικών οδών χορήγησης και τη δοσολογία των εμβολίων συνθετικών μακρών πεπτιδίων, οι οδοί της υποδόριας και ενδομυϊκής χορήγησης έχουν δειχθεί ότι αποτελεσματικά «παραδίδουν» τα αντιγόνα στον οργανισμό.
Χορήγηση των αντιγόνων μέσω της «φόρτωσής» τους σε δενδριτικά κύτταρα
Μία ακόμα τεχνολογία εμβολίων κατά του καρκίνου που έχει δοκιμαστεί σε αρκετές μελέτες είναι αυτή των εμβολίων δενδριτικών κυττάρων, η οποία περιλαμβάνει τη χορήγηση δενδριτικών κυττάρων που έχουν απομονωθεί ή καλλιεργηθεί από αίμα, ενεργοποιηθεί μέσω ανοσοενισχυτικών και τελικώς «φορτωθεί» με τα καρκινικά αντιγόνα (εικόνα 1). Τα εμβόλια δενδριτικών κυττάρων χορηγούνται ενδοδερμικά, υποδόρια ή ακόμα και ενδοφλέβια.
Σε ασθενείς με μελάνωμα, ο εμβολιασμός με δενδριτικά κύτταρα, στα οποία είχαν ‘φορτωθεί’ νεοαντιγόνα του μελανώματος, έχει δειχθεί ότι επάγει την εξειδικευμένη απόκριση των CD8+ T λεμφοκυττάρων έναντι των συγκεκριμένων νεοαντιγόνων.[16] Σε μελέτες που έγιναν σε ποντίκια έχει δειχθεί ότι τα ενιόμενα δενδριτικά κύτταρα χρησιμεύουν ως κύτταρα δότες των αντιγόνων, μεταφέροντας τα αντιγόνα σε ενδογενή δενδριτικά κύτταρα που επιτελούν τη διασταυρούμενη παρουσίαση τους.[17],[18]
Οι περισσότερες κλινικές μελέτες χρησιμοποιούν για τους εμβολιασμούς δενδριτικά κύτταρα προερχόμενα από μονοκύτταρα, τα οποία έχουν διαφοροποιηθεί ex vivo, κυρίως επειδή μέχρι σήμερα είναι αδύνατη η απόκτηση άλλων, περισσότερο σχετικών, υποομάδων δενδριτικών κυττάρων σε επαρκείς αριθμούς για να πραγματοποιηθεί ο εμβολιασμός. Ωστόσο, τα δενδριτικά κύτταρα που προέρχονται από μονοκύτταρα δεν διαθέτουν το πλήρες ρεπερτόριο των συνδιεγερτικών μορίων και των μηχανισμών της διασταυρούμενης παρουσίασης των αντιγόνων που άλλες υποομάδες δενδριτικών κυττάρων διαθέτουν. Συγκεκριμένα, διάφορες υποομάδες δενδριτικών κυττάρων είναι εξειδικευμένες για να επιτελούν μοναδικές λειτουργίες. Ενώ αυτές οι λειτουργίες δεν αλληλοαποκλείονται, η υποομάδα συμβατικών δενδριτικών κύτταρων τύπου 1 έχει δειχθεί ότι είναι ανώτερη στη διασταυρούμενη παρουσίαση και στην ενεργοποίηση των CD8+ Τ λεμφοκυττάρων, ενώ η υποομάδα συμβατικών δενδριτικών κυττάρων τύπου 2 έχει αναγνωριστεί για την ικανότητα της να επάγει τα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα. Συνεπώς, δεν είναι γνωστό ακόμα εάν η χρήση στα εμβόλια άλλων υποομάδων δενδριτικών κυττάρων, μοναδικά ή σε συνδυασμό, θα μετατοπίσει τον ρόλο των δενδριτικών κυττάρων προς αυτόν των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων ή των κυττάρων δοτών των αντιγόνων, και κατά πόσο αυτό θα επηρεάσει το αποτέλεσμα του εμβολιασμού.
Στο μέλλον, σημαντικές βελτιώσεις στα συστήματα κυτταρικών καλλιεργειών θα επιτρέψουν την παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων των επιθυμητών υποομάδων δενδριτικών κυττάρων από αίμα ομφάλιου λώρου και από βλαστοκύτταρα προερχόμενα από μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος ενηλίκων, για τη χρήση τους σε κλινικές μελέτες. Οι υποομάδες δενδριτικών κυττάρων που θα προέρχονται από αυτά τα συστήματα καλλιεργειών θα βοηθήσουν στον προσδιορισμό του πραγματικού δυναμικού των εμβολίων δενδριτικών κυττάρων στην επαγωγή μίας θεραπευτικής αντινεοπλασματικής απόκρισης.
Πίνακας 1. Ολοκληρωμένες Ή υπό ανάπτυξη κλινικές μελέτες θεραπευτικών εμβολίων κατά του καρκίνου[19],[20]
Η μοναδικότητα των νεοαντιγόνων[20]
Τα εμβόλια που βασίζονται στα νεοαντιγόνα είναι εξατομικευμένες και εξειδικευμένες εναντίον συγκεκριμένου καρκινικού όγκου θεραπείες, οι οποίες τυπικά στοχεύουν πολλαπλά νεοπλασματικά αντιγόνα που είναι μοναδικά για τον/την κάθε ασθενή. Για να συμπεριληφθούν αυτά τα μοναδικά αντιγόνα σε μια εξατομικευμένη θεραπεία, πρέπει πρώτα να αναγνωριστεί και να επιβεβαιωθεί η έκφραση μη συνώνυμων σωματικών μεταλλάξεων, οι οποίες εκφράζονται μόνο στον καρκινικό όγκο του ασθενούς, συνεπώς λαμβάνεται βιοψία του νεοπλασματικού ιστού η οποία αναλύεται περαιτέρω με αλληλούχιση όλων των εξωνίων και του RNA. Οι μεταλλάξεις αναλύονται χρησιμοποιώντας αλγορίθμους πρόβλεψης επίτοπων του MHC τάξης Ι και κατόπιν ιεραρχούνται βάσει προτεραιότητας.
Οι κατάλογοι κατάταξης των υποψήφιων αντιγόνων βελτιστοποιούνται περαιτέρω βάσει των αποτελεσμάτων in vitro δοκιμασιών πρόσδεσης, κατά τις οποίες δοκιμάζεται η πρόσδεση των συνθετικών πεπτιδίων στα υπό εξέταση κατάλληλα αλληλόμορφα των ανθρώπινων λευκοκυτταρικών αντιγόνων (HLA). Τα επιλεγμένα νεοαντιγόνα είναι εξειδικευμένα για τον καρκινικό όγκο του ασθενούς, και συνεπώς σε αυτή την περίπτωση, σε αντίθεση με ό,τι συμβαίνει για τα αντιγόνα που σχετίζονται με αρκετούς όγκους (tumor-shared/associated antigens) και είναι κοινά μεταξύ των καρκινικών και υγιών κυττάρων (εκφράζονται δηλαδή και σε φυσιολογικά κύτταρα, αν και σε χαμηλά επίπεδα), είναι λιγότερο πιθανό τα Τ λεμφοκύτταρα που είναι εξειδικευμένα για τα νεοαντιγόνα να έχουν εξαλειφθεί κατά την ανάπτυξη ανοσιακής αυτό-ανοχής. Αυτό το γεγονός ενισχύει την ανοσογονικότητα και ικανότητα τους να επάγουν ισχυρές αποκρίσεις των Τ λεμφοκυττάρων και αυξάνει το εύρος και την ποικιλομορφία της ανοσολογικής απόκρισης.
Ανοσοποιητικά κύτταρα – η λειτουργία τους (Σύμφωνα με την εικόνα 2)
Τα ανοσοποιητικά κύτταρα καθοδηγούνται προς το καρκινικό μικροπεριβάλλον από μία βαθμίδωση συγκέντρωσης των χημειοκινών. Στο καρκινικό μικροπεριβάλλον, τα δενδριτικά κύτταρα (ΔΚ) προσλαμβάνουν και επεξεργάζονται τα καρκινικά αντιγόνα και τα παρουσιάζουν σε μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC) τάξης ΙΙ ή μόρια MHC τάξης Ι (δια μέσω διασταυρούμενης παρουσίασης)(κάτω αριστερά). Η διασταυρούμενη παρουσίαση μπορεί να συμβεί δια μέσω του μονοπατιού του κυτοσολίου ή του κενοτοπίου. Κατά το μονοπάτι του κυτοσολίου, αντιγόνα από ενδοσώματα ή φαγοσώματα μεταφέρονται στο κυτοσόλιο, όπου διασπώνται από τα πρωτεασώματα και μεταφέρονται στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ΕΔ). Κατόπιν, τα πεπτίδια επεξεργάζονται περαιτέρω, ‘φορτώνονται’ σε μόρια MHC τάξης Ι και μεταφέρονται στην κυτταρική επιφάνεια. Αντιστρόφως, μετά από πρωτεολυτική διάσπαση στο κυτοσόλιο, τα περικομμένα πεπτίδια μπορεί να μεταφερθούν πίσω στα φαγοσώματα, να ‘φορτωθούν’ σε μόρια MHC τάξης Ι και να μεταφερθούν στην κυτταρική επιφάνεια. Κατά το μονοπάτι του κενοτοπίου, τα αντιγόνα επεξεργάζονται και ‘φορτώνονται’ σε μόρια MHC τάξης Ι στα φαγοσώματα ή στα ενδοσώματα. Τα ‘φορτωμένα’ με αντιγόνα ΔΚ μετακινούνται στα δευτερογενή λεμφικά όργανα και ενεργοποιούν τα Τ κύτταρα (κάτω δεξιά).
Η αλληλεπίδραση μεταξύ του συμπλέγματος MHC-πεπτιδίου με τον υποδοχέα του T κυττάρου και σύστοιχων ζευγών υποδοχέα-συνδέτη επάγει τα ΔΚ να εκκρίνουν χημειοκίνες και να ενεργοποιήσουν τα Τ κύτταρα. Οι αποκρίσεις των CD8+ Τ κυττάρων ενισχύονται από τις ιντερλευκίνες 2 (IL-2) που εκκρίνονται από τα CD4+ T κύτταρα. Τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα μετακινούνται στο καρκινικό μικροπεριβάλλον και επάγουν τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Τριτογενείς λεμφοειδείς δομές (πάνω δεξιά) συχνά αναπτύσσονται στο καρκινικό μικροπεριβάλλον. Εκεί, τα ΔΚ που είναι ‘φορτωμένα’ με τα αντιγόνα ενεργοποιούν τα Τ κύτταρα και τα θυλακιώδη ΔΚ διευκολύνουν την παραγωγή των Β κυττάρων μνήμης και πλασματοκυττάρων τα οποία παράγουν τα αντισώματα. Τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα, Β κύτταρα και αντικαρκινικά αντισώματα διευκολύνουν τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων μέσω της άμεσης λύσης του καρκινικού κυττάρου, της κυτταρικής κυτταροτοξικότητας εξαρτώμενης από αντισώματα (ADCC – Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity) και/ή της κυτταροτοξικότητας εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα (CDC – Complement-Dependent Cytotoxicity).
Βασική πηγή άρθρου:
1. Saxena, M., van der Burg, S.H., Melief, C.J.M., N. Bhardwaj. Therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer 21, 360–378 (2021). https://doi.org/10.1038/s41568-021-00346-0
Συμπληρωματικές πηγές άρθρου:
2. Trimble CL, et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of VGX-3100, a therapeutic synthetic DNA vaccine targeting human papillomavirus 16 and 18 E6 and E7 proteins for cervical intraepithelial neoplasia 2/3: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet. 2015 Nov 21;386(10008):2078-2088. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00239-1. Epub 2015 Sep 17. PMID: 26386540; PMCID: PMC4888059.
3. Duperret EK, et al. A Synthetic DNA, Multi-Neoantigen Vaccine Drives Predominately MHC Class I CD8+ T-cell Responses, Impacting Tumor Challenge. Cancer Immunol Res. 2019 Feb;7(2):174-182. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0283. Epub 2019 Jan 24. PMID: 30679156; PMCID: PMC6622455.
4. Inger Øynebråten, Jorma Hinkula, Agnete B. Fredriksen, Bjarne Bogen. Increased Generation of HIV-1 gp120-Reactive CD8+ T Cells by a DNA Vaccine Construct Encoding the Chemokine CCL3. PLOS ONE 9(8): e104814. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104814
5. Sahin U, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):222-226. doi: 10.1038/nature23003. Epub 2017 Jul 5. PMID: 28678784.
6. Kranz LM, et al. Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy. Nature. 2016 Jun 16;534(7607):396-401. doi: 10.1038/nature18300. Epub 2016 Jun 1. PMID: 27281205.
7. Sahin U, et al. An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma. Nature. 2020 Sep;585(7823):107-112. doi: 10.1038/s41586-020-2537-9. Epub 2020 Jul 29. PMID: 32728218.
8. Heidegger S, et al. RIG-I activating immunostimulatory RNA boosts the efficacy of anticancer vaccines and synergizes with immune checkpoint blockade. EBioMedicine. 2019 Mar;41:146-155. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.02.056. Epub 2019 Mar 6. PMID: 30852164; PMCID: PMC6444128.
9. Reinhard K, et al. An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors. Science. 2020 Jan 24;367(6476):446-453. doi: 10.1126/science.aay5967. Epub 2020 Jan 2. PMID: 31896660.
10. van Poelgeest MI, et al. Vaccination against Oncoproteins of HPV16 for Noninvasive Vulvar/Vaginal Lesions: Lesion Clearance Is Related to the Strength of the T-Cell Response. Clin Cancer Res. 2016 May 15;22(10):2342-50. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2594. Epub 2016 Jan 26. PMID: 26813357.
11. Kenter GG, et al. Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia. N Engl J Med. 2009 Nov 5;361(19):1838-47. doi: 10.1056/NEJMoa0810097. PMID: 19890126.
12. Welters MJ, et al. Vaccination during myeloid cell depletion by cancer chemotherapy fosters robust T cell responses. Sci Transl Med. 2016 Apr 13;8(334):334ra52. doi: 10.1126/scitranslmed.aad8307. PMID: 27075626.
13. Bijker MS, et al. CD8+ CTL priming by exact peptide epitopes in incomplete Freund’s adjuvant induces a vanishing CTL response, whereas long peptides induce sustained CTL reactivity. J Immunol. 2007 Oct 15;179(8):5033-40. doi: 10.4049/jimmunol.179.8.5033. PMID: 17911588.
14. Sabbatini P, et al. Phase I trial of overlapping long peptides from a tumor self-antigen and poly-ICLC shows rapid induction of integrated immune response in ovarian cancer patients. Clin Cancer Res. 2012 Dec 1;18(23):6497-508. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2189. Epub 2012 Oct 2. PMID: 23032745.
15. Baumgaertner P, et al. Vaccination of stage III/IV melanoma patients with long NY-ESO-1 peptide and CpG-B elicits robust CD8+ and CD4+ T-cell responses with multiple specificities including a novel DR7-restricted epitope. Oncoimmunology. 2016 Sep 9;5(10):e1216290. doi:10.1080/2162402X.2016.1216290. PMID: 27853637; PMCID: PMC5087303.
16. Carreno BM, et al. Cancer immunotherapy. A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigen-specific T cells. Science. 2015 May 15;348(6236):803-8. doi: 10.1126/science.aaa3828. Epub 2015 Apr 2. PMID: 25837513; PMCID: PMC4549796.
17. Ebrahimi-Nik H, et al. CD11c+ MHCIIlo GM-CSF-bone marrow-derived dendritic cells act as antigen donor cells and as antigen presenting cells in neoepitope-elicited tumor immunity against a mouse fibrosarcoma. Cancer Immunol Immunother. 2018 Sep;67(9):1449-1459. doi: 10.1007/s00262-018-2202-4. Epub 2018 Jul 20. PMID: 30030558; PMCID: PMC6132860.
18. Yewdall AW, et al. CD8+ T cell priming by dendritic cell vaccines requires antigen transfer to endogenous antigen presenting cells. PLoS One. 2010 Jun 16;5(6):e11144. doi: 10.1371/journal.pone.0011144. PMID: 20585396; PMCID: PMC2886840.
19. Miao, L., et al. mRNA vaccine for cancer immunotherapy. Mol Cancer 20, 41 (2021). https://doi.org/10.1186/s12943-021-01335-5
20. Shemesh CS, et al. Personalized Cancer Vaccines: Clinical Landscape, Challenges, and Opportunities. Mol Ther. 2021 Feb 3;29(2):555-570. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.09.038. Epub 2020 Sep 30. PMID: 33038322; PMCID: PMC7854282.
Παρά τις διαγνωστικές προσπάθειες για την πρόωρη ανίχνευση της νόσου, η πλειοψηφία των ασθενών παρουσιάζει προχωρημένη νόσο κατά τη διάγνωση, ενώ ο κίνδυνος υποτροπής της νόσου μετά από χειρουργική επέμβαση είναι υψηλός.
Ιστορικά, η συστηματική θεραπεία είχε αποτύχει να επιδείξει όφελος επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο HCC μέχρι την έγκριση της σοραφενίμπης (sorafenib) από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration – FDA), η οποία ακολουθήθηκε από την έγκριση του φαρμάκου σε παγκόσμιο επίπεδο. Για περισσότερο από μία δεκαετία, η σοραφενίμπη ήταν η μόνη συστηματική θεραπεία με αποδεδειγμένη κλινική αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία του προχωρημένου HCC. Έκτοτε, αρκετοί φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν επιδείξει δραστικότητα σε κλινικό επίπεδο, με τους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) να σχετίζονται με όφελος επιβίωσης και ανεκτές παρενέργειες. Ωστόσο, η ανάγκη για να βελτιωθεί η φυσική πορεία της νόσου παραμένει πολύ μεγάλη, δεδομένου ότι η συνολική επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο HCC που λαμβάνουν θεραπεία με TKIs κυμαίνεται περίπου στους 10 μήνες.
Τα τελευταία τρία χρόνια, η ταχεία εξέλιξη των μοριακά στοχευμένων θεραπειών έχει αλλάξει δραματικά το θεραπευτικό τοπίο για το προχωρημένο HCC. Η ανοσοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors – ICIs) έχει αρχίσει να ενσωματώνεται στις θεραπείες του HCC και ο συνδυασμός των ICIs με μοριακά στοχευμένες θεραπείες αναδεικνύεται σταδιακά ως ένα εργαλείο που βελτιώνει την ανοσολογική απόκριση των ασθενών με HCC. Σε αυτό το άρθρο, χρησιμοποιώντας ως κύρια πηγή την πρόσφατη ανασκόπηση των H. Zhang και συνεργατών (et al.), η οποία δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2022, θα προσπαθήσουμε να συνοψίσουμε την ανάπτυξη και πρόοδο των μοριακά στοχευμένων θεραπευτικών παραγόντων και των ανοσοθεραπειών του HCC.
Φαρμακευτικοί παράγοντες εγκεκριμένοι από τον FDA
Μοριακά στοχευμένες θεραπείες
Μέχρι σήμερα, στο οπλοστάσιο των μοριακά στοχευμένων θεραπειών για το HCC περιλαμβάνονται κυρίως οι TKIs και τα μονοκλωνικά αντισώματα. Στις επόμενες υποενότητες ακολουθεί η συνόψιση αυτών.
Σοραφενίμπη
Η σοραφενίμπη είναι ένας χορηγούμενος από του στόματος TKI που στοχεύει τα νεοπλασματικά αγγειογενετικά και αναπτυξιακά μονοπάτια μέσω της αναστολής των υποδοχέων 1-3 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (vascular endothelial growth factor receptor – VEGFR), των μονοπατιών του υποδοχέα β του αυξητικού παράγοντα προερχόμενου από αιμοπετάλια (platelet-derived growth factor receptor – PDGRF) και του σηματοδοτικού μονοπατιού Raf-MEK-ERK (σχήμα 1), οι οποίοι είναι παράγοντες που συμμετέχουν στην παθογένεση του HCC.
Η κλινική μελέτη SHARP (Sorafenib Hepatocellular carcinoma Assessment Randomized Protocol – NCT00105443, πίνακας 1) ήταν η πρώτη που έδειξε το έτος 2007 την κλινική αποτελεσματικότητα της σοραφενίμπης στη θεραπεία του HCC, με τα κύρια καταληκτικά σημεία της μελέτης να είναι η συνολική επιβίωση (overall survival – OS) και ο χρόνος για τη συμπτωματική εξέλιξη της πάθησης. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo), η ομάδα των ασθενών που έλαβε σοραφενίμπη είχε σημαντικά παρατεταμένο OS (διάμεσο OS [mOS]: 10,7 έναντι [versus – vs] 7,9 μήνες, αναλογία κινδύνου [hazard ratio – HR]=0,69, διάστημα εμπιστοσύνης [confidence interval – CI] 95%: 0,55-0,87, p<0,0001), ενώ ο χρόνος για τη συμπτωματική εξέλιξη δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών (διάμεσος χρόνος: 4,1 vs 4,9 μήνες, HR=1,08, p=0,77). Στατιστικά σημαντικές διαφορές βρέθηκαν στα δευτερεύοντα σημεία της μελέτης: στην ομάδα ασθενών που έλαβε τη σοραφενίμπη, ο ενδιάμεσος χρόνος για την ακτινολογική εξέλιξη βελτιώθηκε κατά 3 μήνες (5,5 vs 2,8 μήνες, p<0,001) και παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό ελέγχου της νόσου (43% vs 32%, p=0,0002). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕς) ήταν συχνότερες στην ομάδα ασθενών που έλαβε σοραφενίμπη (διάρροια, απώλεια βάρους, αλωπεκία, δερματικές αντιδράσεις, ανορεξία και αλλαγές στη φωνή [p<0,001]). Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, ο FDA ενέκρινε τη σοραφενίμπη τον Νοέμβριο του 2007 ως τυπική θεραπεία πρώτης γραμμής για το προχωρημένο HCC.
Ωστόσο, και παρά το αξιοσημείωτο όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με προχωρημένο HCC, το γεγονός ότι κάποιοι ασθενείς παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στη σοραφενίμπη, τόσο πρωταρχικά όσο και κατά την πορεία της θεραπείας, περιορίζει σημαντικά το όφελος επιβίωσης που αυτή προσφέρει.
Λενβατινίμπη
Η λενβατινίμπη (lenvatinib) είναι ένας μικρoμοριακός αναστολέας των VEGFR 1-3, των υποδοχέων 1-4 του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (fibroblast growth factor receptor – FGFR), του PDGF Rα και των υποδοχέων KIT και RET (πρωτο-ογκογονίδια, σχήμα 1). H στοχοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (fibroblast growth factor – FGF) διαφοροποιεί τη λενβατινίμπη από τη σοραφενίμπη.
Κατόπιν περισσότερο από μίας δεκαετίας της κυκλοφορίας της σοραφενίμπης, η λενβατινίμπη ήταν το πρώτο φάρμακο από μία σειρά κλινικά δοκιμασμένων φαρμακευτικών παραγόντων που αποδείχθηκε μέσω της κλινικής μελέτης REFLECT (NCT01761266, πίνακας 1) να είναι μη κατώτερο από τη σοραφενίμπη ως προς το OS (mOS: 13,6 vs 12,3 μήνες, HR=0,92, 95% CI: 0,79-1,06), λαμβάνοντας έγκριση από τον FDA ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το προχωρημένο HCC τον Αύγουστο του 2018. Όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μελέτης βελτιώθηκαν στατιστικώς σημαντικά στην ομάδα των ασθενών που έλαβε λενβατινίμπη συγκριτικά με τη σοραφενίμπη: η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival – mPFS) ήταν μεγαλύτερη (διάμεσο PFS [mPFS]: 7,3 vs 3,6 μήνες, HR=0,65, p<0,0001), ο χρόνος για εξέλιξη της νόσου (time to progression – TΤP) ήταν μεγαλύτερος (διάμεσο TTP [mTTP]: 7,4 vs 3,7 μήνες, HR=0,61, p<0,0001) και το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (objective response rate – ORR) βάσει των κριτηρίων RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) ήταν πιο βελτιωμένο (ORR: 18,8% vs 6,5%, p<0,0001).
Ρεγοραφενίμπη
Η ρεγοραφενίμπη (regorafenib) είναι ένας χορηγούμενος από του στόματος αναστολέας πολλών αγγειογενετικών και ογκογενετικών κινασών, όπως των VEGFR 1-3, TIE2 (Tyrosine kinase with Immunoglobulin and Epidermal growth factor homology domain 2), PDGFR β, FGFR 1, B-RAF, RET και KIT (σχήμα 1). Η ρεγοραφενίμπη μπορεί να ασκήσει μια πιο εκτεταμένη αντι-αγγειογενετική δράση λόγω του συνδυασμένου αποκλεισμού των μονοπατιών των VEGFR 2 και TIE2.
Η ρεγοραφενίμπη έλαβε επέκταση της ένδειξης της από τον FDA τον Απρίλιο του 2017 ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για το προχωρημένο HCC σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει σοραφενίμπη, βάσει των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης RESORCE (NCT01774344, πίνακας 1), τα οποία και έδειξαν ότι η ομάδα ασθενών που έλαβε ρεγοραφενίμπη σε σύγκριση με το placebo είχε μεγαλύτερο OS (mOS: 10,6 vs 7,8 μήνες, HR=0,63, p<0,0001), παρατεταμένο PFS σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια mRECIST (mPFS: 3,1 vs 1,5 μήνες, HR=0,46, p<0,0001), και παρατεταμένο TTP (mTTP: 3,2 vs 1,5 μήνες, HR=0,44, p<0,0001). Επιπρόσθετα, στην ομάδα ασθενών που έλαβε ρεγοραφενίμπη, το ORR ήταν μεγαλύτερο (11% vs 4%, p=0,0047), όπως ήταν και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (disease control rate – DCR, 65% vs 35%, p<0,0001). Αξίζει να αναφερθεί ότι η μελέτη RESORCE έγινε σε ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με σοραφενίμπη, συνεπώς η αποτελεσματικότητα της ρεγοραφενίμπης σε ασθενείς μη ανεκτικούς στη σοραφενίμπη δεν έχει ακόμα προσδιοριστεί.
Επί του παρόντος, πολλαπλές κλινικές μελέτες αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της ρεγοραφενίμπης μαζί με ICIs (πίνακας 1).
Καμποζαντινίμπη
Η καμποζαντινίμπη (cabozantinib) είναι ένας μικρομοριακός αναστολέας των ΜΕΤ, VEGFR 1-3, RET, KIT, AXL και FLT3, όλοι εκ των οποίων σχετίζονται με την παθογένεση των όγκων (σχήμα 1). Η καμποζαντινίμπη έχει αξιοσημείωτη αντικαρκινική δράση έναντι του HCC μέσω της διπλής αναστολής των MET και VEGFR 2.
Η έγκριση της καμποζαντινίμπης από τον FDA για τη θεραπεία του HCC τον Ιανουάριο του 2019 βασίστηκε στα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης CELESTIAL (NCT01908426, πίνακας 1), στην οποία οι ασθενείς που έλαβαν καμποζαντινίμπη συγκριτικά με το placebo παρουσίασαν σημαντικά βελτιωμένο OS (mOS: 10,2 vs 8,0 μήνες, HR=0,76, p=0,005). Αντίστοιχα, το ίδιο παρατηρήθηκε και στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης: το PFS και το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 ήταν σημαντικά βελτιωμένα με την καμποζαντινίμπη (mPFS: 5,2 vs 1,9 μήνες, HR=0,44, p<0,0001 – ORR: 4% vs 1%, p=0,009). Αξίζει να σημειωθεί ότι η καμποζαντινίμπη χρησιμοποιήθηκε ως τρίτης γραμμής θεραπεία στο 27% των ασθενών, και παρόλο που σε αυτή την υποομάδα ασθενών δεν παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση του OS (mOS: 8,6 vs 8,6 μήνες), η καμποζαντινίμπη βελτίωσε το PFS (mPFS: 3,7 vs 1,9 μήνες, HR=0,58, 95% CI: 0,41-0,83).
Ραμουσιρουμάμπη
Η ραμουσιρουμάμπη (ramucirumab) είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1, το οποίο προσδένεται επιλεκτικά στον VEGFR 2, παρεμποδίζοντας την ενεργοποίηση του μονοπατιού του VEGF (σχήμα 1).
Η ραμουσιρουμάμπη εγκρίθηκε από τον FDA τον Μάϊο του 2019 ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για ασθενείς με HCC και με επίπεδα α-εμβρυϊκής πρωτεΐνης (α-fetoprotein – AFP) όχι λιγότερο από 400 ng/mL, βάσει των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης REACH (NCT01140347, πίνακας 1), τα οποία έδειξαν ότι η ραμουσιρουμάμπη παρέτεινε σημαντικά το OS στην υποομάδα των ασθενών με υψηλές βασικές συγκεντρώσεις AFP σε σχέση με το placebo (mOS: 7,8 vs 4,2 μήνες, HR=0,674, p=0,006). Περαιτέρω έρευνα μέσω της κλινικής μελέτης REACH-2 (NCT02435433, πίνακας 1), η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς με προχωρημένο HCC και υψηλά επίπεδα AFP (≥400 ng/mL) που είχαν ήδη λάβει θεραπεία με σοραφενίμπη, έδειξε ότι το OS ήταν μεγαλύτερο με τη ραμουσιρουμάμπη (mOS: 8,5 vs 7,3 μήνες, HR=0,71, p=0,0199). Επίσης, η ραμουσιρουμάμπη βελτίωσε το PFS (mPFS: 2,8 vs 1,6 μήνες, HR= 0,452, p<0,0001), το TTP (mTTP: 3,0 vs 1,6 μήνες, HR=0,427, p<0,0001) και το DCR (59,9% vs 38,9%, p=0,0006). Η κλινική μελέτη REACH-2 ήταν η πρώτη μελέτη φάσης III κατά την οποία οι υποψήφιοι ασθενείς για θεραπεία/εισαγωγή στη μελέτη επιλέχθηκαν επιτυχώς χρησιμοποιώντας ως κριτήριο έναν βιοδείκτη.
Μονοθεραπεία με ICIs
Η επιτυχής χρήση των ICIs σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα ενέπνευσε ελπίδα στην επιστημονική κοινότητα για την ανοσοθεραπεία και άλλων μορφών καρκίνου. Ειδικά για το HCC, η καρκινογένεση του συνοδεύεται τυπικά από χρόνια φλεγμονή του ήπατος, συνεπώς αυτό μπορεί να είναι ανοσογονικό. Επίσης, στους ασθενείς με HCC, έχει παρατηρηθεί η ανάπτυξη ανοσολογικής ανοχής.
Τα πρώτα στοιχεία που έδειξαν ότι οι ICIs μπορούν να επιφέρουν σημαντική διαφορά στη θεραπεία του HCC προέκυψαν από μία κλινική μελέτη φάσης ΙΙ (NCT01008358, πίνακας 2), στην οποία η παρατηρούμενη ασφάλεια και αντικαρκινική δράση του παράγοντα tremelimumab αποτέλεσαν τη βάση για τη διεξαγωγή περαιτέρω μελετών σε ασθενείς με προχωρημένο HCC που είχαν αναπτύξει κίρρωση εξαιτίας του ιού της ηπατίτιδας C. Επιπρόσθετα, έχουν πραγματοποιηθεί κι άλλες κλινικές μελέτες μονοθεραπείας με ICIs για το HCC (πίνακας 2).
Νιβολουμάμπη
Η νιβολουμάμπη (nivolumab), η οποία είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει το σηματοδοτικό μονοπάτι της πρωτεΐνης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (programmed cell death protein 1 – PD-1) και αποκαθιστά την ανοσολογική δραστηριότητα έναντι των καρκινικών όγκων, έχει λάβει έγκριση από τον FDA για εφαρμογή σε αρκετούς τύπους καρκίνου (πχ. μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, καρκίνο νεφρού).
Η μελέτη CheckMate 040 (NCT01658878, πίνακας 2) σχεδιάστηκε για να διερευνήσει την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της νιβολουμάμπης σε ασθενείς με προχωρημένο HCC μέσω της κλιμάκωσης και επέκτασης της δόσης του φαρμάκου. Κατά τη διάρκεια της φάσης της κλιμάκωσης της δόσης, η ανεκτικότητα των ασθενών ήταν αποδεκτή, με 25% των ασθενών να παρουσιάζουν ΑΕς βαθμού 3 ή 4 και τη συχνότητα αυτών να φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη. Στη φάση της επέκτασης της δόσης, το ORR ήταν 20% (42 εκ των 214 ασθενών, 95% CI: 15-26), με 39 ασθενείς να παρουσιάζουν μερική απόκριση (partial response – PR) και 3 πλήρη απόκριση (complete response – CR), ενώ η μέση διάρκεια της απόκρισης ήταν 9,9 μήνες και το mPFS ήταν 4,0 μήνες (95% CI: 2,9-5,4). Μεταξύ των ασθενών που δεν ήταν μολυσμένοι με τον ιό της ηπατίτιδας B ή C, το ORR ήταν 23% και το γενικό ποσοστό επιβίωσης κατά τη διάρκεια 9 μηνών ήταν 82% – δεδομένα που στοιχειοθέτησαν την ανάγκη για περαιτέρω μελέτη της νιβολουμάμπης ως πρώτης γραμμής θεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο HCC, και βάσει των οποίων ο FDA προχώρησε τον Σεπτέμβριο του 2017 στην επιτάχυνση των διαδικασιών έγκρισης της νιβολουμάμπης για τη θεραπεία ασθενών με HCC που είχαν ήδη λάβει θεραπεία με σοραφενίμπη.
Μια δεύτερη μελέτη, η CheckMate 459 (NCT02576509), διερεύνησε τη χρήση της νιβολουμάμπης έναντι της σοραφενίμπης ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο HCC. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης, το OS, δεν ήταν στατιστικά σημαντικό μεταξύ των δύο φαρμάκων (mOS: 16,4 vs 14,7 μήνες, HR=0,85, p=0,0752). Αξιοσημείωτα, οι ασθενείς που έλαβαν νιβολουμάμπη παρουσίασαν υψηλότερο ποσοστό πλήρους απόκρισης (ORR: 15% vs 7%). Παρόλο που αυτά τα αποτελέσματα δεν επηρεάζουν την τρέχουσα τυπική θεραπεία πρώτης γραμμής, κατέδειξαν ότι η ανοσοθεραπεία μπορεί να έχει θέση στην πρώτη γραμμή για τη θεραπεία του προχωρημένου HCC.
Πεμπρολιζουμάμπη
Η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab), ένα ακόμα μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει το σηματοδοτικό μονοπάτι PD-1, έχει επιδείξει ισχυρή αντινεοπλασματική δράση και ανεκτή ασφάλεια σε πολλούς τύπους καρκίνου. Συγκεκριμένα, η μελέτη KEYNOTE-224 (NCT02702414, πίνακας 2) έδειξε ότι η λήψη της πεμπρολιζουμάμπης από ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει σοραφενίμπη και παρουσίασαν είτε ανθεκτικότητα είτε εξέλιξη της νόσου, σχετίστηκε με ORR ίσο με 17% σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 (18 εκ των 104 ασθενών, 95% CI: 11-26 – 1 ασθενής [1%] αποκρίθηκε πλήρως, 17 ασθενείς [16%] αποκρίθηκαν μερικώς). Η διάμεση διάρκεια απόκρισης δεν επετεύχθη, ενώ το mTΤP και το mPFS ήταν 4,9 μήνες, το mOS ήταν 12,9 μήνες (95% CI: 9,7-15,5) και 54% των ασθενών είχαν διάρκεια απόκρισης >12 μηνών. Βάσει αυτών, ο FDA επιτάχυνε τις διαδικασίες έγκρισης της πεμπρολιζουμάμπης τον Νοέμβριο του 2018 ως θεραπεία για ασθενείς με HCC που παρουσίαζαν εξέλιξη της νόσου και είχαν λάβει σοραφενίμπη.
Μία πρόσφατη παρουσίαση (2021, συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer) των αποτελεσμάτων της κοόρτης 2 της μελέτης KEYNOTE-224, η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς με HCC χωρίς πρότερη λήψη συστηματικής θεραπείας, ανέφερε τα εξής αποτελέσματα: το ORR ήταν 16% (95% CI: 7-29), το DCR ήταν 57% (0% CR, 16% PR, 41% σταθερή νόσο [stable disease – SD]), το mPFS ήταν 4 μήνες (95% CI: 2-6) και το mOS ήταν 17 μήνες (95% CI: 8-NA [Not Applicable]). Αυτά τα στοιχεία αποτέλεσαν τη βάση για την περαιτέρω διερεύνηση της πεμπρολιζουμάμπης ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το προχωρημένο HCC.
Η μελέτη KEYNOTE-240 (NCT02702401) πρόσφατα δημοσίευσε (2021, συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer) αποτελέσματα που επιβεβαιώνουν την κλινική δραστικότητα της πεμπρολιζουμάμπης (πίνακας 2). Δύο άλλες κλινικές μελέτες είναι ήδη σε εξέλιξη (KEYNOTE-394 και KEYNOTE-937, πίνακας 2), ενώ ο συνδυασμός της πεμπρολιζουμάμπης με μοριακά στοχευμένους παράγοντες εξετάζεται σε αρκετές μελέτες φάσης Ι/ΙΙ (πίνακας 3).
Συνδυαστική θεραπεία
Για την επίτευξη περισσότερο ικανοποιητικών ποσοστών απόκρισης από τη μονοθεραπεία με ICI, θεραπείες βασιζόμενες στη συνδυαστική χρήση των ICIs βρίσκονται υπό ανάπτυξη για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Προς αυτή την κατεύθυνση, το 2018, η μελέτη CheckMate067 έδειξε ότι η συνδυαστική χρήση της νιβολουμάμπης και της ιπιλιμουμάμπης (ipilimumab – αναστολέας του υποδοχέα CTLA-4 [Cytotoxic T-lymphocyte-Associated protein 4]) ήταν περισσότερο αποτελεσματική από ότι η μονοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα.
Πέρα από τη συνδυαστική χρήση των ICIs, ο συνδυασμός ενός TKI με έναν ICI αποτελεί μία άλλη ενδιαφέρουσα θεραπευτική επιλογή για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Σε αυτήν την ενότητα θα συνοψίσουμε τα μέχρι σήμερα κλινικά δεδομένα για τις συνδυαστικές θεραπείες έναντι του HCC.
Νιβολουμάμπη και ιπιλιμουμάμπη
Η ταυτόχρονη αναστολή των PD-1 και CTLA-4 προωθεί την αντινεοπλασματική ανοσολογική απόκριση δια μέσω συμπληρωματικών μηχανισμών που επηρεάζουν διαφορετικά σηματοδοτικά μονοπάτια. Ο συνδυασμός της νιβολομουμάμπης και της ιπιλιμουμάμπης (Ν + Ι) έχει δειχθεί ότι είναι αποτελεσματικός σε πολλούς τύπους καρκίνου (πχ. μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, νεφρικό καρκίνωμα, μετασταστικό καρκίνο παχέος εντέρου).
Στην κοόρτη 4 της μελέτης CheckMate 040 (NCT01658878, πίνακας 3), το θεραπευτικό συνδυαστικό σχήμα 4 δόσεων της νιβολομουμάμπης (1 mg/kg) με ιπιλιμουμάμπη (3 mg/kg) κάθε 3 εβδομάδες ακολουθούμενες από 240 mg νιβολομουμάμπης για κάθε 2 εβδομάδες (σκέλος Α), επέδειξε καλό προφίλ ασφαλείας, υποσχόμενο ORR (32%, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1) και απόκριση με διάρκεια (διάμεση τιμή: 17,5 μήνες [4,6-30,5+ μήνες]), με 31% των αποκρίσεων να διαρκούν πάνω από 24 μήνες. Βάσει αυτών, η έγκριση του συγκεκριμένου θεραπευτικού σχήματος επιταχύνθηκε τον Μάρτιο του 2020 για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο HCC που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με σοραφενίμπη. Πιο πρόσφατα (2021, συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer), παρουσιάστηκαν τα εξής δεδομένα από τη 44-μηνη παρακολούθηση των ασθενών της μελέτης CheckMate 040: για το σκέλος Α, το mOS ήταν 22,2 μήνες, το 24-μηνο ποσοστό OS βελτιώθηκε σε 46% (95% CI: 32-59) και το 36-μηνο ποσοστό OS ήταν 42% (95% CI: 28-55), ενώ το ORR παρέμεινε στο 32%, όπως και η διάμεση τιμή της απόκρισης παρέμεινε στους 17,5 μήνες (5-47+ μήνες). Άρα, το συγκεκριμένο σχήμα των Ν + Ι ως δεύτερης γραμμής θεραπεία συνέχισε να δείχνει κλινικές αποκρίσεις και μακροπρόθεσμο όφελος επιβίωσης.
Ατεζολιζουμάμπη και μπεβασιζουμάμπη
Η ατεζολιζουμάμπη (atezolizumab) είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που προσδένεται εκλεκτικά στη διαμεμβρανική πρωτεΐνη PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) και παρεμποδίζει την αλληλεπίδραση της με τον υποδοχέα PD-1, τελικώς αναστρέφοντας την καταστολή των Τ κυττάρων. Η μπεβασιζουμάμπη (bevacizumab) είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα που προσδένεται στον VEGF, καταστέλλοντας την αγγειογένεση και νεοπλασματική ανάπτυξη στο HCC, και η θεραπεία με αυτήν έχει συσχετιστεί με ORRs της τάξης του 13% και 14% σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ. Η μελέτη GO30140 (NCT02715531) έδειξε ότι ο συνδυασμός της ατεζολιζουμάμπης και της μπεβασιζουμάμπης (Α + ΜΠ) είχε ανεκτό προφίλ ασφαλείας και αποτελεσματικότητα στη θεραπεία μη εγχειρίσιμου HCC (πίνακας 3).
Η κλινική μελέτη IMbrave 150 (NCT03434379) συνέκρινε τη θεραπεία των Α + ΜΠ έναντι της σοραφενίμπης, με την ομάδα ασθενών που έλαβε Α + ΜΠ να παρουσιάζει σημαντικά μεγαλύτερο OS και PFS: τα 6-μηνα και 12-μηνα ποσοστά επιβίωσης ήταν 84,8% (95% CI 80,9-88,7) και 67,2% (95% CI: 61,3-73,1), αντίστοιχα, έναντι 72,2% (95% CI: 65,1-79,4) και 54,6% (95% CI: 45,2-64), αντίστοιχα, για τη σοραφενίμπη. Το ORR διέφερε επίσης στατιστικώς σημαντικά μεταξύ των ομάδων ασθενών που έλαβαν A + ΜΠ και σοραφενίμπη, όντας 27,3% (95% CI: 22,5-32,5) έναντι 11,9% (95% CI: 7,4-18,0), αντίστοιχα, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1, και 33,2% (95% CI: 28,1-38,6) έναντι 13,3% (95% CI: 8,4-19,6), αντίστοιχα, σύμφωνα με τα κριτήρια mRECIST. Οι ΑΕς δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών. Οι πιο κοινές (>20%) στην ομάδα που έλαβε Α + ΜΠ ήταν η υπέρταση (29,8%), κόπωση (20,4%) και πρωτεϊνουρία (20,1%).
Κατόπιν της δημοσίευσης αυτών των δεδομένων, ακολούθησε η έγκριση του συνδυασμού των Α + ΜΠ από τον FDA τον Μάϊο του 2020 ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το HCC. Το κλινικό όφελος του συνδυασμού A + ΜΠ επιβεβαιώθηκε και μετά από 12 μήνες παρακολούθησης (mOS: 19,2 vs 13,4 μήνες με τη σοραφενίμπη, HR=0,66 [95% CI, 0,52-0,85], p=0,0009).
Νέες θεραπείες υπό κλινική ανάπτυξη Μοριακά στοχευμένες θεραπείες υπό ανάπτυξη
Επί του παρόντος, πέντε μοριακά στοχευμένες θεραπείες έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία του HCC. Εξ αυτών, οι 4 αφορούν μικρομοριακούς αναστολείς κινασών και μία αφορά μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGFR 2. Επιπρόσθετα αυτών των εγκεκριμένων θεραπειών, ένα εύρος άλλων στοχευμένων θεραπειών βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη, με τις ακόλουθες υποενότητες να συνοψίζουν τα μέχρι του παρόντος δεδομένα για αυτές τις θεραπείες.
Φάρμακα που στοχεύουν τον VEGFR
Επιπρόσθετα των παραγόντων που ήδη έχουν λάβει έγκριση από τον FDA (σοραφενίμπη, λενβατινίμπη, ρεγοραφενίμπη, καμποζαντινίμπη και ραμουσιρουμάμπη), υπάρχουν αρκετοί παράγοντες που στοχεύουν επίσης τον VEGFR και των οποίων η κλινική ανάπτυξη βρίσκεται υπό εξέλιξη.
Η τιβοζανίμπη (tivozanib) είναι ένας δραστικός TKI των VEGFR 1-3 με σχετικά λιγότερη επίδραση στους KIT και PDGFR β και έχει δοσοεξαρτώμενη δράση έναντι του HCC in vivo. Σύμφωνα με τα στοιχεία της μελέτης NCT01835223 (πίνακας 1), η τιβοζανίμπη παρουσίασε ORR σύμφωνα με τα κριτήρια του RECIST v1.1 ίσο με 21%, mOS ίσο με 9 μήνες (90% CI: 5,4-27,8), mPFS ίσο με 24 εβδομάδες και 1-ετές ποσοστό OS ίσο με 40%. Παρόλο που η μελέτη δεν προχώρησε σε επόμενο κλινικό στάδιο, η τιβοζανίμπη είχε καλύτερη αντινεοπλασματική αποτελεσματικότητα από τη σοραφενίμπη και τη λενβατινίμπη ως πρώτης γραμμής θεραπεία, με ORR ίσο με 21% έναντι 6,5% και 18,8%, αντίστοιχα. Καθώς οι μικρομοριακοί αναστολείς μπορούν τουλάχιστον μερικώς να αντιστρέψουν τη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, ο συνδυασμός της τιβοζανίμπης με τους ICIs είναι μία υποσχόμενη επιλογή για τη θεραπεία του HCC. Προς αυτή την κατεύθυνση, μία δοκιμή της τιβοζανίμπης με τη δουρβαλουμάμπη (durvalumab) είναι υπό εξέλιξη.
Επιπρόσθετα, δύο άλλοι TKIs, σχεδιασμένοι από Κινεζικές εταιρείες, σχετίστηκαν με συναρπαστικά αποτελέσματα σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ: οι παράγοντες donafenib (μελέτη ZGDH3, NCT02645981, πίνακας 1) και apatinib (μελέτη AHELP, NCT02329860, πίνακας 1). Συγκεκριμένα, στη μελέτη ZGDH3, η ομάδα των ασθενών που έλαβε donafenib παρουσίασε μεγαλύτερο OS, λιγότερες ΑΕς σχετιζόμενες με το φάρμακο και λιγότερες διακοπές της θεραπείας εξαιτίας αυτών συγκριτικά με την ομάδα ασθενών που έλαβε σοραφενίμπη. Παρόμοια, το apatinib σχετίστηκε με μεγαλύτερο OS και PFS σε σχέση με το placebo και ανεκτό προφίλ ασφαλείας.
Πρωτεϊνική κινάση τυροσίνης MET (c-MET)
Η c-Met είναι υποδοχέας-κινάση τυροσίνης για τον αυξητικό παράγοντα των ηπατοκυττάρων (hepatocyte growth factor – HGF) και περίπου το 50% των ασθενών με HCC παρουσιάζουν ανωμαλίες στη c-MET. Η μη φυσιολογική δραστηριότητα της c-MET εμπλέκεται στην εξέλιξη του HCC και μπορεί να οδηγήσει σε ανθεκτικότητα στη σοραφενίμπη.
Οι αναστολείς της c-MET διακρίνονται σε επιλεκτικούς και μη επιλεκτικούς. Οι μη επιλεκτικοί αναστολείς της c-MET (πχ. tivantinib και καμποζαντινίμπη) μπορεί να ασκούν αντινεοπλασματική δράση, κυρίως εξαιτίας της αναστολής στόχων πέρα της c-MET, αλλά η επίδραση σε αυτούς τους στόχους πέρα από τη c-MET σχετίζεται με αυξημένη τοξικότητα. Αντίθετα, οι επιλεκτικοί αναστολείς της c-MET (πχ. tepotinib και capmatinib) δοκιμάζονται επί του παρόντος έναντι του HCC και πιστεύεται ότι έχουν μειωμένη τοξικότητα. Τόσο οι επιλεκτικοί όσο και οι μη επιλεκτικοί αναστολείς της c-MET διερευνώνται σε διάφορες κλινικές μελέτες για πιθανή χρήση σε ασθενείς με HCC ως πρώτης ή δεύτερης γραμμής θεραπεία (μελέτες NCT01988493, NCT02115373, NCT01737827, NCT01964235, πίνακας 1), με τους επιλεκτικούς αναστολείς της c-MET να θεωρούνται πιο υποσχόμενοι ως υποψήφια φάρμακα έναντι του HCC. Παράλληλα, υπό εξέλιξη κλινικές μελέτες αξιολογούν την ασφάλεια των αναστολέων της c-MET και την ανεκτικότητα των ασθενών σε αυτούς σε συνδυασμό με ICIs (μελέτες NCT02795429, NCT02082210, πίνακας 3).
Αυξητικός παράγοντας μεταμόρφωσης β (transforming growth factor β – TGFβ)
Το μονοπάτι TGFβ έχει διπλή επίδραση στη διαδικασία της νεοπλασίας, τόσο καταπολεμώντας τη όσο και προάγοντας την: στο αρχικό στάδιο της νεοπλασίας, το μονοπάτι TGFβ προωθεί τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης, ενώ στο πιο προχωρημένο στάδιο, προωθεί την εξέλιξη της νεοπλασίας και της μετάστασης. Επιπρόσθετα, η σηματοδότηση του TGFβ αποτελεί έναν σημαντικό ρυθμιστή του πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης, της ανάπτυξης και της επιβίωσης των ανοσοποιητικών κυττάρων, καταστέλλοντας τα CD8+ T κύτταρα, τα φυσικά φονικά κύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα, αυξάνοντας τα CD4+CD25+ ρυθμιστικά Τ κύτταρα και οδηγώντας τελικά σε ανοσοκαταστολή στο HCC. Η αναδιαμόρφωση του μικροπεριβάλλοντος από τον TGFβ δημιουργεί ευεργετικές συνθήκες για την ανάπτυξη του καρκίνου και τη μετάσταση.
Τα παραπάνω ευρήματα ενθαρρύνουν το σκεπτικό της αναστολής της σηματοδότησης του TGFβ ως μέρος της στρατηγικής στην αντιμετώπιση του HCC, ειδικά στην ανοσοθεραπεία. Ο παράγοντας galunisertib (LY2157299) είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα 1 του TGFβ και έχει μελετηθεί ως μονοθεραπεία αλλά και σε συνδυασμό με τη σοραφενίμπη σε εκτεταμένες κλινικές δοκιμές φάσης I/ΙΙ σε ασθενείς με HCC.
Ενδογλίνη (endoglin)
Η ενδογλίνη, γνωστή επίσης ως CD105, είναι μία διαμεβρανική γλυκοπρωτεΐνη τύπου I, η οποία είναι συνυποδοχέας του προσδέτη TGFβ, και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ινογένεση και αγγειογένεση. Η ενδογλίνη βρίσκεται κυρίως στα ανώριμα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα των νεοπλασμάτων και συνεισφέρει στην αγγειογένεση αυτών. Βάσει κάποιων επιστημονικών δημοσιεύσεων, η ενδογλίνη μπορεί να αποτελεί έναν προγνωστικό δείκτη για τους ασθενείς με HCC, ωστόσο απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να επιβεβαιωθεί αυτός ο ισχυρισμός. Ο παράγοντας TRC105 (carotuximab) είναι ένα αντίσωμα έναντι της ενδογλίνης, ωστόσο δεν επέδειξε αποτελεσματικότητα ως μονοθεραπεία σε μία κλινική μελέτη φάσης ΙΙ (NCT01375569) σε ασθενείς με HCC μετά από θεραπεία με σοραφενίμπη. Ο συνδυασμός του TRC105 με τη σοραφενίμπη (μελέτη NCT01306058) σχετίστηκε με ORR ίσο με 21% σύμφωνα με τα κριτήρια RECISΤ, με mOS ίσο με 15,5 μήνες και με mTTP ίσο με 3,8 μήνες. Το 2019, στο συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer, οι Raghav et al. δημοσίευσαν ότι η θεραπεία με TRC105 σε συνδυασμό με τη σοραφενίμπη έδειξε ενθαρρυντικά σημάδια δραστικότητας, οδηγώντας σε μερική απόκριση στον 1 εκ των 5 ασθενών στη μελέτη φάσης ΙΙ NCT01806064.
FGF 19/FGFR 4
Μεταξύ της οικογένειας των υποδοχέων-κινασών τυροσίνης, ο FGFR 4 εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ. Ο FGF 19, ένας εκ των τριών ενδογενών FGFs, προσδένεται με την υψηλότερη συγγένεια στον FGFR 4, και αναφέρεται συχνά ότι τα επίπεδα έκφρασης του FGF 19 σχετίζονται με την πρόγνωση του HCC. Η ανώμαλη έκφραση των FGF 19/FGFR 4 προωθεί την ανάπτυξη του HCC, καθιστώντας τον άξονα FGF 19/FGFR 4 έναν υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο. Παρά τη σχετικά μικρή εκλεκτικότητα των παν-αναστολέων FGFR έναντι του FGFR 4, μερικοί TKIs που συγκεκριμένα στοχεύουν τoν άξονα FGF 19/FGFR 4 δοκιμάζονται σε κλινικές μελέτες διαφόρων φάσεων (πίνακας 1). Μεταξύ αυτών, ο πιο υποσχόμενος είναι ο παράγοντας fisogatinib (BLU-554).
Σε μία μελέτη φάσης Ι (NCT02508467), το fisogatinib οδήγησε σε κλινική απόκριση σε θετικούς στον FGF 19 ασθενείς με προχωρημένο HCC: το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 ήταν ίσο με 17% (11 εκ των 66 ασθενών) στην ομάδα των θετικών στον FGF 19 ασθενών και 0% στην ομάδα των αρνητικών στον FGF 19 ασθενών. Η συγκεκριμένη μελέτη επικύρωσε την αποτελεσματικότητα της αναστολής του άξονα FGF 19/FGFR 4 και την πιθανή δυναμική του FGF 19 ως βιοδείκτη διαλογής ασθενών με HCC. Ένας άλλος αναστολέας του FGFR 4, ο παράγοντας FGF401, έχει δοκιμαστεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τον παράγοντα PDR001 (μελέτη NCT02325739).
Παράγοντας διέγερσης αποικίας 1 (CSF-1)/υποδοχέας CSF-1 (CSF-1 receptor – CSF-1R)
O CSF-1 είναι μία κυτταροκίνη που παράγεται κυρίως από τα καρκινικά κύτταρα και στρατολογεί μακροφάγα υπό παθολογικές συνθήκες. Όταν ο άξονας CSF-1/CSF-1R ενεργοποιείται, τα μακροφάγα που σχετίζονται με τον όγκο (tumor-associated macrophages – TAMs) εκκρίνουν αυξητικούς παράγοντες που συνεισφέρουν στην ανάπτυξη του όγκου ή τη μετάσταση του, οδηγώντας σε υψηλότερο ποσοστό υποτροπής. Oι Ao et al. βρήκαν ότι ο παράγοντας PLX3387 (αναστολέας του CSF-1R, γνωστός επίσης ως pexidartinib) παρουσίασε αντικαρκινική δράση σε μοντέλα ξενομoσχεύματος και αλλομοσχεύματος HCC και η ελάττωση των TAMs μέσω των φαρμάκων ενίσχυσε την αντικαρκινική επίδραση της σοραφενίμπης. Αρκετοί TKIs που στοχεύουν τον άξονα CSF-1/CSF-1R μελετώνται επί του παρόντος για τη θεραπεία προχωρημένων συμπαγών όγκων, συμπεριλαμβανομένου και του HCC, όπως οι παράγοντες pexidartinib (μελέτη NCT02452424), chiauranib (μελέτη NCT03245190), TPX-0022 (μελέτη NCT03993873) και BLZ945 (μελέτη NCT02829723).
Θεραπείες με ICIs υπό ανάπτυξη
Επί του παρόντος, δύο ICIs έχουν λάβει έγκριση από τον FDA για τη θεραπεία του HCC, εκ των οποίων και οι δύο είναι μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της PD-1 (νιβολουμάμπη και πεμπρολιζουμάμπη). Επιπρόσθετα αυτών, πολυάριθμες κλινικές μελέτες διαφόρων υποσχόμενων ICIs βρίσκονται υπό ανάπτυξη.
Αναστολείς PD-1 και PD-L1
Διάφορες μελέτες έχουν αναφέρει μία σειρά από μόρια που αναστέλλουν τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος και εμπλέκονται στην ανοσολογική ανοχή του HCC, συμπεριλαμβανομένων των μορίων LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene 3), TIM-3 (Τ cell Immunoglobulin Mucin-3)/GLA-9 (galectin-9), TIGIT (T cell Immunoglobulin and ITIM domain) και του υποδοχέα της αδενοσίνης A2α.
Οι Zhou et al. ανακάλυψαν ότι η in vitro χρήση ενός αναστολέα του PD-L1 σε συνδυασμό με έναν αναστολέα εκ των TIM-3, LAG-3, ή CTLA-4 σε δείγματα HCC ληφθέντα από ασθενείς, οδηγεί σε αναζωογόνηση των αποκρίσεων των ογκοδιηθητικών λεμφοκυττάρων (tumor-infiltrating lymphocytes) και περαιτέρω ενισχύει τη δράση του αναστολέα PD-L1 συγκριτικά με τη μονοθεραπεία του. Οι επόμενης γενιάς ICIs που στοχεύουν τους LAG-3, TIM-3 και TIGHT αναμένονται να προσφέρουν όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με HCC.
Αγωνιστές συνδιεγερτικών μονοπατιών σημείου ελέγχου
Τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος περιλαμβάνουν ανασταλτικά μονοπάτια και συνδιεγερτικά μονοπάτια. Αγωνιστές των συνδιεγερτικών μονοπατιών, όπως των μονοπατιών OX40, GITR, ICOS, CD27 και CD28, διερευνώνται για τη δράση τους έναντι των συμπαγών όγκων.
Ο παράγοντας PF-04518600 είναι ένας αντίσωμα-αγωνιστής του OX4. Το έτος 2020, δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα μίας δοκιμής φάσης Ι (NCT02315066) σε ασθενείς με προχωρημένο HCC, η οποία έδειξε ότι ο PF-04518600 ήταν καλά ανεκτός και παρείχε σημαντικό έλεγχο της ασθένειας. Η πρωτεΐνη GITR (Glucocorticoid-Induced Tumor necrosis factor Receptor), η οποία ανήκει στην υπερ-οικογένεια των υποδοχέων των παραγόντων νέκρωσης, πιστεύεται ότι προωθεί τη λειτουργία των τελεστικών Τ κυττάρων και αναστέλλει τη λειτουργία των ρυθμιστικών Τ κυττάρων. Οι Beek et al. ανακάλυψαν ότι η στόχευση της GITR με αγωνιστές ενισχύει τη λειτουργία των ογκοδιηθητικών Τ κυττάρων στο HCC, καταδεικνύοντας ότι θα μπορούσε να είναι ένας υποσχόμενος στόχος για ανοσοθεραπεία.
Επί του παρόντος, αρκετά αντισώματα που στοχεύουν την GITR, όπως τα INCAGN01876 (μελέτη NCT03126110), BMS-986156 (μελέτη NCT04021043) και TRX518 (μελέτες NCT02628574 και NCT03861403), μελετώνται για τη δράση τους έναντι σε συμπαγείς όγκους συμπεριλαμβανομένου του HCC.
Συνδυαστικές θεραπείες υπό ανάπτυξη
H συνδυαστική χρήση της λενβατινίμπης με την πεμπρολιζουμάμπη (Λ + Π) έχει επιδείξει υποσχόμενη αντικαρκινική δράση και διαχειρίσιμη τοξικότητα σε μη εγχειρίσιμο HCC μέσω της KEYNOTE-524, μίας κλινικής μελέτης φάσης Ιβ (NCT03006926, πίνακας 3). Μεταξύ των δεδομένων αποτελεσματικότητας της μελέτης, δείχθηκαν τα εξής: το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια mRECIST ήταν ίσο με 46% (95% CI: 36-56,3%), το mPFS ήταν ίσο με 9,3 μήνες (95% CI: 5,6-9,7) και το mOS ήταν ίσο με 22 μήνες (95% CI, 20.4-NE [Not Evaluated]). Εξαιτίας του σχεδιασμού της KEYNOTE-524, η οποία είχε μόνο ένα σκέλος θεραπείας, μία μελέτη φάσης ΙΙΙ (μελέτη LEAP-002, NCT03713593, πίνακας 3) αξιολογεί επί του παρόντος την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συνδυασμού Λ + Π συγκριτικά με τη λενβατινίμπη + placebo ως πρώτης γραμμής θεραπεία.
Δεδομένου ότι η καμποζαντινίμπη επιφέρει ανοσογονικές και επιμέρους ανοσολογικές τροποποιήσεις, πολλαπλές ενεργές κλινικές δοκιμές αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της καμποζαντινίμπης σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη ή την ατεζολιζουμάμπη, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης COSMIC-312 (NCT03755791, πίνακας 3). Επίσης, διάφοροι θεραπευτικοί συνδυασμοί της νιβολουμάμπης δοκιμάζονται επί του παρόντος σε κλινικές μελέτες, όπως με τη σοραφενίμπη (μελέτη NCT03439891), τη λενβατινίμπη (μελέτη NCT03418922), το BMS-986253 (αναστολέας της ιντερλευκίνης 8, μελέτη NCT04050462), τη μογκαμουλιζουμάμπη (mogamulizumab – αναστολέας του CCR4 [C-C Chemokine Receptor type 4], μελέτη NCT02705105), το galunisertib (αναστολέας του TGFβ, μελέτη NCT02423343) και το Pexa-Vec (αντικαρκινικό εμβόλιο, μελέτη NCT03071094).
Επιπρόσθετα των προαναφερθέντων, ο πίνακας 3 συνοψίζει τις μελέτες άλλων συνδυαστικών θεραπειών.
Συζεύγματα αντισωμάτων-φαρμάκων (antibody-drug conjugates [ADCs])
Τα ADCs αποτελούνται από ένα μονοκλωνικό αντίσωμα στοχευμένου εναντίον ενός αντιγόνου που βρίσκεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων (tumor associated antigen – TAA) και από ένα κυτταροτοξικό φάρμακο το οποίο έχει συζευχθεί στο αντίσωμα μέσω ενός χημικού συνδέτη. Αυτή η θεραπευτική στρατηγική συνδυάζει την ακρίβεια της αντιγονικής στόχευσης των αντισωμάτων με την αποτελεσματική κυτταροτοξική δράση του συζευγμένου ‘φορτίου’, οδηγώντας σε μειωμένη συστηματική έκθεση στο αντινεοπλασματικό φάρμακο και συνεπώς σε μειωμένη τοξικότητα.
Τα ADCs αποτελούν έναν από τους πιο γοργά αναπτυσσόμενους θεραπευτικούς τομείς στην αντιμετώπιση του καρκίνου: μέχρι σήμερα, πέντε ADCs έχουν λάβει έγκριση για κλινική χρήση από τον FDA (Adcetris, Kadcyla, Besponsa, Mylotarg και Polivy), ενώ πάνω από 100 ADCs δοκιμάζονται σε κλινικές μελέτες. Ειδικότερα, η ανακάλυψη ενός αριθμού TAAs ειδικών για το HCC (GPC3, AFP, EpCAM, TEM1, MAGE-A, NY-ESO-1, CLDN6) στοιχειοθετεί το σκεπτικό της εφαρμογής των ADCs στην αντιμετώπιση του HCC. Πολυάριθμες μελέτες σε κύτταρα και πειραματικά μοντέλα έχουν δείξει την αντικαρκινική δράση των ADCs (πίνακας 4) και αυτές οι ερευνητικές προσπάθειες θέτουν τις βάσεις αυτής της νέας θεραπευτικής στρατηγικής έναντι του HCC. Οι κλινικές δοκιμές των ADCs για τη θεραπεία του HCC αναμένεται να ξεκινήσουν στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον.
Τ-λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (chimeric antigen receptor T cells – CAR-T)
Ο χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου (chimeric antigen receptor – CAR) είναι μία πρωτεΐνη σύντηξης η οποία αποτελείται από μία περιοχή πρόσδεσης αντιγόνου, τις σηματοδοτικές περιοχές της πρωτεϊνικής αλυσίδας του υποδοχέα των Τ κυττάρων και επιπλέον συνδιεγερτικές περιοχές (πχ. CD28, OX40, CD137) – συνεπώς, η αναγνώριση του CAR είναι ανεξάρτητη από τον περιορισμό του HLA (Human Leukocyte Antigen). Η απώλεια της σχετιζόμενης με το HLA παρουσίασης του αντιγόνου στα καρκινικά κύτταρα είναι ένας βασικός μηχανισμός της διαφυγής των καρκινικών κυττάρων από τον ανοσολογικό έλεγχο. Μία στρατηγική εστιασμένη σε αυτόν τον μηχανισμό περιλαμβάνει την κατασκευή μέσω γενετικής μηχανικής αυτόλογων Τ λεμφοκυττάρων με CAR (CAR-T), τον πολλαπλασιασμό αυτών in vitro και την έγχυση τους σε ασθενείς ώστε αυτά να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα.
Το έτος 2017, δύο φάρμακα, οι παράγοντες tisagenlecleucel (KYMRIAH) και axicabtagene ciloleucel (Yescarta) έλαβαν έγκριση από τον FDA ως θεραπεία CAR-T για την αντιμετώπιση της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας και του διάχυτου λεμφώματος μεγάλων Β κυττάρων. Ο παράγοντας breyanzi (lisocabtagene maraleucel) έγινε το τρίτο φάρμακο που έλαβε έγκριση ως θεραπεία CAR-T το 2021 για κάποιους τύπους λεμφώματος μη Χότζκιν.
Για το HCC, προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι γενετικά κατασκευασμένα GPC3 (Glypican 3 [γλυπικάνη 3])- CAR-T κύτταρα μπόρεσαν να εξαλείψουν κύτταρα του HCC θετικά στη GPC3. Επί του παρόντος, 20 κλινικές μελέτες σε εξέλιξη δοκιμάζουν τη θεραπεία CAR-T για το HCC, εκ των οποίων 12 στοχεύουν τη GPC3 (πίνακας 5). Το έτος 2020, οι Shi et al. δημοσίευσαν δύο μελέτες φάσης Ι (NCT02395250 και NCT03146234) οι οποίες έδειξαν ότι η θεραπεία με GPC3-CAR-T κύτταρα είχε αρχικά καλό προφίλ ασφαλείας και καλή αντικαρκινική δράση σε ασθενείς με προχωρημένο HCC. Το 6-μηνο, μονοετές και τριετές ποσοστό OS ήταν 50,3%, 42,0% και 10,5%, αντίστοιχα, με το mOS να είναι ίσο με 278 μέρες (95% CI: 48-615 μέρες).
Επιπρόσθετα, βρίσκονται υπό κλινική διερεύνηση κι άλλες θεραπείες με CAR-T κύτταρα στοχευμένα έναντι των ακόλουθων αντιγόνων (πίνακας 5): έναντι των c-MET/PD-L1 (μελέτες NCT03672305 και NCT03638206), έναντι του DR5 (μελέτες NCT03941626 και NCT03638206), έναντι του EGFR (μελέτες NCT03941626 και NCT03638206), έναντι του CD147 (μελέτη NCT03993743), έναντι του ET1402 (μελέτη NCT03349255), έναντι του NKG2D (μελέτη NCT04550663), έναντι της mucin1 (μελέτη NCT025876 89) και έναντι του του EpCAM (μελέτη NCT03013712).
Διειδικά αντισώματα (Bispecific T cell Engagers [BiTEs])
Για τη δημιουργία των BiTEs χρησιμοποιούνται δύο διαφορετικά μεταβλητά θραύσματα μονής πρωτεϊνικής αλυσίδας, συνδεόμενα ομοιοπολικά μέσω ενός μικρού πεπτιδίου, τα οποία προέρχονται από τις αντιγονικές περιοχές πρόσδεσης των αντισωμάτων anti-CD3 και anti-ΤΑΑ. Τα BiTEs θεωρούνται ότι κατέχουν αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου χάρη στο μικροσκοπικό τους μέγεθος, στη μεγάλη ευελιξία τους και στην υψηλής συγγένειας πρόσδεση τους με τα κύτταρα στόχους.
Η μπλινατουμομάμπη (blinatumomab), ένα διειδικό αντίσωμα έναντι των CD19/CD3, έχει επιδείξει επιτυχία στη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών και εγκρίθηκε από τον FDA για τη θεραπεία της οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας. Αναφορικά με το HCC, οι Zhang et al. ανέφεραν ότι το διειδικό αντίσωμα anti-EpCAM 1H8/CD3 είχε αποτελεσματική αντικαρκινική δράση έναντι κυττάρων HCC σε in vitro και in vivo πειράματα. Στη μελέτη φάσης Ι των Kebenko et al. (NCT00635596), ο παράγοντας solitomab (anti-EpCAM/CD3) χρησιμοποιήθηκε για την αντιμετώπιση προχωρημένων συμπαγών όγκων, ωστόσο η κλινική δοκιμή απέτυχε εξαιτίας δοσο-περιοριστικών τοξικοτήτων, οι οποίες δεν επέτρεψαν την αύξηση της δοσολογίας σε θεραπευτικά επίπεδα. Μία άλλη κλινική δοκιμή φάσης Ι (NCT02748837) σχεδιασμένη για να αξιολογήσει την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του παράγοντα ERY974 (διειδικό αντίσωμα έναντι των GPC3/CD3) σε ασθενείς με HCC θετικό σε GPC3, δεν έχει δημοσιεύσει ακόμα αποτελέσματα (πίνακας 4).
Για να βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα των BiTEs και να περιοριστεί η τοξικότητα τους, θα χρειαστεί να ανιχνευθούν μόρια-στόχοι που εκφράζονται σε περίσσεια από τα νεοπλασματικά κύτταρα αλλά όχι από τα φυσιολογικά κύτταρα. Επιπρόσθετα, μία άλλη πρόκληση που αντιμετωπίζει η θεραπεία με BiTEs είναι το σύνθετο νεοπλασματικό περιβάλλον των συμπαγών όγκων και η ανθεκτικότητα στα φάρμακα εξαιτίας της απώλειας της έκφρασης των αντιγόνων-στόχων. Αυτά είναι καίρια ζητήματα που θα χρειαστεί να διευθετηθούν στο μέλλον ώστε να καταστεί επιτυχής η θεραπεία με BiTEs.
Συμπεράσματα
Αναμφίβολα, οι συστηματικές θεραπείες για το προχωρημένo HCC ήρθαν στο προσκήνιο την κατάλληλη στιγμή, κι ενώ ο ηπατικός καρκίνος αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες θανάτου σχετιζόμενες με τον καρκίνο. Ως πρωτοπόρα θεραπεία και ορόσημο στην αντιμετώπιση του HCC, το σχήμα των ατεζολιζουμάμπη + μπεβασιζουμάμπη είναι ο πρώτος συνδυασμός που αποδείχθηκε να είναι πιο αποτελεσματικός από τη σοραφενίμπη ως πρώτης γραμμής θεραπείας έναντι του προχωρημένου HCC.
Ωστόσο, εγείρονται νέα ερωτήματα σε σχέση με την εγκυρότητα των υπάρχουσων θεραπευτικών επιλογών δεύτερης γραμμής και την καταλληλότητα των πρώτης γραμμής TKIs ως πιθανής θεραπευτικής επιλογής δεύτερης γραμμής κατόπιν της ανοσοθεραπείας. Με τον αριθμό των κλινικών μελετών φάσης ΙΙΙ να είναι υψηλός, οι θεραπευτικές επιλογές πρώτης γραμμής πιθανώς να συνεχίσουν να αυξάνονται, καθιστώντας τις κλινικές αποφάσεις ακόμα πιο δύσκολες.
Στο μεσοδιάστημα, ολοένα και περισσότερες ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις αναπτύσσονται για τον καρκίνο, με την ανάπτυξη νέων φαρμάκων για το HCC, ωστόσο, να μην είναι το ίδιο εντυπωσιακή όσο για άλλους τύπους καρκίνου. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα πρόσφατων κλινικών δοκιμών, φαίνεται ότι ένα μόνο φάρμακο μπορεί να μην είναι αρκετό για τη θεραπεία του HCC, καθιστώντας τη συνδυαστική θεραπεία ως την κατεύθυνση που πρέπει να λάβουν οι ερευνητικές προσπάθειες για τη συστηματική θεραπεία του HCC.
Επιπρόσθετα, είναι σημαντικό να ανακαλυφθούν βιοδείκτες που θα μπορούν να προβλέπουν την απόκριση στη θεραπεία, ώστε να καθοδηγείται η ακολουθούμενη στρατηγική της συστηματικής θεραπείας με γνώμονα τα εξατομικευμένα χαρακτηριστικά του εκάστοτε ασθενούς. Με τη συνεχόμενη ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών, τα θεραπευτικά αποτελέσματα για το HCC αναμένεται να βελτιωθούν σημαντικά στο μέλλον.
Πίνακας 1. Κλινικές δοκιμές μοριακά στοχευμένων θεραπειών για το προχωρημένο HCC
Συντμήσεις: mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, mPFS – διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, mTTP – διάμεσος χρόνος για εξέλιξη της νόσου, ORR – ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης, RP2D – συνιστώμενη δόση φάσης 2 (Recommended Phase 2 Dose).
Πίνακας 2. Μονοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος για το προχωρημένο HCC
Συντμήσεις: DCR – ποσοστό ελέγχου της νόσου, mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, mPFS – διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, mTTP – διάμεσος χρόνος για εξέλιξη της νόσου, ORR – ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης, OS – συνολική επιβίωση.
Πίνακας 3. Συνδυαστική θεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος για το προχωρημένο HCC
Συντμήσεις: mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, mPFS – διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, mTTP – διάμεσος χρόνος για εξέλιξη της νόσου, ORR – ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης.
Πίνακας 4. Συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου και διειδικά αντισώματα (BiTEs)
Πίνακας 5. Υπό εξέλιξη κλινικές δοκιμές της θεραπείας με Τ-λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR-T)
Σημείωση: Οι κλινικές δοκιμές αναζητήθηκαν με λέξεις-κλειδιά τα «HCC» και «CAR-T» στη βάση δεδομένων ‘ClinicalTrial.gov’. Η επικαιροποίηση των στοιχείων έγινε την 24η Ιουνίου 2022. Οι αποσυρθείσες μελέτες δεν συμπεριλήφθηκαν. Συντμήσεις: mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, OS – συνολική επιβίωση.
Σχήμα 1. Σηματοδοτικά μονοπάτια και μοριακά στοχευμένες θεραπείες του HCC.
*Αντιπροσωπεύει μονοθεραπείες εγκεκριμένες από τον FDA. **Αντιπροσωπεύει παράγοντες που είναι συστατικά συνδυαστικών θεραπειών εγκεκριμένων από τον FDA.
Στα πλαίσια των επιδιώξεων της Ιατρικής Ακριβείας (Precision Medicine), οι κατευθυντήριες οδηγίες για τα άτομα με ΣΔτ2 επικεντρώνονται κυρίως στην επίτευξη των εξατομικευμένων γλυκαιμικών στόχων, ενώ παράλληλα εστιάζουν στη βελτιστοποίηση της ασφάλειας και των μη γλυκαιμικών οφελών και την πρόληψη των μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών σε όσους ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο για την εμφάνιση αυτών. Σύμφωνα με τους Leigh Perreault, Jay S. Skyler και Julio Rosenstock στην πρόσφατη δημοσίευση τους στο έγκριτο περιοδικό Nature, οι νέες, υπό ανάπτυξη θεραπείες θα χρειαστεί όχι μόνο να επιφέρουν σημαντικές μειώσεις των γλυκαιμικών παραμέτρων αλλά και να παρέχουν τη δυνατότητα ώστε να επιτυγχάνονται τα προαναφερθέντα κριτήρια. Επιπλέον, για να είναι ανταγωνιστικά σε σχέση με τις τρέχουσες θεραπείες, τα νέα φάρμακα θα χρειαστεί να φέρουν επιπρόσθετα χαρακτηριστικά, όπως για παράδειγμα να μη συνεισφέρουν στην αύξηση του σωματικού βάρους, να μην φέρουν αυξημένο κίνδυνο για πρόκληση υπογλυκαιμίας ή η εφαρμογή τους να γίνεται μέσω βελτιωμένων συστημάτων και οδών χορήγησης που πιθανά θα συνεπάγονται τη μειωμένη συχνότητα χρήσης τους.
Κύρια σημεία
Παρά το εκτεταμένο οπλοστάσιο των τρεχουσών φαρμακευτικών επιλογών για τον ΣΔ τύπου 2, περισσότερες από 7.000 κλινικές δοκιμές καταγράφηκαν το 2020 σε όλο τον κόσμο, με πολλές εξ αυτών να εξετάζουν «νέους» φαρμακευτικούς στόχους.
Οι μηχανισμοί δράσης για τα νέα φάρμακα του ΣΔτ2 που βρίσκονται υπό εξέλιξη περιλαμβάνουν τα εξής:
την άμεση στόχευση των παγκρεατικών β-κυττάρων
τη στόχευση του άξονα των ινκρετινών
την άμεση ή έμμεση επίδραση του μεταβολισμού της γλυκόζης στο ήπαρ, και
την αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.
Οι φαρμακευτικές ουσίες που κρίνονται ως οι πλέον υποσχόμενες περιλαμβάνουν τα μιμητικά ινκρετινών διπλής ή τριπλής δράσης εξαιτίας της ικανότητας τους να μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης, των οφελών τους πέρα από τη ρύθμιση των επιπέδων της γλυκόζης (μη γλυκαιμικά οφέλη) και της ασφάλεια τους.
Ο πήχης για τις υπό ανάπτυξη νέες θεραπείες του ΣΔτ2 έχει ανέβει: οι νέες θεραπείες αναμένεται να αποτρέπουν καρδιαγγειακές και νεφρικές επιπλοκές ανεξάρτητα από την ικανότητα τους να μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος και επιπρόσθετα αυτής.
Πίνακας 1. Φάρμακα που διεγείρουν άμεσα τα β-κύτταρα AUC: Area Under the Curve, BID: δύο φορές ημερησίως, QD: μία φορά ημερησίως
Φάρμακα με νέους μηχανισμούς δράσης για τη θεραπεία του ΣΔτ2
Στα πλαίσια της ανασκόπησης των συγγραφέων της πρωτότυπης πηγής, κατά την αναζήτηση τους για νέες, υπό ανάπτυξη δραστικές ουσίες, αποκλείστηκαν τα εξής: 1) φάρμακα που ανήκαν σε ήδη εγκεκριμένες ομάδες, 2) θεραπείες που κατά τις κλινικές δοκιμές: α) δεν εξετάστηκαν για τη δυνατότητα τους να μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης, β) εξετάστηκαν για καταστάσεις ασθένειας που έμμεσα επηρεάζουν τη γλυκαιμία, και γ) χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία επιπλοκών του ΣΔτ2, και 3) θεραπείες που είχαν αξιολογηθεί μόνο σε προκλινικές μελέτες ή που τερματίστηκαν εξαιτίας μη πλήρωσης των τελικών σημείων ασφάλειας ή/και αποτελεσματικότητας.
Συνολικά, ταυτοποιήθηκαν 43 φαρμακευτικές ουσίες με εξαιρετικά καινοτόμους μηχανισμούς δράσης υπό κλινικό στάδιο ανάπτυξης για τη θεραπεία του ΣΔτ2. Συνολικά, αυτές οι ουσίες ομαδοποιήθηκαν σε 4 κατηγορίες με βάση τον μηχανισμό δράσης μέσω του οποίου επιτυγχάνεται η μείωση της γλυκόζης:
φάρμακα που επάγουν την έκκριση της ινσουλίνης στοχεύοντας κατευθείαν τα β-κύτταρα
φάρμακα που αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών
φάρμακα που άμεσα ή έμμεσα μειώνουν την ηπατική παραγωγή ινσουλίνης ή αυξάνουν την ηπατική πρόσληψη γλυκόζης, και
φάρμακα που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη.
Κοινοί στόχοι όλων των νέων φαρμάκων είναι αφενός η επίτευξη των εξατομικευμένων γλυκαιμικών στόχων κι αφετέρου η βελτιστοποίηση της ασφάλειας, των μη γλυκαιμικών οφελών και η πρόληψη των επιπλοκών του ΣΔτ2 για όσους ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο για αυτές.
Φάρμακα που στοχεύουν άμεσα τα β-κύτταρα
Ενεργοποιητές γλυκοκινάσης (glucokinase activators – GKA): Οι GKAs συνιστούν μία νέα κατηγορία θεραπευτικών ουσιών που στοχεύουν άμεσα τα β-κύτταρα, με τουλάχιστον 11 φάρμακα να βρίσκονταν υπό ανάπτυξη κατά το έτος 2020 (ένα στη φάση 3, τέσσερα στη φάση 2, και 6 στη φάση 1 των κλινικών δοκιμών). Η γλυκοκινάση, η οποία διευκολύνει τη φωσφορυλίωση του μορίου της γλυκόζης σε 6-φωσφορική γλυκόζη, λειτουργεί ως ένας «αισθητήρας γλυκόζης» του σώματος, διατηρώντας τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος εντός ενός στενού εύρους (4-6 nM), με τη δράση της να περιορίζεται σε ιστούς που είναι ευαίσθητοι στη γλυκόζη και αποκρίνονται σε αυτή, όπως το ήπαρ και το πάγκρεας.
Οι υπό ανάπτυξη GKAs έχουν σχεδιαστεί είτε για να στοχεύουν ταυτόχρονα το ήπαρ και το πάγκρεας (διπλής δράσης) είτε να είναι πιο εκλεκτικοί, στοχεύοντας μόνο τον ένα εκ των δύο ιστών (εκλεκτικής δράσης). Η ενεργοποίηση της γλυκοκινάσης στο ήπαρ διεγείρει την ηπατική πρόσληψη γλυκόζης και αναστέλλει την ηπατική γλυκογονόλυση, ενώ η ενεργοποίηση της γλυκοκινάσης στα παγκρεατικά β-κύτταρα διεγείρει την έκκριση της ινσουλίνης.
Οι διπλής δράσης GKAs μπορούν να διακριθούν περαιτέρω με βάση την ενζυμική κινητική τους, η οποία μπορεί να τους καταστήσει περισσότερο ή λιγότερο δραστικούς για να διεγείρουν την έκκριση της ινσουλίνης, με την ιδιότητα αυτή να αναδεικνύει περαιτέρω τη θεραπευτική προσαρμοστικότητα αυτών των μορίων.
Ιστορικά, η ανάπτυξη των GKAs δεν έχει ευδοκιμήσει μέχρι σήμερα, με κύριους ανασταλτικούς παράγοντες την έλλειψη ανθεκτικότητας των GKAs, τον κίνδυνο να προκαλέσουν υπογλυκαιμία, την ηπατική τοξικότητα και την ικανότητα τους να προκαλέσουν αύξηση στη συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα. Ωστόσο, τα ζητήματα ασφαλείας των GKAs θα μπορούσαν να αποφευχθούν μέσω της προσεκτικής επιλογής των ασθενών, και ενδεχομένως η χρήση GKAs που εκλεκτικά ενεργοποιούν την γλυκοκινάση του ήπατος να μπορεί να αποτρέψει τον αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Παρόλα αυτά, η ηπατική ασφάλεια των GKAs χρειάζεται να αποδειχθεί ξεκάθαρα σε κλινικές μελέτες.
Αγωνιστές του συζευγμένου με την πρωτεΐνη G υποδοχέα 40 (G-protein-coupled receptor 40 – GPCR40): Οι αγωνιστές του υποδοχέα GPCR40, που είναι επίσης γνωστός ως FFAR1 (free fatty acid receptor 1), έχουν προκαλέσει ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως ένας νέος μηχανισμός άμεσης διέγερσης των β-κυττάρων. Ο μηχανισμός δράσης των αγωνιστών του GPCR40 στα β-κύτταρα περιλαμβάνει την επαγόμενη, μέσω των ελεύθερων λιπαρών οξέων, έκκριση της ινσουλίνης. Οι δύο φαρμακευτικοί παράγοντες που έχουν προχωρήσει σε κλινικές μελέτες φάσης 2 δρουν ως συνεργατικοί, αλλοστερικοί διαμορφωτές του GPCR40 που εξαρτώνται από τα ευρεία επίπεδα κυκλοφορίας των ελεύθερων λιπαρών οξέων για να διεγείρουν την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση της ινσουλίνης. Σε κλινικές δοκιμές φάσης 2α δείχθηκε ότι ένας υπό ανάπτυξη αγωνιστής του GPCR40, με την ονομασία fasiglifam (επίσης γνωστός ως ΤΑΚ 875), είχε ιδιότητες που οδήγησαν σε μείωση της γλυκόζης. Παρόλα αυτά, η σημαντική ηπατική τοξικότητα του σε δοκιμές φάσης 3 οδήγησε στον τερματισμό της διαδικασίας ανάπτυξής του. Συνεπώς, κρίνεται βέβαιο ότι η συνεχής επαγρύπνηση για τα ζητήματα ασφαλείας θα κυριαρχήσει στην προκλινική και κλινική ανάπτυξη των διαδόχων του TAK 875, καθώς δεν είναι σαφές ο τρόπος κατά τον οποίο αυτά τα μόρια διαφέρουν από τον ΤΑΚ 875.
Δυνατότητα για ηπατική τοξικότητα: Η ηπατική τοξικότητα των φαρμάκων που επάγουν την έκκριση της ινσουλίνης αξίζει να ληφθεί υπόψη, καθώς γενετικές μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι μεταλλαγές που επηρεάζουν την έκφραση ή τη λειτουργικότητα της γλυκοκινάσης οδηγούν σε αυξημένη de novo λιπογένεση και επακόλουθη ηπατική στεάτωση και αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, ελεύθερων λιπαρών οξέων και λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (very low density lipoprotein – VLDL), ενώ, πειραματικές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η ηπατική τοξικότητα των αγωνιστών του GPCR40 διαμεσολαβείται από διαταραχές στην ομοιόσταση του χολικού οξέος. Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα δεδομένα, είναι προφανές ότι η απευθείας διέγερση των β-κυττάρων για την έκκριση ινσουλίνης από φαρμακευτικούς παράγοντες που επιδρούν επίσης στο ήπαρ θα μπορούσε να οδηγήσει σε διαταραχές των μονοπατιών του λιπιδικού μεταβολισμού.
Πίνακας 2. Φάρμακα που αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών QD: μία φορά ημερησίως, QS: μία φορά εβδομαδιαίως
Φάρμακα που αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών
Η έμμεση διέγερση των β-κυττάρων μπορεί να επιτευχθεί μέσω φαρμάκων που επηρεάζουν τον άξονα των ινκρετινών. Εξ ορισμού, οι ορμόνες των ινκρετινών, όπως για παράδειγμα το γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1 (glucagon like peptide-1 – GLP1) και το γαστρικό ανασταλτικό πολυπεπτίδιο (gastric inhibitory polypeptide – GIP) είναι ορμόνες που εκκρίνονται από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα ως απόκριση στην κατάποση και απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών. Η δράση αυτών των ορμονών οδηγεί στη μείωση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης πλάσματος δια μέσω της καθυστερημένης γαστρικής κένωσης, της αύξησης της έκκρισης της ινσουλίνης και της καταστολής της έκκρισης της γλυκαγόνης. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ικανότητα μείωσης της γλυκόζης των φαρμάκων που δρουν στον άξονα των ινκρετινών ενισχύεται περαιτέρω από την ικανότητα των ινκρετινών να επάγουν απώλεια βάρους.
Διπλής ή τριπλής δράσης μιμητικά ινκρετινών: Αντίθετα με τους GKAs και τους αγωνιστές του GPCR40, η επαγόμενη έκκριση της ινσουλίνης μέσω των μιμητικών των ινκρετινών είναι γλυκοεξαρτώμενη, δηλαδή οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης πρέπει να είναι αυξημένες ή να αυξάνονται για να επαχθεί η έκκριση της ινσουλίνης. Οι αγωνιστές των υποδοχέων του GLP1 χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική φροντίδα του ΣΔτ2 την τελευταία περίπου δεκαπενταετία για τη μείωση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης και του σωματικού βάρους και, από το 2016, για την παροχή προστασίας από τις καρδιαγγειακές παθήσεις.
Στα πλαίσια της διευρυμένης θεραπευτικής αξιοποίησης του άξονα των ινκρετινών συμπεριλαμβάνεται η ανάπτυξη μορίων που δρουν ως αγωνιστές τόσο του υποδοχέα του GLP1 όσο και του υποδοχέα του GIP και/ή ως αγωνιστές του υποδοχέα της γλυκαγόνης. Η λογική πίσω από την ενσωμάτωση της φαρμακολογίας του GLP1 και της γλυκαγόνης βασίζεται στη δράση του GLP1, η οποία περιορίζει την υπεργλυκαιμική επίδραση της γλυκαγόνης, ενώ παρέχει μία κεντρική ανορεκτική δράση που συνεργεί με τις λιπολυτικές και θερμογόνες ικανότητες της γλυκαγόνης ώστε να μειωθεί σημαντικά το σωματικό βάρος.
Η χρήση τέτοιων φαρμάκων-αγωνιστών διπλής ή τριπλής δράσης στους ασθενείς με ΣΔτ2 σε σύγκριση με τους αγωνιστές μονής δράσης στοχεύει στην επίτευξη των ακόλουθων:
μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στη μείωση των επιπέδων της γλυκόζης
μεγαλύτερη απώλεια βάρους, και
πιθανώς μεγαλύτερη καρδιαγγειακή προστασία.
Επιπρόσθετα του ρόλου τους στη θεραπεία του ΣΔτ2, οι διπλής ή τριπλής δράσης αγωνιστές έχουν τη δυνατότητα να αποκτήσουν ανεξάρτητες ενδείξεις για την παχυσαρκία, την υπνική άπνοια, τη νεφρική ανεπάρκεια, τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα σε άτομα με ή χωρίς ΣΔτ2. Τα φάρμακα που βρίσκονται υπό κλινικές δοκιμές περιλαμβάνουν έναν διπλής δράσης αγωνιστή των υποδοχέων των GLP1 και GIP, δύο διπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων των GLP1 και γλυκαγόνης και δύο τριπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων των GLP1, GIP και γλυκαγόνης (πίνακας 2).
Πίνακας 3. Φάρμακα που ρυθμίζουν τον ηπατικό μεταβολισμό της γλυκόζης7 QS: μία φορά εβδομαδιαίως
Ανάλογα οξυντομοντουλίνης: Η οξυντομοντουλίνη, όπως το GLP1 και η γλυκαγόνη, είναι ένα πεπτιδικό προϊόν που προέρχεται από τη μετά-μεταφραστική τροποποίηση του πρόδρομου πολυπεπτιδίου της προγλυκαγόνης. Η οξυντομοντουλίνη εκκρίνεται από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα του λεπτού εντέρου σε απόκριση της κατάποσης και απορρόφησης των θρεπτικών ουσιών και έχει δειχθεί σε πειράματα in vitro ότι είναι μία φυσική χίμαιρα, που προσδένεται και ενεργοποιεί τόσο τους υποδοχείς του GLP1 όσο και τους υποδοχείς της γλυκαγόνης. Παρόμοια με τους διπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων του GLP1 και της γλυκαγόνης, η οξυντομοντουλίνη ασκεί τη γλυκορυθμιστική της δράση ανεξάρτητα από τη σημαντική απώλεια βάρους, αλλά επιπρόσθετα αυτής.
Αγωνιστές του συζευγμένου με την πρωτεΐνη G υποδοχέα 119 (G-protein-coupled receptor 119 – GPCR119): Ο υποδοχέας GPCR119 εκφράζεται κυρίως στα β-κύτταρα και στα εντεροενδοκρινικά κύτταρα και μελέτες έχουν καταδείξει τον ρόλο του σε φυσιολογικούς μηχανισμούς που επάγουν την ομοιόσταση της ινσουλίνης. Η πρόσδεση αγωνιστών στον υποδοχέα GPCR119 προκαλεί την αύξηση των επιπέδων του ενδοκυτταρικού cAMP δια μέσω της αδενυλικής κυκλάσης, οδηγώντας στην ενίσχυση της επαγόμενης από τη γλυκόζη έκκρισης της ινσουλίνης, παρόμοια με τον τρόπο που λειτουργούν τα πεπτίδια GLP1 και GIP. Επιπρόσθετα, in vitro μελέτες έχουν αποδείξει ότι η ρύθμιση του υποδοχέα GPCR119 μπορεί να έχει κι άλλες ευνοϊκές επιδράσεις εκτός από την ομοιόσταση της γλυκόζης, όπως τη μειωμένη πρόσληψη τροφής και απόκτηση σωματικού βάρους και πιθανά τη διατήρηση του πληθυσμού των β-κυττάρων, παράγοντες που σχετίζονται με τον ΣΔ και την παχυσαρκία.3
Η θεραπευτική δυνατότητα του άξονα των ινκρετινών: Είτε με νέα ή ήδη καθιερωμένα φάρμακα, η αξιοποίηση του άξονα των ινκρετικών είναι πολλά υποσχόμενη για τη θεραπεία του ΣΔτ2 και κοινών συννοσηροτήτων του. Η έμμεση, γλυκοζοεξαρτώμενη διέγερση της έκκρισης της ινσουλίνης από τα φάρμακα που επιδρούν στον άξονα των ινκρετινών αποφεύγει την υπογλυκαιμία και τον διαταραγμένο λιπιδικό μεταβολισμό που παρατηρούνται με τους GKAs και τους αγωνιστές του CPCR40. Αντίθετα, η διευρυμένη αξιοποίηση του άξονα των ινκρετινών επιδιώκεται όχι μόνο για τη θεραπεία του ΣΔτ2 αλλά και για τη θεραπεία της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος και τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Χωρίς αμφιβολία, η σημαντική απώλεια βάρους που παρατηρείται με αυτές τις νέες θεραπείες ευθύνεται για πολλά από τα μεταβολικά τους οφέλη, και πιθανά να σχετίζεται και με τα μη μεταβολικά οφέλη τους, όπως για παράδειγμα τη βελτίωση της υπνικής άπνοιας και της κινητικότητας.
Φάρμακα που στοχεύουν τον μεταβολισμό στο ήπαρ
Τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα μπορούν να μειωθούν χρησιμοποιώντας θεραπευτικούς παράγοντες που στοχεύουν τον μεταβολισμό της γλυκόζης στο ήπαρ. Αυτοί οι θεραπευτικοί παράγοντες μπορούν να στοχεύσουν απευθείας το ήπαρ, είτε τροποποιώντας τη δράση της γλυκαγόνης στα ηπατοκύτταρα ώστε να μειωθεί η ηπατική παραγωγή της γλυκόζης, είτε ενεργοποιώντας τη γλυκοκινάση ώστε να αυξηθεί η πρόσληψη της γλυκόζης από τα ηπατοκύτταρα. Εναλλακτικά, αυτά τα φάρμακα μπορούν να μειώσουν έμμεσα την ηπατική παραγωγή γλυκόζης μέσω της μείωσης της έκκρισης της γλυκαγόνης από τα παγκρεατικά νησίδια.
Ανταγωνίζοντας τη δράση της γλυκαγόνης: Η γλυκαγόνη, είτε ενδογενής είτε εξωγενής, επάγει την ηπατική γλυκογονόλυση οδηγώντας σε ταχεία αύξηση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, είναι αντιληπτό ότι η παρεμπόδιση της δράσης της γλυκαγόνης μπορεί να οδηγήσει σε βελτιωμένο γλυκαιμικό έλεγχο. Ως μεμονωμένος παράγοντας, ο ανταγωνισμός της δράσης της γλυκαγόνης σε ασθενείς με ΣΔτ2 οδηγεί στη μη επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας. Πράγματι, αυτή η στρατηγική έχει υιοθετηθεί σε καινοτόμους θεραπευτικούς παραγόντες, όπως σε φάρμακα που ανταγωνίζονται άμεσα τους υποδοχείς της γλυκαγόνης και στη γονιδιακή θεραπεία παρεμβολής RNA, η οποία επιστρατεύει ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο το οποίο δρα ως αναστολέας της μεταγραφής του γονιδίου του υποδοχέα της γλυκαγόνης.
Μία άλλη στρατηγική περιλαμβάνει τη χρήση των διπλών αγωνιστών των υποδοχέων της αμυλίνης και της καλσιτονίνης (dual amylin-calcitonin receptor agonists – DACRAs), η οποία έμμεσα στοχεύει τις ηπατικές δράσεις της γλυκαγόνης. Το σκεπτικό της χρήσης των DACRAs βασίζεται στη χρησιμοποίηση της δράσης της καλσιτονίνης για να επαχθεί ο υποδοχέας της αμυλίνης στα β-κύτταρα, οδηγώντας έτσι στη συνέκκριση της αμυλίνης και της ινσουλίνης. Η αμυλίνη από μόνη της μειώνει τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα μέσω της καθυστέρησης της γαστρικής κένωσης, όπως επίσης και μέσω της αναστολής της μεταγευματικής έκκρισης της γλυκαγόνης. Παρόλο που οι υπό ανάπτυξη DACRAs έχουν δείξει υποσχόμενα αποτελέσματα στη μείωση της γλυκόζης στους ανθρώπους, η διακριτή τους επίδραση στην καταστολή της ηπατικής παραγωγής της γλυκόζης είναι υποθετική και δεν έχει ακόμα ξεκάθαρα αποδειχθεί.
Ζητήματα ασφαλείας των φαρμάκων που επιδρούν στον μεταβολισμό του ήπατος: Δυστυχώς, αυξημένη ηπατική στεάτωση και αυξημένοι αιματολογικοί δείκτες ηπατικής βλάβης (τρανσαμινάσες) έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με το αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο – αναστολέα καθώς και μετά από άμεσο ανταγωνισμό του υποδοχέα της γλυκαγόνης. Εξαιτίας αυτών των ζητημάτων ασφαλείας, η ανάπτυξη πολλών ουσιών είτε τερματίστηκε είτε έχει εγκαταλειφθεί. Είναι ακόμα πιο αξιοσημείωτο το γεγονός ότι η αναστολή της ηπατικής γλυκογονόλυσης, είτε μέσω του ανταγωνισμού του υποδοχέα της γλυκαγόνης, είτε μέσω των GKAs ή των αγωνιστών του GPCR40, αυξάνει την de novo ηπατική λιπογένεση. Η φυσιολογική υπόσταση αυτής της απόκρισης είναι προβλέψιμη και θα μπορούσε να αποφευχθεί, για παράδειγμα, μέσω της ανάπτυξης φαρμάκων που δρουν εκλεκτικά και αποφεύγουν το ήπαρ – η υπόθεση αυτή θα μπορούσε να ενισχυθεί περαιτέρω, εάν αποδειχθεί ότι οι DACRAs είναι ασφαλείς και δεν προκαλούν υπογλυκαιμία και ηπατική τοξικότητα. Συνεπώς, η ανάπτυξη μερικώς δραστικών ή εκλεκτικά δραστικών ανταγωνιστών του υποδοχέα της γλυκαγόνης μπορεί να αποδειχθεί μία άξια επιδίωξη.
Πίνακας 4. Φάρμακα που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη QS: μία φορά εβδομαδιαίως, QD: μία φορά ημερησίως
Φάρμακα που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη
Η μεγαλύτερη ανάγκη για νέες θεραπευτικές επιλογές στον ΣΔτ2 ενδεχομένως να βρίσκεται στον τομέα της ευαισθητοποίησης στην ινσουλίνη και η αλήθεια είναι ότι οι προσεγγίσεις της φαρμακευτικής βιομηχανίας για να καλυφθεί αυτή η ανάγκη δεν θα μπορούσαν να είναι πιο ποικιλόμορφες. Δυστυχώς, οι περισσότερες από αυτές τις θεραπευτικές προσεγγίσεις μέχρι σήμερα δεν φαίνονται ιδιαίτερα υποσχόμενες ως προς την αποτελεσματικότητα μείωσης των επιπέδων της γλυκόζης σε ασθενείς με ΣΔτ2. Παρακάτω, αναφέρονται οι διάφορες προσεγγίσεις που έχουν ως θεραπευτικό τους άξονα την βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.
Στοχεύοντας τον παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών 21 (fibroblast growth factor 21 -FGF21): Αξιοσημείωτο ενδιαφέρον έχει δειχθεί για τον παράγοντα FGF21, ο οποίος είναι μία ηπατική ορμόνη που ενεργοποιεί την, εξαρτώμενη από τo NAD, πρωτεϊνική δεακετυλάση σιρτουΐνη 1. Ο παράγοντας FGF21 πιστεύεται ότι είναι ένας ευαισθητοποιητής της ινσουλίνης μέσω της ικανότητας του να μετριάζει την επαγόμενη από τα ελεύθερα λιπαρά οξέα αντίσταση στην ινσουλίνη. Συνολικά, οι έρευνες έχουν αποκαλύψει ότι ο FGF21 δρα ως ένας επαγωγέας της οξείδωσης των λιπαρών οξέων, ειδικά στο ήπαρ, ο οποίος αυξάνει την παραγωγή των κετονικών σωμάτων και αναστέλλει τη λιπογένεση. Παρά τις αναφορές ότι τα κυκλοφορούντα επίπεδα του FGF21 είναι υψηλότερα σε άτομα με οποιοδήποτε συνδυασμό εκ των παθήσεων του ΣΔτ2, της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος ή της παχυσαρκίας από ότι σε άτομα χωρίς αυτές τις παθήσεις, οι ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με ανάλογα FGF21 επιδεικνύουν απώλεια βάρους. Παραταύτα, μία μελέτη απόδειξης ορθότητας (proof-of-concept) σε ασθενείς με ΣΔτ2 που έλαβαν θεραπεία με ανάλογα FGF21 παρατήρησε μείωση στα επίπεδα των λιπιδίων στο πλάσμα, αλλά όχι στις συγκεντρώσεις της γλυκόζης.
Αναστολείς της ακετυλοτρανσφεράσης 1 της διακυλογλυκερόλης (diacylglycerol acetyltransferase – DGAT1) και της μικροσωμικής πρωτεΐνης μεταφοράς τριγλυκεριδίων (microsomal triglyceride transfer protein – MTP): Η λογική πίσω από την ανάπτυξη αυτών των φαρμακευτικών παραγόντων βρίσκεται στην υπόθεση ότι η μεταβολή του μεταβολισμού των λιπιδίων θα επηρεάσει ευνοϊκά τον μεταβολισμό της γλυκόζης. Ωστόσο, οι προκλινικές μελέτες δεν έχουν αποδείξει μέχρι στιγμής αυτόν τον ισχυρισμό και ίσως είναι εύλογη η υποψία ότι αυτοί οι φαρμακευτικοί παράγοντες δεν θα επιδείξουν ιδιότητες μείωσης των επιπέδων της γλυκόζης. Για παράδειγμα, η αναστολή της DGAT1 μπορεί όντως να οδηγήσει σε μείωση της συγκέντρωσης της τριακυλογλυκερόλης (δηλαδή των τριγλυκεριδίων) στους ιστούς, ωστόσο αυτή η δράση της γίνεται σε βάρος της αυξημένης συγκέντρωσης της διακυλογλυκερόλης στους ιστούς, η οποία είναι μακράν ένα πιο φλεγμονώδες λιπίδιο που μειώνει περισσότερο την ευαισθησία στην ινσουλίνη από ότι η τριακυλογλυκερόλη.
Στοχεύοντας τον υποδοχέα της αυξητικής ορμόνης (growth hormone – GH): Εικάζεται ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες της GH στον μεταβολισμό της γλυκόζης μπορούν να αντισταθμιστούν από την αναβολική της δράση όπως επίσης και από την ικανότητα της να επάγει την παραγωγή του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 στο ήπαρ. Η γκρελίνη, η οποία είναι ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται στο στομάχι, είναι ένας ενδογενής προσδέτης του υποδοχέα της ορμόνης απελευθέρωσης της GH (GH-releasing hormone – GHRH). Συνεπώς, θα μπορούσε να ανταγωνιστεί η πρόσδεση στον υποδοχέα της GH είτε άμεσα μέσω ενός διπλού αγωνιστή των υποδοχέων της GH και της γκρελίνης, είτε έμμεσα μέσω ενός καθαρού αναλόγου γκρελίνης. Ωστόσο, θεωρείται πιθανή η αποτυχία της κλινικής ανάπτυξης ενός παράγοντα που θα ενισχύει την GH μέσω της γκρελίνης εξαιτίας της αδυναμίας αυτού του μηχανισμού δράσης να επάγει απώλεια βάρους και της άμβλυνσης της διεγειρόμενης από τη γλυκόζη έκκρισης της ινσουλίνης.
Η αναβολική δράση της GH ίσως να μπορεί να επιτευχθεί καλύτερα με μια πιο άμεση προσέγγιση, όπως μέσω της τροποποίησης του υποδοχέα τύπου 2 της Β ακτιβίνης (type II-B activin receptor – T2BAR). Ο αποκλεισμός του T2BAR αναστέλλει τις δράσεις των φυσικών προσδετών που ρυθμίζουν αρνητικά τη σκελετική μυϊκή ανάπτυξη, οδηγώντας κατά αυτόν τον τρόπο στη διατήρηση ή ακόμα και την αύξηση της άλιπης μάζας. Μία μελέτη του 2021 έδειξε ότι ο παράγοντας bimagrumab, ο οποίος είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που αποκλείει τον T2BAR, οδηγεί σε αύξηση της άλιπης μάζας, μείωση της λιπώδους μάζας και βελτίωση των επιπέδων της HbA1c σε ενήλικους ασθενείς με ΣΔτ2. Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός δράσης του bimagrumab παραμένει άγνωστος, είναι προφανές ότι η αναβολική του δράση είναι διακριτή από την GH και ενέχει ευνοϊκές επιδράσεις στον μεταβολισμό της γλυκόζης.
Στρατηγικές που στοχεύουν τη φλεγμονή: Είναι ευρέως αποδεκτό ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί μία προφλεγμονώδη κατάσταση. Ως εκ τούτου, οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν τη φλεγμονή είναι ελκυστικές για τα γενικότερα οφέλη τους στις επιπλοκές που σχετίζονται με τον ΣΔ – παρόλα αυτά, η ανάπτυξη τους είναι σε πρώιμα στάδια και δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια τους στον ΣΔτ2.
Για παράδειγμα, οι δοκιμές TINSAL (Targeting Inflammation Using Salsalate in Type 2 Diabetes) διερεύνησαν εκτενώς τον ρόλο του αντιφλεγμονώδους παράγοντα σαλσαλάτη ως θεραπεία του ΣΔτ2. Τα αποτελέσματα αυτών των δοκιμών έδειξαν ότι η θεραπεία με σαλσαλάτη επέφερε μειώσεις στα επίπεδα της HbA1c αλλά ανέγειραν ζητήματα ασφαλείας που απέκλεισαν την εισαγωγή της σαλσαλάτης ως ενός αντιδιαβητικού παράγοντα στην αγορά. Άλλες νέες ουσίες που βρίσκονται στη διαδικασία ανάπτυξης περιλαμβάνουν ένα φάρμακο που αποκλείει τον πυρηνικό παράγοντα κΒ και ένα φάρμακο που ενεργοποιεί τον α7 νικοτινικό υποδοχέα. Οι μηχανισμοί δράσης αυτών των ουσιών διαφέρουν ξεκάθαρα από αυτόν της σαλσαλάτης, κατά τον οποίο αναστέλλεται η κυκλοοξυγενάση, αλλά είναι πιθανό να έχουν παρόμοιες συστημικές επιδράσεις.
Αγωνιστές του υποδοχέα PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor): Μία άλλη θεραπευτική προσέγγιση περιλαμβάνει τη διπλή χρήση, πλήρη ή μερική, των αγωνιστών των υποδοχέων PPARα και PPARγ, επιδιώκοντας τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας αυτών. Οι αγωνιστές PPARα αναστέλλουν την έκφραση της ηπατικής λιποπρωτεΐνης C-III και τη συνεπακόλουθη παραγωγή των VLDL, και χάρη σε αυτή τους τη δράση καθίστανται χρήσιμοι ως μεμονωμένοι παράγοντες για τη μείωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα (για παράδειγμα, οι παράγοντες γεμφιβροζίλη και φαινοφιμπράτη). Οι αγωνιστές του PPARγ δρουν ως πυρηνικοί μεταγραφικοί παράγοντες οι οποίοι βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω της αύξησης των αποθηκών του υποδόριου λιπώδους ιστού (για παράδειγμα, οι παράγοντες ροσιγλιταζόνη και πιογλιταζόνη). Αν και οι σύγχρονες κλινικές δοκιμές έχουν μετριάσει τις παλαιότερες ανησυχίες για την καρδιαγγειακή ασφάλεια κάποιων αγωνιστών του υποδοχέα PPARγ, μέχρι στιγμής δεν έχει γίνει το ίδιο για τους διπλούς αγωνιστές PPARα-PPARγ και πολυάριθμες διαδικασίες ανάπτυξης (για παράδειγμα, των παραγόντων aleglitazar, muraglitazar και tesaglitazar) έχουν σταματήσει εξαιτίας ανησυχιών για τη νεφρική και καρδιαγγειακή ασφάλεια.
Άλλες στρατηγικές που στοχεύουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη: Υπάρχουν κι άλλες καινοτόμες θεραπευτικές στρατηγικές με στόχο την αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη που βρίσκονται υπό ανάπτυξη και που ομοιάζουν με τις ήδη προαναφερόμενες προσεγγίσεις. Μία τέτοια προσέγγιση επιδιώκει να ρυθμίσει προς τα πάνω τη σηματοδότηση της ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς μέσω της αναστολής της αποφωσφορυλίωσης του υποδοχέα της ινσουλίνης χρησιμοποιώντας ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο – αναστολέα του mRNA της πρωτεϊνικής φωσφατάσης τυροσίνης 1Β (PTP1B mRNA). Μία δεύτερη προσέγγιση επιδιώκει να παρακάμψει πλήρως την εξάρτηση από τη γλυκόζη, διεγείροντας άμεσα τη μετατόπιση του ινσουλινοεξαρτώμενου μεταφορέα γλυκόζης 4 (glucose transporter type 4 – GLUT4). Μία τρίτη στρατηγική στοχεύει στην έμμεση ενίσχυση της δράσης της ινσουλίνης μέσω της αλλοστερικής ενεργοποίησης της κινάσης LYN.
Συμπεράσματα
Καθώς οι νέες θεραπείες για τον ΣΔτ2 συνεχίζουν να εξελίσσονται και να διαφοροποιούνται, αρχίζουμε να συνειδητοποιούμε ότι υπάρχει η δυνατότητα παροχής υγειονομικής περίθαλψης ακριβείας: φάρμακα με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης μπορούν να συνδυαστούν ώστε να επιτευχθούν τα καλύτερα δυνατά θεραπευτικά αποτελέσματα σε μεμονωμένους ασθενείς, λαμβάνοντας υπόψη και τα εξατομικευμένα γενετικά χαρακτηριστικά τους.
Οι νέες θεραπείες που βρίσκονται επί του παρόντος υπό ανάπτυξη επάγουν την έκκριση της ινσουλίνης στα β-κύτταρα, αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών, καταστέλλουν την ηπατική παραγωγή της γλυκόζης και/ή βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω μοναδικών μηχανισμών δράσης. Κατά την κρίση των συγγραφέων της πρωτότυπης πηγής, οι φαρμακευτικές ουσίες που είναι οι περισσότερο υποσχόμενες, με βάση τους αποδεδειγμένα αποτελεσματικούς μηχανισμούς δράσης τους και την πρόοδο των κλινικών τους μελετών, περιλαμβάνουν τους διπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων του GLP1 και GIP και τα ανάλογα οξυντομοντουλίνης. Καθένας από αυτούς τους φαρμακευτικούς παράγοντες αναμένεται πλήρως να επιτύχει τους εξατομικευμένους γλυκαιμικούς στόχους, να βελτιστοποιήσει την ασφάλεια και τα μη γλυκαιμικά οφέλη και να προλάβει τις επιπλοκές, τροφοδοτώντας έτσι την ελπίδα ότι τα νέα φάρμακα θα μπορούσαν να αντιμετωπίσουν μία σειρά από επιπλοκές που συνδέονται με την παχυσαρκία πέρα από τον ΣΔτ2.
