Οι κληρονομούμενες καρδιαγγειακές παθήσεις περιλαμβάνουν μία σειρά νοσημάτων οι οποίες παραδοσιακά χωρίζονται σε δύο κατηγορίες ως προς τον τρόπο κληρονόμησής τους. Η πρώτη κατηγορία περιλαμβάνει σπάνια νοσήματα που ακολουθούν το μεντελικό τρόπο κληρονόμησης όπως ενδεικτικά η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (HCM) και το σύνδρομο του μακρού διαστήματος QT (LQTS).
Στον τρόπο αυτό κληρονόμησης μεμονωμένες και ταυτόχρονα σπάνιες μεταλλάξεις φαίνεται να έχουν αυξημένο φυσιολογικό αποτύπωμα με αποτέλεσμα να συσχετίζονται με αυξημένο ρίσκο εμφάνισης της ασθένειας. Η δεύτερη κατηγορία περιλαμβάνει πιο συνήθη σύνθετα νοσήματα όπως η υπέρταση και η στεφανιαία νόσος τα οποία χαρακτηρίζονται πολυγονιδιακά. Στην περίπτωση αυτή πολλαπλές ανεξάρτητες μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια με μικρότερο αποτύπωμα φαίνεται να έχουν προσθετικά αποτελέσματα πάνω στον ίδιο κληρονομικό χαρακτήρα, ενώ στη δημιουργία του φαινότυπου επιδρά και το περιβάλλον. Παραλληλίζοντας τις παραδοσιακά διακριτές αυτές κατηγορίες, με το κλασσικό επιτραπέζιο παιχνίδι του πύργου από τον οποίο αφαιρούμε σταδιακά ξύλινα τουβλάκια μέχρι την κατεδάφισή του, θα μπορούσαμε να πούμε ότι στην πρώτη περίπτωση η αφαίρεση του ακρογωνιαίου λίθου οδηγεί στην άμεση κατάρρευση του πύργου, ενώ στη δεύτερη περίπτωση η παρουσία περισσοτέρων διάσπαρτων και λιγότερο καίριων κενών μαζί με το ρεύμα του αέρα που φύσηξε πλευρικά τον πύργο, μπορούν να οδηγήσουν στην τελική κατεδάφιση.
Οι αρχικές έρευνες σχετικά με τη γενετική βάση των καρδιακών νοσημάτων εστίασαν στην πρώτη κατηγορία νοσημάτων που ακολουθούσε το μεντελικό τρόπο κληρονόμησης. Η ύπαρξη μεγάλων οικογενειών επέτρεψε τη διενέργεια μελετών σύνδεσης με αποτέλεσμα τον εντοπισμό των κύριων γονιδίων που σχετίζονται με τα νοσήματα αυτά. Μία από τις πρώτες επιτυχίες στον τομέα αυτό βασίστηκε σε μία οικογένεια 96 ατόμων που διέτρεχαν 4 γενεές, η οποία επέτρεψε τον εντοπισμό αρχικά του γενετικού τόπου και επακολούθως της μετάλλαξης p.Arg403Glu στο γονίδιο της βαριάς αλυσίδας της μυοσίνης (MYH7) (Jarcho et al., 1989; Geisterfer-Lowrance et al., 1990), η οποία συσχετίζεται με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Ένα άλλο τυπικό και τοπικό παράδειγμα της επιτυχίας τέτοιων ερευνών αποτέλεσε και η εργασία του Ν. Πρωτονοτάριου για τη συσχέτιση του γονιδίου της πλακογλοβίνης (JUP) με τη νόσο της Νάξου (Coonar et al., 1998; McKoy et al., 2000).
Η διενέργεια αλλεπάλληλων τέτοιων μελετών καθώς και εστιασμένες μελέτες υποψήφιων γονιδίων σε πληθυσμούς ασθενών και υγιών αποκάλυψαν σταδιακά την γενετική ετερογένεια των νοσημάτων αυτών, αποκάλυψαν δηλαδή ότι για τη γενετική διερεύνηση των νοσημάτων αυτών θα έπρεπε κάποιος να κοιτάξει ταυτόχρονα σε πολλούς γενετικούς τόπους και γονίδια.
Κάτι τέτοιο ήταν για αρκετά χρόνια τεχνικά δαπανηρό και χρονοβόρο, γεγονός που παρεμπόδιζε την ενσωμάτωση μίας τέτοιας πρακτικής στην κλινική πραγματικότητα. Η παράλληλη όμως τεχνολογική πρόοδος και η εδραίωση των μεθοδολογιών της αλληλούχισης νέας γενιάς (next generation sequencing) μείωσαν σταδιακά το κόστος αλληλούχισης ανά βάση και επέτρεψαν τον ταυτόχρονο προσδιορισμό πολλαπλών στόχων. Αυτό έκανε εφικτή την κλινική εφαρμογή της γενετικής διερεύνησης των ετερογενών καρδιαγγειακών νοσημάτων και είχε σαν αποτέλεσμα η γενετική εξέταση να συνιστάται πια σε μία σειρά κληρονομούμενων καρδιακών νοσημάτων (Σχήμα 1). Το πρωτογενές όφελος αυτής της διερεύνησης ήταν και παραμένει, στην περίπτωση που εντοπισθεί μια παθογόνος μετάλλαξη, η αναγνώριση των συγγενών του ασθενή που είναι φορείς της μετάλλαξης και πρέπει να μπουν σε κλινική παρακολούθηση, με την παράλληλη αποδέσμευση συγγενών που δεν φέρουν τη μετάλλαξη. Η αποδέσμευση αυτή εμφανίζει προφανή ψυχολογικά οφέλη για τους συγγενείς αλλά και σημαντική οικονομική εξοικονόμηση για τα συστήματα υγείας (Wordsworth et al., 2010; Ingles et al., 2012).
Σχήμα 1. Επαγγελματικές συστάσεις και κατευθυντήριες οδηγίες για τη διενέργεια γενετικής εξέτασης σε ασθενείς με κληρονομούμενες καρδιαγγειακές παθήσεις.
Σε ένα δεύτερο επίπεδο όμως μία από τις πάγιες προσδοκίες της γενετικής διερεύνησης ενός ασθενή είναι η αποκάλυψη της γενετικής αιτίας να συνδράμει στη στοχευμένη θεραπεία του, έτσι ώστε να δίνεται το σωστό φάρμακο στο σωστό ασθενή, κάτι που εν πολλοίς έχει επιτευχθεί στην ογκολογία. Στην περίπτωση της καρδιολογίας η ιατρική ακριβείας αν και βρίσκεται σε πιο πρώιμο στάδιο, ωστόσο εμφανίζεται να έχει σημαντικές προοπτικές μέσα από μία σειρά παραδειγμάτων. Διαφορετικά αρρυθμιολογικά προφίλ και απαντήσεις σε φαρμακευτικούς παράγοντες σχετίζονται με μεταλλάξεις στα τρία κύρια γονίδια του συνδρόμου του μακρού διαστήματος QT (KCNQ1, KCNH2, SCN5A; Zareba et al., 2003). Επιπλέον μεταλλάξεις στα γονίδια GAA, GLA, LAMP2, PRKAG2 και TTR, τα οποία αδιάσειστα σχετίζονται με μεταβολικά σύνδρομα, που κλινικά ομοιάζουν με την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, σηματοδοτούν διακριτά κλινικά προφίλ και θεραπευτικές λύσεις (Towbin & Jefferies, 2017). Στην περίπτωση της διατατικής μυοκαρδιοπάθειας, ενός ετερογενούς φαινοτύπου, η αποκάλυψη της γενετικής αιτίας μπορεί να τροποποιήσει την κλινική διαχείριση. Φορείς μεταλλάξεων στη LMNA, λόγω της αυξημένης αρρυθμιογένειας που εμφανίζουν, μπορεί να επωφεληθούν από την προφυλακτική εμφύτευση απινιδωτή, ενώ κλινικές μελέτες (φάσης 2: NCT02057341, φάσης 3: NCT03439514) δείχνουν ότι αποκρίνονται στη φαρμακευτική χορήγηση ενός εκλεκτικού αναστολέα της κινάσης p38α. Αντίστοιχα φορείς της μετάλλαξης αυξημένης λειτουργικότητας (gain-of-function) p.R222Q στο γονίδιο SCN5A το οποίο κωδικοποιεί το δίαυλο Na+ στα μυοκαρδιοκύτταρα δεν αποκρίνονται στις συμβατικές θεραπείες της καρδιακής ανεπάρκειας και επωφελούνται από τη χορήγηση φαρμακευτικών αναστολέων των διαύλων αυτών (Laurent et al., 2012; Zakrzewska-Koperska et al., 2018).
Πρέπει ωστόσο να σημειωθεί ότι παρόλη την πρόοδο στον τομέα της στοχευμένης θεραπείας, η βασισμένη στο γονότυπο πρόγνωση της σοβαρότητας της ασθένειας παραμένει μία πρόκληση. Ακόμα και μέσα στην ίδια οικογένεια, φορείς με την ίδια μετάλλαξη είναι συχνό να εμφανίζουν διαφορετική κλινική εικόνα (ποικίλη εκφραστικότητα) ή και να παραμένουν ασυμπτωματικοί (μειωμένη διεισδυτικότητα). Μη γενετικοί παράγοντες είναι γνωστό ότι μπορούν να επηρεάσουν την κλινική έκβαση καρδιαγγειακών νοσημάτων όπως η ηλικία, το φύλο αλλά και πιο ειδικοί παράγοντες σε περίπτωση συγκεκριμένων ασθενειών όπως η παχυσαρκία στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (Olivotto et al., 2013) καθώς και φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QT στο σύνδρομο του μακρού διαστήματος QT (Weeke et al., 2019). Επιπλέον διαφαίνεται όλο και περισσότερο ότι πρόσθετοι γενετικοί παράγοντες μπορούν να δρουν τροποποιητικά στο φαινότυπο των ασθενών που φέρουν μία κύρια παθογόνο μετάλλαξη και να ευθύνονται για μία σημαντική μερίδα της ποικιλότητας στη σοβαρότητα της κλινικής έκφρασης της ασθένειας. Είναι επομένως όλο και περισσότερο αποδεκτό ότι η γενετική αρχιτεκτονική των σπάνιων καρδιακών νοσημάτων είναι πιο σύνθετη από το απλό μεντελικό μοντέλο (Walsh et al., 2020).
Οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την εμφάνιση της νόσου δεν σχετίζονται μοναδιαία με το μεντελικό ή τον πολυπαραγοντικό τρόπο κληρονόμησης αλλά αντίστροφα ανήκουν σε ένα συνεχές φάσμα ως προς το φυσιολογικό τους αποτύπωμα και τη συχνότητα εμφάνισής τους στις πληθυσμιακές βάσεις δεδομένων. Οι πολύ σπάνιες μεταλλάξεις με μεγάλο αποτύπωμα θεωρούνται οι κύριοι παράγοντες εμφάνισης της ασθένειας στις οικογενείς μορφές και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό των συγγενών οι οποίοι διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να αναπτύξουν την ασθένεια. Όμως μία σειρά μελετών συσχέτισης έχει δείξει ότι και άλλες μεταλλάξεις, συχνότερες στον πληθυσμό και με μικρότερο αποτύπωμα, μπορούν να τροποποιήσουν την πιθανότητα εμφάνισης της νόσου ή/και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων (Lahrouchi et al., 2020; Tadros et al., 2021; Harper et al., 2021). Οι μεταλλάξεις αυτές φαίνεται ότι επηρεάζουν τη διεισδυτικότητα των νοσημάτων αυξάνοντας ή μειώνοντας το γενετικό βάρος πάνω ή και κάτω από τη νοητή ουδό της εμφάνισης της ασθένειας, ενώ συνεισφέρουν συλλογικά και συνδυαστικά στην εμφάνιση της νόσου σε ασθενείς που δεν φέρουν μία κύρια “Μεντελικού τύπου” μετάλλαξη (Σχήμα 2). Σε αυτή την κατεύθυνση γίνονται στην παρούσα φάση εντατικές μελέτες στο πεδίο της εκτίμησης πολυγονιδιακού κινδύνου (Polygenic Risk Scores) οι οποίες μπορεί στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον να βοηθήσουν στη βελτιωμένη κλινική διαχείριση των ασθενών. Είναι επομένως πλέον ορατό ότι οι εξελίξεις στην κατανόηση της γενετικής αρχιτεκτονικής των κληρονομούμενων καρδιαγγειακών παθήσεων αν και αποκαλύπτουν μία αυξημένη πολυπλοκότητα, θα επιτρέψουν τελικά την καλύτερη διαχείριση των ασθενών και των συγγενών τους.
Σχήμα 2. Η αυξημένη πολυπλοκότητα στον τρόπο κληρονόμησης των σπάνιων καρδιαγγειακών νοσημάτων. Οι σπάνιες παθογόνες μεταλλάξεις (μπλε χρώμα) δεν εντοπίζονται στις πληθυσμιακές βάσεις δεδομένων και έχουν ισχυρό φυσιολογικό αποτύπωμα. Οι συχνές μεταλλάξεις (κόκκινο χρώμα) έχουν μικρό φυσιολογικό αποτύπωμα αλλά μπορούν συνδυαστικά και προσθετικά να συνεισφέρουν στην σοβαρότητα της κλινικής εικόνας ή/και στην εμφάνιση της νόσου. Οι μεταλλάξεις ενδιάμεσης συχνότητας (πράσινο χρώμα) έχουν ενδιάμεσα χαρακτηριστικά και μπορεί να δρουν ενισχυτικά στη διεισδυτικότητα ή και την κλινική σοβαρότητα της ασθένειας χωρίς να μπορούν να μοναδιαία να προκαλέσουν νόσο. Μεταλλάξεις με μεγάλο αποτύπωμα μπορεί να συνδυαστούν με άλλου τύπου μεταλλάξεις για να οδηγήσουν σε ασθένεια (περίπτωση 1). Επιπλέον το αποτύπωμά τους μπορεί να απαλυνθεί από την προστατευτική δράση άλλων μεταλλάξεων (περίπτωση 2). Μεταλλάξεις με μικρότερο αποτύπωμα πρέπει να συνδυαστούν με το κατάλληλο γενετικό και περιβαλλοντικό μείγμα για την εμφάνιση της νόσου (περίπτωση 3), ενώ στον πολυγονιδιακό τρόπο κληρονόμησης κοινές και ενδιάμεσης συχνότητας μεταλλάξεις συνδυάζονται κατάλληλα με μη γενετικούς παράγοντες για την εμφάνιση της νόσου (περίπτωση 4).