Συντάκτης: Nέλλη Καψή

Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος είναι συχνός; Έχει αλλάξει η συχνότητα εμφάνισης τα τελευταία χρόνια διεθνώς και στη χώρα μας; Εμφανίζεται αλλαγή στην κατανομή των φύλων;

O ηπατοκυτταρικός καρκίνος (HKK) αποτελεί το συχνότερο πρωτοπαθή καρκίνο του ήπατος. Είναι συχνός καρκίνος διεθνώς και στον τόπο μας και από τις συχνότερες αιτίες θανάτου από νεοπλασματική νόσο. Ο δεύτερος σε συχνότητα πρωτοπαθής καρκίνος του ήπατος, το χολαγγειοκαρκίνωμα, παρότι αυξάνει τα τελευταία χρόνια, είναι πολύ σπανιότερος. Οι νέες περιπτώσεις (επίπτωση) του HKK υπολογίζονται σε 850.000 ασθενείς / έτος με προοπτική να ξεπεράσει το εκατομμύριο το 2030 (1-4/100.000 πληθυσμού στις Δυτικές χώρες και 50-150/100.000 στην Αφρική και Ασία). Στην Ελλάδα και τη Βαλκανική χερσόνησο, η επίπτωση κυμαίνεται μεταξύ 5 και 15 ανά 100.000 πληθυσμού και είναι η μεγαλύτερη της Ευρώπης. H συχνότητα του HKK διεθνώς, αυξήθηκε τα τελευταία 20 χρόνια κυρίως λόγω της επιδημίας της λοίμωξης με τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) στις δεκαετίες του ‘60 και ’70 και αναμένεται να αυξηθεί περισσότερο στις επόμενες δεκαετίες, λόγω της σύγχρονης πανδημίας της μεταβολικής μη-αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (Μ-ΜΑΛΝΗ) σε έδαφος κοιλιακής παχυσαρκίας και σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Πρόκειται για τον 5ο συχνότερο καρκίνο στους άνδρες (749.000 νέα περιστατικά ανά έτος) και τον 9Ο στις γυναίκες. Η αναλογία ανδρών / γυναικών κυμαίνεται μεταξύ 8 προς 1 στην Αφρική και 2 προς 1 στις χώρες της Ευρώπης. Η επίπτωσή του αυξάνει προοδευτικά με την πάροδο της ηλικίας έχοντας ως αιχμή τα 70 έτη.

Oι πρόσφατες επιστημονικές εξελίξεις σε σχέση με τα γονίδια ενδέχεται να έχουν ρίξει νέο φως στα αίτια δημιουργίας του καρκίνου του ήπατος; Ποιοι είναι οι παράγοντες κινδύνου σήμερα;

Ο ΗΚΚ αναπτύσσεται συνήθως σε έδαφος χρονίας ηπατικής νόσου καθώς το αναγεννώμενο ηπατοκύτταρο μεταλλάσσεται σε περιβάλλον φλεγμονής και εξελισσόμενης ίνωσης. Η μελέτη του γονιδιώματος του νεοπλασματικού κυττάρου (ογκογονίδια, αντι-ογκογονίδια), που λέγεται μοριακή σφραγίδα, επιτρέπει την ταξινόμησή του ΗΚΚ ανάλογα με παθολογοανατομικά, γενετικά, μοριακά και ογκολογικά χαρακτηριστικά. Οι αυξητικοί παράγοντες και οι αντίστοιχοι υποδοχείς τους υπερεκφράζονται ή αποδιοργανώνονται στην καρκινογένεση. Οι σχετικά πρόσφατες γνώσεις για τη βιολογία του όγκου και τα μοριακά μονοπάτια που ενέχονται στην παθογένεια του ΗΚΚ οδήγησαν στην αναγνώριση πολλαπλών δυνητικών στόχων θεραπείας. Η ηπατοκαρκινογένεση σε έδαφος χρονίας ιογενούς ηπατίτιδας φαίνεται να ακολουθεί διαφορετικά μονοπάτια από εκείνη σε έδαφος Μ-ΜΑΛΝΗ. Επιπλέον, μελετώνται εκτενώς οι ενισχυτικοί και ανασταλτικοί παράγοντες της ανοσίας του ανθρώπου απέναντί του. Μελλοντικώς, μπορεί η ανάλυση του κυκλοφορούντος καρκινικού DNA στο αίμα (‘’υγρή βιοψία’’) να βοηθήσει στην έγκαιρη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση.

Παράγοντες που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη του HKK είναι η κίρρωση του ήπατος ανεξαρτήτως αιτιολογίας, η χρόνια λοίμωξη από τους ιούς ηπατίτιδας B, C και δέλτα (HBV, HCV, HDV), η έκθεση σε καρκινογόνα με κυριότερο εκπρόσωπο την αφλατοξίνη B1 (προερχόμενη από τους μύκητες Aspergillus flavus και Α.parasiticus, που περιέχεται σε αλλοιωμένους ξηρούς καρπούς και δημητριακά), το ανδρικό φύλο, το αλκοόλ (καθημερινή κατανάλωση μεγαλύτερη από 40 με 60 gr αλκοόλης), το κάπνισμα, η κεντρική παχυσαρκία μέσω της συσχέτισης με τη Μ-ΜΑΛΝΗ, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η αιμοχρωμάτωση, η ανεπάρκεια της α1-αντιθρυψίνης, οι ηπατικές πορφυρίες και η γενετική προδιάθεση. Οι ιοί ηπατίτιδας B και C αποτελούν την αιτία στο 70% των περιπτώσεων ΗΚΚ. Ο HBV είναι το συχνότερο αίτιο στον τόπο μας και το μεγαλύτερο καρκινογόνο μετά το κάπνισμα. Οι σύγχρονες αιτιολογικές θεραπείες των χρονίων ηπατικών παθήσεων, οι αντιικές αγωγές και ο εκτεταμένος υποχρεωτικός εμβολιασμός έναντι του HBV μειώνουν πολύ σημαντικά την εκδήλωση του ΗΚΚ. Όμως, η ολοένα αυξανόμενη επίπτωση της Μ-ΜΑΛΝΗ (30-50% του γενικού πληθυσμού) και του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (10% του γενικού πληθυσμού), υποδηλώνει ότι μελλοντικά θα αποτελούν τους συχνότερους αιτιολογικούς παράγοντες ανάπτυξης ΗΚΚ.

Το 90% των ασθενών με ΗΚΚ παρουσιάζουν κίρρωση ή προχωρημένη ίνωση του ήπατος. Ο ΗΚΚ αποτελεί μια από τις κυριότερες αιτίες θανάτου στους κιρρωτικούς ασθενείς. Ο 5ετής κίνδυνος ανάπτυξης ΗΚΚ σε κιρρωτικούς ασθενείς κυμαίνεται από 5-30% αναλόγως της αιτίας (η συχνότερη στην HCV λοίμωξη) και του σταδίου της κίρρωσης. Μεταξύ των κιρρωτικών ασθενών, ο ΗΚΚ είναι συχνότερος στους μη-αντιρροπούμενους (με ασκίτη, ίκτερο, ηπατική εγκεφαλοπάθεια ή κιρσορραγία). Ο ΗΚΚ μπορεί να αναπτυχθεί και επί εδάφους προκιρρωτικού ήπατος σε πολύ μικρότερο ποσοστό, γεγονός που έχει καταγραφεί σε ασθενείς με χρόνια HBV ή HCV λοίμωξη και με Μ-ΜΑΛΝΗ.

Ποιες είναι οι κλινικές εκδηλώσεις του ΗΚΚ;

Ο ασθενής πάσχει από 2 νοσήματα, της κίρρωσης και του ΗΚΚ. Η κλινική εικόνα παρουσιάζει ευρύ φάσμα και εξαρτάται από το μέγεθος του όγκου και τη βαρύτητα της υποκείμενης κίρρωσης. Ο ΗΚΚ δεν παρουσιάζει συνηθέστερα κλινικές εκδηλώσεις στα αρχικά του στάδια, και πολλές φορές κατά τη διάγνωση είναι ήδη σε προχωρημένο στάδιο.

Πώς αξιολογείται από τον θεράποντα ιατρό η παρουσία οζιδίων στο ήπαρ, η οποία μπορεί να προκύψει ενδεχομένως και από μια προληπτική απεικονιστική εξέταση;

H διάγνωση του HKK βασίζεται στην απεικόνιση, στα υψηλά επίπεδα στον ορό του αίματος του δείκτη α1 εμβρυικής πρωτεΐνης (α1fetoprotein-α1fet) και στην ιστολογική εξέταση τεμαχίου μετά από βιοψία του ήπατος.

Χαρακτηριστικώς, ο νεοπλασματικός όζος αιματώνεται μόνο από την ηπατική αρτηρία, σε αντίθεση με τον αναγεννητικό ή δυσπλαστικό όζο που αιματώνεται και από την πυλαία κυκλοφορία. Η απεικονιστική διάγνωση του ΗΚΚ βασίζεται στο υπερηχογράφημα με ή χωρίς την ενδοφλέβια χορήγηση ενισχυτή της ηχογένειας, στην πολυτομική ελικοειδή (spiral) αξονική τομογραφία με ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού και στη μαγνητική τομογραφία με ενδοφλέβια χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας. Η ευαισθησία και η ειδικότητά των υπερήχων εξαρτώνται πολύ από την εμπειρία του απεικονιστή. Η ποζιτρονική τομογραφία (PET scan) δεν βοηθά. Η αξονική τομογραφία 3 φάσεων έχει μεγαλύτερη ευαισθησία από τους υπερήχους, αλλά υποβάλει το άτομο σε μεγάλη ακτινοβολία. Η αξονική τομογραφία 3 φάσεων και η μαγνητική τομογραφία με ενδοφλέβια χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας παρουσιάζουν πολύ χαρακτηριστικά στην περιοχή του ΗΚΚ αυξημένη αγγείωση (σε σχέση με το λοιπό ηπατικό παρέγχυμα) στην αρτηριακή φάση και ταχεία κάθαρση του σκιαγραφικού στη φλεβική φάση. Η χαρακτηριστική αυτή απεικονιστική εικόνα είναι απολύτως διαγνωστική της νεοπλασματικής νόσου και δεν απαιτεί ιστολογική επιβεβαίωση, όπως συμβαίνει με άλλα κακοήθη νεοπλάσματα. Οι υπέρηχοι με ενδοφλέβια χορήγηση ενισχυτή της ηχογένειας μπορούν να βοηθήσουν σημαντικά στη μελέτη των ηπατικών όζων και αποτελούν την τρίτη δυναμική μελέτη απεικόνισής τους. Οι δυναμικές αυτές μέθοδοι χρησιμοποιούνται κυρίως για τη μελέτη όζων που έχουν διαπιστωθεί αρχικώς στους υπερήχους. Η απεικονιστική διάγνωση εξαρτάται από το μέγεθος του ΗΚΚ. Εάν η βλάβη στους υπερήχους είναι διαμέτρου 1-2 εκ, χρειάζεται η διενέργεια 2 δυναμικών μεθόδων, ενώ εάν είναι >2 εκ, η μια μόνο αρκεί. Για εστιακή βλάβη η φύση της οποίας δεν έχει διευκρινιστεί συνιστάται διαδερμική βιοψία. Για βλάβες < 1εκ, συνιστάται στενή παρακολούθηση ανά 2-3 μήνες με υπερήχους.

Η ανώτερη φυσιολογική τιμή της α1 fet είναι 20ng/ml. Τιμές > 200 ng/ml διαγιγνώσκουν την παρουσία ΗΚΚ. Όμως, οι μεγάλες αυτές αυξήσεις παρατηρούνται σε προχωρημένα στάδια του ΗΚΚ, ενώ το 30% των HKK έχουν φυσιολογική α1fet μέχρι το τέλος. Η προοδευτική αύξηση της α1fet είναι διαγνωστική του ΗΚΚ, ακόμη και εάν δεν έχει φθάσει στα παραπάνω επίπεδα. Όμως, τιμές της α1fet 20-200 ng/ml παρατηρούνται και σε φάσεις αναγέννησης του ηπατικού παρεγχύματος (οξείες και χρόνιες ηπατίτιδες).

Στο κιρρωτικό ήπαρ, υπάρχει προοδευτική μετάβαση από την δυσπλαστική εστία, στο δυσπλαστικό όζο και στον ΗΚΚ, διάρκειας αρκετών ετών. Σε ασθενείς με HKK, συχνά παρατηρείται υποκλινική πορεία 2 ή και περισσοτέρων ετών. Η αναζήτηση του ΗΚΚ σε κιρρωτικούς ασθενείς γίνεται με έλεγχο με υπερήχους ανά 6 μήνες (είναι ο μέσος χρόνος διπλασιασμού του μεγέθους του ΗΚΚ). Ο παραπάνω έλεγχος, αποσκοπεί στην ανάδειξη του νεοπλάσματος σε μικρό μέγεθος (διάμετρος < 3 εκ), που μπορεί να αντιμετωπισθεί με στόχο την ίαση με χειρουργική εκτομή ή καλύτερα μεταμόσχευση ή με περιοχική προσέγγιση (ραδιοσυχνότητες). Κάθε χωροκατακτητική βλάβη σε κιρρωτικό ασθενή θα πρέπει να διερευνάται ως πιθανό ΗΚΚ. Εφόσον διαπιστωθεί ο όζος, ακολουθεί δυναμική μελέτη με αξονική ή/και μαγνητική τομογραφία. Σε βλάβη διαμέτρου 1-2 εκ συνιστάται βιοψία. Εάν η βλάβη είναι διαμέτρου <1 εκ, οι υπέρηχοι πρέπει να επαναλαμβάνονται ανά 3-6 μήνες για 12 μήνες τουλάχιστον. Τα επίπεδα της α1fet δεν παρουσιάζουν ικανοποιητική ευαισθησία και ειδικότητα για την πρώιμη διάγνωση του ΗΚΚ. Η προσθήκη των επιπέδων της α1fet στον ορό στον έλεγχο των κιρρωτικών με υπερηχογράφημα, αυξάνει λίγο τον αριθμό των ΗΚΚ που ανιχνεύονται, αλλά ταυτόχρονα αυξάνει τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα και το κόστος.

Ποια είναι η πρόγνωση του ΗΚΚ;

Η πρόγνωση των προχωρημένων σταδίων ΗΚΚ είναι κακή (5ετής επιβίωση <18%). Έχει τη χειρότερη 5ετή επιβίωση μετά τον παγκρεατικό καρκίνο. Σε πιο πρώιμα στάδια είναι δυνατόν να αντιμετωπισθεί με στόχο την ίαση ή την παράταση της επιβίωσης.

Πώς γίνεται η σταδιοποίηση της νόσου; Επίσης, εφόσον οι περισσότεροι καρκίνοι του ήπατος αναπτύσσονται σε έδαφος κίρρωσης του ήπατος, χρειάζεται να σταδιοποιηθούν τόσο ο καρκίνος όσο και η υποκείμενη νόσος;

Η σταδιοποίηση του ΗΚΚ, είναι σημαντική για τη διαχείριση των θεραπευτικών αποφάσεων. Παγκοσμίως, το σύστημα σταδιοποίησης της Βαρκελώνης (Barcelona Clinic Liver Center – BCLC) είναι το πλέον χρησιμοποιούμενο. Το σύστημα αυτό περιλαμβάνει την κατάταξη των ασθενών και τη συνιστώμενη θεραπευτική προσέγγιση με βάση το μέγεθος του όγκου, το πλήθος των νεοπλασματικών όζων, την αγγειακή διήθηση, τις εξωηπατικές μεταστάσεις και την ηπατική λειτουργία (με την κατάταξη των κιρρωτικών ασθενών κατά Child-Pugh με βάση τη χολερυθρίνη, τη λευκωματινη, την παράταση του χρόνου προθρομβίνης, τον ασκίτη και την εγκεφαλοπάθεια) και τη γενική κατάσταση του ασθενούς ανεξαρτήτως της ηπατικής νόσου (με την κλίμακα της Eastern Cooperative Oncology Group). Το σύστημα διακρίνει τους ασθενείς σε πέντε στάδια (0, Α, Β, C και D): α) με πρώιμο ΗΚΚ (στάδια 0, Α), μπορούν να λάβουν κάποια μορφή αποτελεσματικής θεραπείας (εκτομή ή ‘’κάψιμο’’) με στόχο την ίαση, β) με ενδιάμεσο στάδιο (Β) που θα λάβουν περιοχική θεραπεία (χημειοεμβολισμός) με στόχο την παράταση της ζωής, γ) με προχωρημένη νόσο (C) που θα λάβουν συστηματική θεραπεία για αύξηση της επιβίωσης και δ) με τελικού σταδίου ΗΚΚ ή κίρρωσης (Child-Pugh C), με πολύ μικρό αναμενόμενο χρόνο ζωής, που θα λάβουν μόνο συμπτωματική αγωγή (D).

Ποια είναι τα όπλα που διαθέτουμε στη φαρέτρα μας για την καταπολέμηση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου;

Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις του ΗΚΚ στοχεύουν στην ίαση ή στην παράταση της ζωής. Η θεραπευτική αντιμετώπιση του ΗΚΚ γίνεται με συνεργασία πολλών ειδικοτήτων (ηπατολόγοι, ογκολόγοι, χειρουργοί, επεμβατικοί ακτινολόγοι).

Ιδανικά, η μεταμόσχευση ήπατος στοχεύει και τις 2 νόσους (κίρρωση και ΗΚΚ). Σε καλά επιλεγμένους ασθενείς, τα αποτελέσματα είναι ανάλογα της μεταμόσχευσης λόγω μη-νεοπλασματικής ηπατικής νόσου (μέση 5ετής επιβίωση 80%). Στην ίαση του ΗΚΚ στοχεύουν ακόμη η εκτομή του όγκου και η νέκρωσή του με ραδιοσυχνότητες όταν είναι διαμέτρου<3 εκ. Στους μεγαλύτερους όγκους μπορεί να βοηθήσουν με παράταση της επιβίωσης ο χημειοεμβολισμός και η συστηματική θεραπεία.

Με δεδομένη την έλλειψη μοσχευμάτων, ποια είναι τα κριτήρια υποψηφιότητας για μεταμόσχευση ήπατος σε ασθενείς με καρκίνο του ήπατος;

Ευνοϊκά αποτελέσματα από πλευράς υποτροπής και επιβίωσης επιτυγχάνονται στους κιρρωτικούς ασθενείς με λιγότερους από 3 όγκους διαμέτρου <3 εκατοστών και συνολικής διαμέτρου < 5 εκατοστών, χωρίς μακροαγγειακή διήθηση και χωρίς λεμφαδενικές ή άλλες μεταστάσεις (κριτήρια του Μιλάνου). Όμως, απαιτεί την ύπαρξη μοσχευμάτων που διεθνώς και ακόμη περισσότερο στον τόπο μας (γίνονται 20-30μεταμοσχευσεις / έτος) είναι πολύ λίγα. Κατά την αναμονή για ανεύρεση μοσχεύματος, πρέπει να εκτιμάται ανά 3μηνο εάν ο ΗΚΚ παραμένει στα επιτρεπτά όρια. Σε πολλά κέντρα εφαρμόζεται, κατά το χρόνο της αναμονής για ανεύρεση μοσχεύματος, περιοχική θεραπεία με ραδιοσυχνότητες ή με εμβολισμό με σκοπό την καθυστέρηση της αύξησης του μεγέθους του ΗΚΚ. Σε κέντρα που η αναμονή για ανεύρεση μοσχεύματος υπερβαίνει τους 6-12 μήνες, η λήψη μοσχεύματος από ζώντα δότη αποτελεί αποδεκτή λύση. Η μέθοδος αυτή, προς το παρόν δεν εφαρμόζεται στα 2 μεταμοσχευτικά κέντρα της Ελλάδος (‘’Λαϊκό’’ Νοσοκομείο Αθηνών, ‘’Ιπποκράτειο’’ Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης).

Ποιος είναι ο ρόλος της χειρουργικής θεραπείας;

Στους μη κιρρωτικούς ασθενείς με ΗΚΚ και σε όσους κιρρωτικούς έχουν καλή ηπατική λειτουργία, η χειρουργική εκτομή παραμένει η θεραπεία εκλογής στοχεύοντας στην ίαση. Oι προϋποθέσεις για χειρουργική εξαίρεση του όγκου είναι η απουσία ικτέρου και σημαντικής πυλαίας υπέρτασης, το μικρό μέγεθος όγκου (ένας όγκος διαμέτρου 5cm ή μέχρι 3 όγκοι με μέγιστη διάμετρο μέχρι 3cm), η απουσία διήθησης μεγάλων αγγείων ή χοληδόχου πόρου, η απουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων και η καλή γενική κατάσταση του ασθενούς. Η επιβίωση μετά τη χειρουργική εξαίρεση εξαρτάται από τα όρια της ηπατεκτομής, την παρουσία ή όχι κίρρωσης, την πιθανή αγγειακή διήθηση, το βαθμό διαφοροποίησης του όγκου, την παρουσία διήθησης της κάψας, τη γενική κατάσταση του ασθενούς και φυσικά την εμπειρία και ικανότητα του χειρουργού. Ασφαλώς, υπάρχει ισχυρή πιθανότητα υποτροπής της νόσου από τον ίδιο (<2 χρόνια) ή άλλο >2 χρόνια) δυσπλαστικό όζο (50-70% στην 5ετία).

Εκτός από τη χειρουργική αντιμετώπιση (εκτομή ή μεταμόσχευση), ποιες άλλες μεθόδους περιοχικής (τοπικής) θεραπείας διαθέτουμε;

Η χρήση υψηλής συχνότητας ραδιοκυμάτων (Radiofrequency ablation-RFA) διαδερμικά με ηλεκτρόδιο, έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία ισχυρών δονήσεων οι οποίες προκαλούν ανάπτυξη ικανής θερμότητας (60°C) που οδηγεί στη νέκρωση του νεοπλασματικού ιστού σε ακτίνα 2εκ. Η περιοχική θεραπεία με ραδιοσυχνότητες είναι εξίσου αποτελεσματική και θεραπευτική με τη χειρουργική εκτομή, σε όγκους διαμέτρου <3 εκ. Η μέθοδος έχει αντικαταστήσει τη διαδερμική έγχυση αιθυλικής αλκοόλης.

Ο αρτηριακός χημειοεμβολισμός (ΧΕ, Transcatheter arterial chemoembolization) είναι μέθοδος τοπικής (περιοχικής) χορήγησης χημειοθεραπευτικών παραγόντων με σπόγγους ζελατίνης ή άλλο υλικό, μέσω εκλεκτικού καθετηριασμού της ηπατικής αρτηρίας και ιδανικά της τροφοφόρου του ΗΚΚ αρτηρίας. Κριτήρια επιλογής της συγκεκριμένης μεθόδου αποτελούν ο περιορισμός του όγκου στο ήπαρ, ο χαρακτηρισμός του όγκου ως ανεγχείρητου, η βατότητα της πυλαίας φλέβας και το μέγεθος του νεοπλάσματος < 50% του ηπατικού παρεγχύματος. Επιπλοκές της μεθόδου αποτελούν : πυρετός, πόνος, ναυτία, έμετος), χολοκυστίτιδα, παγκρεατίτιδα, δημιουργία γαστρικών ελκών ή διαβρώσεων, αποστηματοποίηση του όγκου, ανάπτυξη καλοήθων στενώσεων των χοληφόρων και επιδείνωση της ηπατικής ανεπάρκειας. Απόλυτες αντενδείξεις είναι η θρόμβωση της πυλαίας, η ηπατική εγκεφαλοπάθεια και η απόφραξη των χοληφόρων. Ο ΧΕ αυξάνει την επιβίωση σε καλώς επιλεγμένους ασθενείς. Η 3ετής επιβίωση φτάνει το 50%. Σε ασθενείς που υποτροπιάζουν ή δεν ανταποκρίνονται στον Χ/Ε, συνιστάται η χορήγηση συστηματικής θεραπείας.

Για την προχωρημένη ή μεταστατική νόσο δεν υπήρχαν μέχρι πρότινος θεραπευτικές επιλογές για την ανακούφιση των ασθενών, την αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης και την καλύτερη ποιότητα ζωής. Υπάρχουν εξελίξεις πάνω στο θέμα;. Η ανοσοθεραπεία μπορεί να βοηθήσει στον καρκίνο του ήπατος;

Το 40% των ασθενών που διαγιγνώσκονται με ΗΚΚ εμφανίζουν τοπικά προχωρημένη (μακραγγειακή διήθηση) ή μεταστατική νόσο που καθιστά αδύνατη τη χειρουργική εξαίρεση ή την εφαρμογή τοπικών-περιοχικών θεραπευτικών χειρισμών. Επίσης, όσοι διαγιγνώσκονται σε πρώιμα στάδια και αντιμετωπίζονται με τοπικές θεραπείες, παρουσιάζουν υποτροπή στο 70%, εντός 5 ετών. Σε αυτούς συνιστάται η χορήγηση συστηματικής αγωγής. Απαιτείται να έχουν ικανοποιητική ηπατική λειτουργία (Child-Pugh A ή επιλεκτικώς Child- Pugh B). Η χημειοθεραπεία και η ορμονοθεραπεία δε βοηθούν. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η φαρμακευτική αναστολή των μοριακών εκφραστών της μετάδοσης του μηνύματος για πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και για νεοαγγείωση μπορεί να βοηθήσει στην αντιμετώπιση του ΗΚΚ, που είναι νεόπλασμα με αυξημένη αιμάτωση. Η καρκινογένεση στο ήπαρ φαίνεται να σχετίζεται μεταξύ άλλων με την ενεργοποίηση του υποδοχέα του VEGF (vascular endothelial growth factor) και του EGFR (epidermal growth factor receptor) καθώς και με την ενεργοποίηση των MAPK (mitogen-activated protein kinase) και PI3K/AKT/mTOR μονοπατιών. Στην πλειονότητά τους, τα μονοπάτια αυτά αφορούν σε ενεργοποίηση πρωτεϊνικών κινασών.

Η στόχευση αυτών των πρωτεϊνών και των υποδοχέων τους θα μπορούσε να αναχαιτίσει την εξέλιξη της νόσου (Στοχεύουσα θεραπεία). Επιπλέον, βοηθά η ανοσοθεραπεία με την ενεργοποίηση της Τ κυτταρικής αντίδρασης έναντι του ΗΚΚ. Έχουν πάρει έγκριση 4 από του στόματος χορηγούμενοι αναστολείς των τυροσινικών κινασών (sorafenib, lenvatinib, regorafenib, cabozantinib), 2 αντι-αγγειογενετικά μονοκλωνικά αντισώματα (bevacizumab, ramucirumab) και 4 αναστολείς των σημείων ανοσιακού ελέγχου (checkpoint inhibitors, στοχεύουν τους υποδοχείς PD-L1 και PD-1 – atezolizumab, ipilimumab nivolumab and pembrolizumab). Οι τελευταίοι μπορεί χορηγούνται και σε συνδυασμό με αντι-αγγειογενετικά μονοκλωνικά. Ο συνδυασμός atezolizumab με bevacizumab αποτελεί την θεραπεία 1ης επιλογής με διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου 6,8 μήνες και ετήσια επιβίωση 67%, έναντι 4,3 μήνες και 54,6% της θεραπείας με sorafenib. Σε ασθενείς με ευαίσθητους όγκους και καλή ηπατική λειτουργία, αναμένεται επιβίωση > 2 ετών. Η ανταπόκριση είναι καλύτερη σε ΗΚΚ σε έδαφος χρονίας ιογενούς ηπατίτιδας. Τα παραπάνω φάρμακα μπορεί να χορηγηθούν διαδοχικά, αναλόγως της ανταπόκρισης και των ανεπιθύμητων ενεργειών. Απόλυτες ή σχετικές αντενδείξεις χρήσης των κινασών και των αντιαγγειογενετικών παραγόντων αποτελεί η σοβαρή πυλαία υπέρταση με κιρσούς οισοφάγου και μερικά σοβαρά αυτοάνοσα νοσήματα. Ανεπιθύμητες ενέργειες των κινασών είναι οι δερματικές εκδηλώσεις παλαμών και πελμάτων, η διάρροια και σπανιότερα η υπέρταση. Για τα αντιαγγειογενετικά μονοκλωνικά αντισώματα, είναι η υπέρταση, η λευκωματουρία, και η αιμορραγία. Για την ανοσοθεραπεία, είναι οι αυτόανοσες εκδηλώσεις (αυτοάνοση ηπατίτιδα, πνευμονίτιδα, κολίτιδα, ενδοκρινοπάθειες-υποθυρεοειδισμός, υποφυσίτιδα). Σε ασθενείς που έχουν αντένδειξη για atezolizumab (πχ μεταμοσχευμένοι, ανοσοκατεσταλμένοι, πάσχοντες από σοβαρά αυτοάνοσα νοσήματα, φλεγμονώδη νόσο του εντέρου), μπορεί να χρησιμοποιηθούν sorafenib ή lenvatinib, χωρίς διαφορά στην ανταπόκριση σε σχέση με την αιτιολογία του ΗΚΚ. Σε ασθενείς που απέτυχε η αγωγή 1ης γραμμής, χορηγείται θεραπεία με Cabozantinib, regorafenib ή ramucirumab (2ης γραμμής).

Η ενημέρωση των ηπατοπαθών, των συγγενών τους, καθώς και του γενικού πληθυσμού, που ενδέχεται να ανήκει σε ομάδα υψηλού κινδύνου χωρίς να το γνωρίζει, θεωρείται σημαντική στην παρούσα φάση στη χώρα μας;

H πρωτογενής πρόληψη του HKK στο γενικό πληθυσμό μπορεί να επιτευχθεί με τον εκτεταμένο εμβολιασμό έναντι του HBV. Το εμβόλιο προφυλάσσει και από τον ιό της ηπατίτιδας Δ. Το εμβόλιο έναντι του HBV ήταν το πρώτο που προφυλάσσει από κακόηθες νεόπλασμα (ακολούθησε το εμβόλιο έναντι των ανθρωπίνων θηλωμάτων -Human papilloma virus). Στη χώρα μας, το εμβόλιο για την ηπατίτιδα Β περιλαμβάνεται στο εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμού από το 1996. Σε άτομα που δεν έχουν εμβολιασθεί, συνιστάται ο έλεγχος εάν έχουν εκτεθεί στον ίο, και όταν δεν έχουν, συνιστάται εμβολιασμός στην ενήλικο ζωή.

Σε αντίθεση με την ηπατίτιδα Β, για την ηπατίτιδα C δεν υπάρχει εμβόλιο. Η πρόληψη για λοίμωξη από HCV αναφέρεται στους τρόπους μετάδοσης (χρήση ενδοφλέβιων ναρκωτικών, πολλαπλοί σεξουαλικοί σύντροφοι, χρήση συρίγγων και σκαρφιστήρων μίας χρήσης, αυστηρός έλεγχος των αιμοδοτών). Η θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C σε προκιρρωτικό στάδιο εξαφανίζει την πιθανότητα ανάπτυξης ΗΚΚ αλλά και περαιτέρω μετάδοσης του ιού.

Επισημαίνονται επίσης οι οδηγίες για δίαιτα και άσκηση για πρόληψη ή αντιμετώπιση της κοιλιακής παχυσαρκίας και αποφυγή της κατάχρησης αιθυλικής αλκοόλης που είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε ΗΚΚ μέσω στεάτωσης/στεατοηπατίτιδας.

H δευτερογενής πρόληψη του ΗΚΚ μπορεί να επιτευχθεί με τη θεραπεία των ασθενών με χρόνια ιογενή ηπατίτιδα (B C ή D) που μειώνει σημαντικά την επίπτωση του ΗΚΚ αλλά δεν την εξαφανίζει.

Σε όλους τους κιρρωτικούς ασθενείς, είναι πολύ σημαντικό να γίνεται έλεγχος με ΗΧΟ άνω κοιλίας κάθε 6 μήνες για την διαπίστωση όζων, που ακολούθως διερευνώνται όπως αναφέρθηκα. Θα έλεγα ότι αυτό συνιστάται και σε ασθενείς με σημαντική ίνωση (‘’προκιρρωτικοί’’), αφού με την ευρεία χρήση της ελαστογραφίας ηπατος, είναι δυνατόν να το γνωρίζουν. Για τους ασθενείς με μεταβολίκη λίπωση ήπατος (πχ διαβητικοί) που δεν είναι κιρρωτικοί δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες, αλλά ίσως θα μπορούσαν να υποβάλλονται σε ΗΧΟ κάθε έτος.