Επιδημιολογικά στοιχεία / πληθυσμός υψηλού κινδύνου Από μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες γνωρίζουμε ότι σε: παγκόσμια κλίμακα το 25% των ενηλίκων ηλικίας >20 ετών είναι παχύσαρκοι με σημαντική γεωγραφική διακύμανση (φωτο). Ο δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) αποτελεί ένα απλό δείκτη που καθορίζει τα όρια της παχυσαρκίας σε άνδρες και γυναίκες (ΒΜΙ >25 υπέρβαρος και >30 παχύσαρκος). Η περιφέρεια της μέσης είναι ο σημαντικότερος δείκτης παχυσαρκίας και τα όρια είναι για τους άνδρες > 94 cm και τις γυναίκες >80 cm.

Ως μεταβολικό σύνδρομο ορίζουμε την παρουσία 2 τουλάχιστον καταστάσεων από τις εξής: παχυσαρκία, διαβήτης, υπερ-λιπιδαιμία, αρτηριακή υπέρταση και υπερ-ουριχαιμία. Η στεάτωση ήπατος ή η εναπόθεση λίπους στο ήπαρ (λίπωση) αποτελεί τη συμμετοχή του ήπατος στη παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο. Συγκεκριμένα η παρουσία στεάτωσης σε άτομα με δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) >30 είναι >65% και σε άτομα με ΒΜΙ >40 είναι >90%. Είναι επίσης γνωστό ότι το 10% των ενηλίκων έχει διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2). Σε παχύσαρκους διαβητικούς στεάτωση ανευρίσκεται σχεδόν στο σύνολό (100%) των ασθενών.

  Αιτιολογία / παράγοντες κινδύνου
Η αιτιολογία της στεάτωσης/λίπωσης του ήπατος είναι πολυπαραγοντική και συμμετέχουν
α) Γενετικοί παράγοντες (παρουσία των γονιδίων PNPLA3, TM 6SF2,.κ.α που συσχετίζονται με το μεταβολισμό και την απέκκριση των τριγλυκεριδίων από τα ηπατοκύτταρα),
β) Διατροφικοί παράγοντες, (κατανάλωση κορεσμένων λιπαρών οξέων και χοληστερόλης, χαμηλή λήψη βιταμινών Α και Ε, κατανάλωση σακχαρούχων αναψυκτικών),
γ) Επίκτητοι παράγοντες (παρουσία διαβήτη, μεταβολικού συνδρόμου, παχυσαρκίας) και τέλος,
δ) ο τρόπος ζωής ( έλλειψη άσκησης/καθιστική «διαδικτυακή» ζωή).

Διάγνωση στεάτωσης/λίπωσης
Η λίπωση / στεάτωση του ήπατος είναι ασυμπτωματική νόσος
Η διάγνωση τίθεται με μία εύκολη, πρώτης γραμμής εξέταση που είναι το υπερηχογράφημα ήπατος που έχει ευαισθησία 60–94% και ειδικότητα 84–95% για τη διάγνωση της στεάτωσης. Ειναι επίσης εφικτή η ποσοτικοποίηση του λίπους στο ήπαρ με τη μαγνητικη τομογραφία που δεν είναι απαραίτητο για τη διάγνωση και τη καθημερινή κλινική πράξη αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί στις κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στα φάρμακα.

Οι βιοχημικές εξετάσεις του ήπατος δεν είναι χαρακτηριστικές της λίπωσης του ήπατος και είναι δυνατόν να είναι απόλυτα φυσιολογικές συνεχώς.

Ετσι, αυξημένες αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT) παρουσιάζει το 20-40% των ατόμων με λιπώδες ήπαρ, αυξημένη γGT είναι συχνά η μόνη διαταραχή, ενώ οι υπόλοιπες βιοχημικές εξετάσεις είναι φυσιολογικές. Ενα ιδιαίτερο αλλά μη ειδικό εύρημα είναι η αυξημένη φεριττίνη στο 53 – 62% των ατόμων που όμως δεν συσχετίζεται με εναπόθεση σιδήρου στον οργανισμό.

Φυσική πορεία/εξέλιξη
Η φυσική πορεία της στεάτωσης στη πλειονότητα των ασθενών είναι χωρίς συνέπειες και εξέλιξη σε σοβαρή ηπατική νόσο. Ομως σε ένα 20%-30% των ασθενών η παρουσία λίπωσης/στεάτωσης δημιουργεί φλεγμονή στο ήπαρ (στεατο-ηπατίτιδα), λόγω κυρίως διαταραχών οξείδωσης των λιπιδίων στα ηπατοκύτταρα, που συνοδεύεται από ανάπτυξη ίνωσης (ουλών) στη ήπαρ με αποτέλεσμα τη διαταραχή της αρχιτεκτονικής (κίρρωση) και λειτουργίας του και ενδεχόμενα την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ). Ο χρόνος ανάπτυξης σοβαρής ίνωσης/κίρρωσης σε ασθενείς με στεατοηπατίτιδα υπολογίζεται σε 10-15 χρόνια (σχήμα).

Επιδημιολογικά, στεατοηπατίτιδα εμφανίζει το 3% των ατόμων με στεάτωση και <110% του ιδανικού βάρους, το 19% των παχυσάρκων, το 50% των νοσηρώς παχυσάρκων και το 30-50% των παχυσάρκων διαβητικών.

Δεν γνωρίζουμε ποιοι ασθενείς με προδιαθεσικοί παράγοντες (παχυσαρκία, διαβήτη, κα) θα αναπτύξουν στεατοηπατίτιδα που η διάγνωση της βασίζεται μόνο σε ιστολογικά κριτήρια.

Από την άλλη πλευρά όμως, σημαντικό από κλινικής πλευράς, έχουμε τη δυνατότητα να αξιολογήσουμε όχι τη στεατοηπατίτιδα αυτή καθ’ εαυτή αλλά τον βαθμό ίνωσης που την συνοδεύει και την εξέλιξη της με μη επεμβατικό τρόπο (δηλαδή όχι με βιοψία ήπατος).

Υπάρχουν μαθηματικά μοντέλα, διαθέσιμα για χρήση στο διαδίκτυο, που παρέχουν υψηλή αρνητική προγνωστική αξία (90%), δηλαδή την απουσία ίνωσης ή υψηλή θετική προγνωστική αξία (>80%) δηλαδή τη παρουσία σημαντικής ίνωσης/κίρρωσης (NAFLD fibrosis score και FIB-4 score). Τα μαθηματικά αυτά μοντέλα χρησιμοποιούν απλές κλινικές και εργαστηριακές παραμέτρους και οδηγούν σε αποφυγή βιοψίας στο 75% των ασθενών με 90% σωστή πρόγνωση για το βαθμό ίνωσης.

Η ελαστογραφία του ήπατος είναι μία εύκολη, απλή αλλά σημαντική έξέταση για την αξιολόγηση και την εξέλιξη του σταδίου της ίνωσης και χρησιμοποιείται σήμερα σε όλες τις κλινικές μελέτες. Με βάση τα αποτελέσματα της ελαστογραφίας σε kPa oi ασθενείς ταξινομούνται σε 4 κατηγορίες όσον αφορά το στάδιο/βαθμό της ηπατικής ίνωσης που καθορίζει την φυσική πορεία και εξέλιξη της ηπατικής νόσου:
α) απουσία ίνωσης (<7.5 kPa),
β) μικρού/μετρίου βαθμού ίνωση 7.5- <10 kPa,
γ) σημαντική ίνωση (>10-14 kPa, και
δ) κίρρωση (>14 kPa).

Παθοφυσιολογία
Η παθοφυσιολογία της στεατοηπατίτιδας και ίνωσης είναι σύνθετη και παριλαμβάνει γεγονότα που συμβαίνουν στον λιπώδη ιστό λόγω αύξησης λίπους και υποξίας που χαρακτηρίζονται από συσσώρευση μακροφάγων κυττάρων, φλεγμονώδη αντίδραση και παραγωγή φλεγμονωδών ουσιών (κυτταροκίνες) και γεγονότα που συμβαίνουν στο ήπαρ και περιλαμβάνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, την αυξημένη εναπόθεση και διαταραχή οξείδωσης των λιπιδίων στα ηπατοκύτταρα (λιποτοξικότητα) με αποτέλεσμα την καταστροφή των ηπατοκυττάρων και την ενεργοποίηση των μηχανισμών παραγωγής ινώδους συνδετικού ιστού (σχήμα).

Εξω-ηπατικές εκδηλώσεις / νοσηρότητα
Η παρουσία στεάτωσης αυξάνει το συνολικό κίνδυνο θανάτου σε σχέση με το γενικό πληθυσμό και ο κίνδυνος συσχετίζεται με το βαθμό ίνωσης του ήπατος. Ενδεικτικά, σε ασθενείς με στεάτωση/στεατοηπατίτιδα η 10ετής επιβίωση είναι 86% ενώ αντιθέτως σε ασθενείς με σοβαρή ίνωση / κίρρωση είναι 65%.

Ι) Καρδιο-αγγειακό σύστημα
H στεάτωση του ήπατος δεν συσχετίζεται με σοβαρά καρδιο-αγγειακά συμβάματα μόνο λόγω κοινών αιτιολογικών παραγόντων (διαβήτης, υπερλιπιδαιμία) αλλά, φαίνεται να αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για νοσήματα και εκδηλώσεις όπως αρρυθμίες (κολπική μαρμαρυγή), αθηρωμάτωση, σκλήρυνση βαλβίδων, παράταση του QT διαστήματος, δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας.

Μεγάλη μετα-ανάλυση έδειξε ότι σε ασθενείς με μη αλκοολικής αιτιολογίας λίπωση του ήπατος ο κίνδυνος ανάπτυξης υποκλινικής αθηρωμάτωσης αυξάνει κατά 40-60%.

Πρόσφατα ελληνικά δεδομένα αναδεικνύουν ότι η παρουσία στεάτωσης επιβαρύνει τη βλάβη από την υπέρταση σε όργανα στόχους (καρδιά, νεφρά).

Επιπλέον τα καρδιο-αγγειακά συμβάματα αποτελούν την κυριότερη αιτία θανάτου σε ασθενείς με στεάτωση του ήπατος (38%) και υπάρχει σημαντική συσχέτιση με το βαθμό της ίνωσης και της φλεγμονής στο ήπαρ.

ΙΙ) Νεοπλάσματα
Η στεάτωση του ήπατος σχετίζεται με την παχυσαρκία που είναι γνωστό ότι αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης νεοπλασμάτων γενικώς. Τα συσχετιζόμενα με τη παχυσαρκία νεοπλάσματα (όπως ο καρκίνος στομάχου, εντέρου παγκρέατος και ήπατος) αντιπροσωπεύουν το 3,5% και 9,5% των κακοηθειών σε άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα.

Έχει υπολογισθεί ότι για κάθε αύξηση του σωματικού βάρους κατά 5 Kg/m2 αυξάνει ο κίνδυνος θανάτου από καρκίνο κατά 10%.

Όσον αφορά τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο σε ασθενείς με κίρρωση ηπατος λόγω στεατοηπατίτιδας η ετήσια ανάπτυξη ΗΚΚ είναι της τάξεως του 1-2 %. Όμως έχει παρατηρηθεί οτι ΗΚΚ μπορεί να αναπτύξουν και άτομα χωρίς κίρρωση αλλά με σοβαρή στεταοηπατίτιδα και σημαντική ίνωση.

Δεδομένα από την ελληνική και ξένη βιβλιογραφία επιβαιώνουν οτι το 30% περίπου των ασθενών με ΗΚΚ λόγω στεατοηπατίτιδας δεν είναι στο στάδιο της κίρρωσης.

Επιπλέον ελληνικές και ξένες επιδημιολογικές μελέτες αναδεικνύουν ότι τα τελευταία 10 χρόνια υπάρχει σχετική αύξηση των ΗΚΚ συνδεδεμένων με στεατοηπατίτιδα σε σύγκριση με τις χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις (Ηπατίτιδα B και C). Ο εμβολιασμός και η αποτελεσματική θεραπεία για την ηπατίτιδα Β και η μετά.

Θεραπεία / μελλοντικοί στόχοι
Η θεραπεία της στεάτωσης/στεατοηπατίτιδας προς το παρόν εστιάζεται στους παράγοντες κινδύνου και περιλαμβάνει

Ι) Γενικά μέτρα

  • Απώλεια βάρους (5-10% σωματικού βάρους).
  • Μείωση των θερμίδων κατά 500-1000 την ημέρα.
  • Μείωση κατανάλωσης κορεσμένων λιπαρών και φρουκτόζης.
  • Μείωση κατανάλωσης αλκοόλης.
  • Διατροφή πλούσια σε φυτικές ίνες.

Το ποσόν της απώλειας ΣΒ φαίνεται να αποτελεί σημαντικό παράγοντα βελτίωσης της ηπατικής νόσου. Απώλεια 3-5% του ΣΒ μειώνει το βαθμό στεάτωσης και απώλεια 7-10% του ΣΒ μειώνει σημαντικά το βαθμό φλεγμονής και ίνωσης.

ΙΙ) Ειδικά μέτρα

  • Καλή ρύθμιση του σακχάρου σε ασθενείς με διαβήτη.
  • Χορήγηση στατινών σε ασθενείς με υπερλιπιδαιμία.

Η χορήγηση των στατινών σε ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα ή λιπώδες ήπαρ και αυξημένες αμινοτρανσφεράσες δεν αντενδείκνυται, αντιθέτως επιβάλλεται.

Δεν χορηγούνται στατίνες μόνο όταν οι αμινοτρανσφεράσες είναι > 4 Χ ΑΦΟ (ανώτερα φυσιολογικά όρια).

Τα τελευταία χρόνια είναι σε εξέλιξη μελέτες με πολλά φάρμακα μόνα ή σε συνδυασμό και με διαφορετικούς στόχους. H χρήση GLP-1R αγωνιστών και αναστολέων SGLT2 σε ασθενείς με ή χωρίς διαβήτη και στεάτωση/στεατοηπατίτιδα συσχετίζεται με μείωση του ΣΒ, βελτίωση της ηπατικής νόσου (φλεγμονή και ίνωση) και μείωση του κινδύνου καρδιο-αγγειακών συμβαμάτων.

Τα φάρμακα αυτά πρέπει να αποτελούν κύριες θεραπευτικές επιλογές σε παχύσαρκους ασθενείς με διαβήτη και στεάτωση/στεατοηπατίτιδα.

ΙΙΙ) Η βαριατρική επέμβαση σε ασθενείς με ένδειξη (ΒΜΙ > 35 με ή χωρίς ΣΔ2) έχει εξαιρετικά αποτελέσματα
Μετα-ανάλυση 15 μελετών έδειξε υποστροφή της στεάτωσης στο 91.6 % των ασθενών, βελτίωση της στεατοηπατίτιδας στο 81.3 % και βελτίωση της ίνωσης στο 65.5%.
Επιπλέον μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η βαριατρική παρέμβαση μειώνει τον κίνδυνο θανάτου από νεοπλάσματα και γενικώς και των συσχετιζομένων με την παχυσαρκία.

Παρακολούθηση των ασθενών
Σε ασθενείς με στεάτωση/στεατοηπατίτιδα η παρακολούθηση πρέπει να είναι ολιστική με τη συμμετοχή πολλών ειδικοτήτων για την παρακολούθηση και θεραπεία των αιτιολογικών παραγόντων (διαβήτης, υπερλιπιδαιμία) και των επιπλοκών ή συνοσηροτήτων (καρδιαγγειακά νοσήματα και ηπατοπάθεια).

Ιδιαίτερα μνεία πρέπει να γίνει για τους ασθενείς σε στάδιο κίρρωσης λόγω στεατοηπατίτιδας. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να υποβάλλονται ανά 6μηνο σε υπερηχογράφημα ήπατος για την επιτήρηση και πρώιμη διάγνωση πιθανού ΗΚΚ και να παρακολουθούνται τακτικά από τον ηπατολόγο για τις επιπλοκές της κίρρωσης και την αξιολόγηση για πιθανή μεταμόσχευση,
Τέλος οι ασθενείς με στεατοηπατίτιδα και ίνωση (ιδιαίτερα οι ασθενείς με μετρίου ή σημαντικού βαθμού) πρέπει να παρακολουθούνται από τον ειδικό για την αξιολόγηση της συμμόρφωσης στις γενικές και ειδικές θεραπευτικές παρεμβάσεις, την αξιολόγηση της εξέλιξης της ηπατικής νόσου και την πιθανή ένταξη σε θεραπευτικά πρωτόκολλα.