Η πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) είναι η πιο συχνή ανοσοεπαγόμενη απομυελινωτική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος που χαρακτηρίζεται από βλάβη της μυελίνης (απομυελίνωση) και δυνητικά επακόλουθη νευρωνική βλάβη. H νόσος συνήθως προσβάλει νέα ατόμα (18-30 έτη) και συχνότερα γυναίκες με αναλογία 2:1. Στην αιτιοπαθογένεια της νόσου προτείνεται πώς αυτοαντιδρώτα Τ λεμφοκύτταρα μέσω μηχανισμών μοριακής μίμησης, ενεργοποιούνται έναντι αυτοαντιγόνων της μυελίνης, επάγοντας αυτοάνοσους μηχανισμούς που περιλαμβάνουν τα Τ-κύτταρα και την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών.

Τα τελευταία χρόνια η βαθύτερη κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της είχε σαν αποτελεσμα να αλλάζει η θεραπευτική προσέγγιση της νόσου με την έγκριση φαρμάκων για την διαλλείπουσα μορφή της νόσου καθώς και ένα φάρμακο για την προϊούσα μορφή.

Παράλληλα, η επιλογή της κατάλληλης θεραπείας για την κάθε ασθενή καθορίζεται από τη δραστηριότητα, την μορφή της νόσου καθώς και την διασφάλιση απουσίας κλινικής και απεικονιστικής δραστηριότητας της νόσου κατά την λήψη της αγωγής

Επι μη αποτελεσματικού ελέγχου της δραστηριότητας της νόσου από αγωγές πρωτης γραμμής η επί επιθετικής νόσου κατά την έναρξη, είναι αναγκαία η κλιμάκωση σε θεραπείες μεγαλύτερης αποτελεσματικότητας.\

Φάρμακα πρώτης γραμμής
Πρώτης γενιάς νοσοτροποιητικές θεραπείες αποτελούν οι ιντερφερόνες: IFNβ-1 α (Αvonex, Rebiff), καθώς και η οξεική γλατιραμέρη (Copaxone) και ενδείκνυνται για τους ασθενείς με διαλλείπουσα μορφή νόσου και προτείνεται πως μειώνουν κατά ένα τρίτο την συχνότητα των υποτροπών.

Νέες αγωγές pos
Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας DMF (Τecfidera) χρησιμοποιούνταν για τη θεραπεία της ψωρίασης από 1959 και εγκρίθηκε για την RRMS to 2013 (148). Χορηγείται σαν χαπι 240mg tablet 2 φορες ημερησίως.

Ο DMF και ο ενεργός μεταβολίτης του (μονομεθυλ–φουμαρικο) δρα μέσω ενεργοποίησης πυρηνικού μεταγραφικού παράγοντα Ε2 και αναστολή μηχaνισμών που σχετίζονται με κυτταρικό θάνατο/βλάβη μυελίνης από οξειδωτικό stress και επάγει ΤΗ2 ανοσιακή απάντηση, παραγωγή ιντερλευκινών (αύξηση ΙL-10) και έκφραση μορίων προσκόλλησης. Η αγωγή είναι καλά ανεκτή. Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται συχνότερα στην έναρξη αγωγής και βελτιώνονται με λήψη τροφης είναι γαστρεντερικές διαταραχές και παροδική ερυθρότητα προσώπου.

Από τις μελέτες σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου μπορει να εμφανισθεί μέιωση λευκών αιμοσφαιρίων και των λεμφοκυττάρων στο έτος σε ~10 and 28%, αντίστοιχα. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της γενικής αίματος ανα 3μηνο κατά τη διάρκεια της αγωγής

Η τεριφλουναμίδη (Aubagio), είναι ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουναμίδης που εχει χργησομοποιηθει ως θεραπεία για την ρευματοειδή αρθρίτιδα. Αναστέλλει την σύνθεση της πυριμιδίνης κατά τον πολλαπλασιασμό των Τ και Β λεμφοκυττάρων κ επάγει την Τh2 ανοσιακή απάντηση, Χορηγείται p.os 1 χαπι την ημερα πρωτης.

Αντενδεικνυνται κατά την κύηση λόγω τερατογέννεσης και απαιτείται παρακολούθηση γενικής αίματος και τρανσαμινασών κατά την αγωγή.

Θεραπείες δεύτερης γραμμής
H εμφάνιση υποτροπών και η απεικονιστική ενεργότητα στην μαγνητική τομογραφία σε ασθενείς με διαλείπουσα ΣΚΠ υπό αγωγή με πρώτης γενιάς νοσοτροποιητικά φάρμακα, υποσημαίνει την ανάγκη αλλαγής σε φάρμακα δεύτερης γενιάς όπως το μονοκλωνικό αντίσωμα ναταλιζουμάμπη και η φιγκολιμόδη, η οζανιμόδη και οι αντι Β θεραπείες, κλαδριβίνη.

Η ναταλιζουμάμπη (Natalizumab, Tysabri) αποτελει ένα πολύ αποτελεσματικό φάρμακο για τον έλεγχο της δραστηριότητας της νόσου. Είναι ένα εξανθρωποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι των υποδοχέων της α4-ιντεγκρίνης των Τ λεμφοκυττάτρων που αποτρέπει την μετακίνηση αυτών μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Χορηγείται ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με μεγάλης ενεργότητας διαλείπουσα ΣΚΠ. Η δόση χορήγησης είναι 300 mg ανά 4 εβδομάδες σε ασθενείς > 18 ετών.

Κλινικές μελέτες δείχνουν σημαντική μείωση του ετήσιου ρυθμού υποτροπών κατά 68% και των εστιών που προσλαμβάνουν σκιαγραφικό στη μαγνητική εγκεφάλου κατά 92% Η δυνητικά επικίνδυνη επιπλοκή της αγωγής είναι η εμφάνιση προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγεφαλοπάθειας (Progressive multifocal leuconcephalopathy PML) και είναι αναγκαία η προσεκτική επιλογή των ασθενών και παρακολούθηση αυτών κατά τη διάρκεια της θεραπείας βάση του αλγόριθμου διαστρωμάτωσης του κινδύνου για την αποφυγή εμφάνισης της επιπλοκής αυτής.

Η κυριότερη και δυνητικά θανατηφόρα ανεπιθύμητη ενέργεια της ναταλιζουμάμπης είναι η PML που οφείλεται σε προσβολή από τον polyoma ιό JCV. Η προοδευτική εμφάνιση άτυπων συμπτωμάτων όπως συμπεριφορικών ή νευροψυχολογικών αλλαγών, διαταραχών όρασης θέτει την υποψία PML και επιβάλλει την διακοπή της αγωγής, την διενέργεια μαγνητικής εγκεφάλου και οσφυονωτιαίας παρακέντησης (ΟΝΠ). Η μαγνητική εγκεφάλου αναδεικνύει διάχυτες υποφλοιώδεις βλάβες στη λευκή ουσία και η ΟΝΠ την ανίχνευση του ιού JCV με PCR . Επί διάγνωσης PML διενεργείται άμεσα πλασμαφαίρεση και έναρξη αντιικής αγωγής.

Είναι σημαντικό πώς η παρακολούθηση των αντισωμάτων JCV στο αίμα κατά την αγωγή με ναταλιζουμάμπη διασφαλίζει την διαστρωμάτωση του κινδύνου για την εμφάνιση PML και την διακοπή αγωγής μετα τα δύο έτη σε ασθενείς που έχουν θετικα JCVab >0.9 και παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της επιπλοκής αυτής. Παρακολούθηση JCVab στο αίμα συστήνεται ανα 6μήνες σε ασθενείς υπο αγωγή με ΝΤΜ. Αναλυτικότερα επί απουσίας αντισωμάτων anti-JCV στο αίμα ο κίνδυνος της PML είναι <0.1/1,000. Ασθενείς με θετικά JCV αb <0.9 έχουν 0.6% πιθανότητα PML στα 6 έτη, μπορούν να συνεχίζουν την αγωγή .>18 μήνες δεδομένου ότι JCV αb <0.9 .
Η σχολαστική παρακολούθηση και κλινική επαγρύπνιση κατά τη διάρκεια της αγωγής με ναταλιζουμάμπη επιτρέπει την έγκαιρη αξιολόγηση υπόπτων για PML συμπτωμάτων που πιθανώς να είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνωσθούν από υποτροπή της ΣΚΠ.

Αντί – Β θεραπείες (Οκρελιζουμάμπη- Οφατουμαμπη)
Η ΠΣ θεωρούνται παλαιότερα νόσος επαγόμενη κυρίως από Τ λεμφοκύτταρα, παρότι, τα ολιγοκλωνικά αντισώματα που παράγονται στο ΕΝΥ από ενδοθηκική διέγερση των Β λεμφοκυττάρων και αποτελούν έναν από τους διαγνωστικούς δείκτες για τη νόσο. Τα τελευταία χρόνια αναδύεται ο σημαντικός ρόλος των Β λεμφοκυττάρων στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της νόσου ιδίως της προϊούσας μορφής και προτείνονται αντι-Β θεραπείες τόσο για την υψηλής ενεργότητας διαλείπουσα ΠΣ όσο και την προϊούσα ΠΣ με κλινική ή απεικονιστική ενεργότητα
Η Οκρελιζουμάμπη (Ocrevus) είναι ενα anti-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα το οποιο μειώνει τα Β λεμφοκύτταρα.

Χορηγείται ενδοφλέβια κάθε 6μήνες με καλή ανοχή. Λόγω πιθανών αλλεργικών αντιδράσεων προτείνεται η χορήγηση αντισταμινικών και κορτιζόνης.

Οφατουμάμπη (Kesimpta) μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι επιτόπων των CD20 B λεμφοκυττάρων, με επακόλουθη μείωση τους. Χορηγείται υποδόρια μηνιαία.

Πρό έναρξης αντι Β θεραπειών, απαιτείται έλεγχος για ηπατιτιδα, Β C, HIV και φυματίωση.

Η φιγκολιμόδη (Gilenya) δρά ως αγωνιστής στους υποδοχείς της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 (S1P). Υποδοχείς S1P βρίσκονται τόσο στα λεμφοκύτταρα στην περιφέρεια όσο και στα νευρικά κύτταρα του ΚΝΣ όπου παίζουν ρόλο στην νευρωνική διαφοροποίηση. Η φιγκολιμόδη αναστέλλει την μετακίνηση των λεμφοκυττάρων από τους λεμφαδένες, αποτρέποντας τα αυτοαντιδρώντα λεμφοκύτταρα να φτάσουν στο σημείο της φλεγμονής. Διαπερνά τον ΑΕΦ και δρά στο ολιγοδεντροκύτταρα μέσω ενεργοποίησης των S1P υποδοχέων. Χορηγείται p.os στους ασθενείς με διαλλείπουσα ΣΚΠ. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται βραδυκαρδία, ασυμπτωματική τρανσαμινασαιμία, ρινοφαρυγγίτιδα, διάρροια και η πρώτη χορήγηση του φαρμάκου γίνεται ενδονοσοκομειακά λόγω κινδύνου βραδυκαρδίας.

Οζανιμόδη (Zeposia)
Αποτελεί τροποιητή των υποδοχέων S1P1P5. Πλεονεκτεί έναντι της φιγκολιμοδης λόγω της αποτελεσματικότερης δρασης στο κεντρικό νευρικό και απουσία δράσεων σε άλλα όργανα. Ως προς την ασφάλεια, δεν παρουσιάζει βραδυκαρδία και λιγότερα περιστατικά εκφύλισης της ωχράς κηλίδας και λιγότερες ερπητικές λοιμώξεις σε σχέση με την φιγκολιμόδη. Χορηγείται p.os στους ασθενείς με διαλλείπουσα ΣΚΠ.

Κλαδριβίνη (Maveclad)
Αποτελει θεραπεία ανοσολογικής ανασύστασης. Χορηγείται σε ασθενείς με διαλείπουσα η προϊούσα ΠΣ υψηλής κλινικής και απεικονιστικής ενεργότητας ασθενείς και δρα μέσω μείωσης Β και Τ λεμφοκυττάρων και αναστολής σύνθεσης DNA

Συμπερασματικά, η κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών των διαφόρων μορφών της νόσου έχει αλλάξει θεαματικά την τελευταία δεκαετία την θεραπευτική προσέγγιση στην πολλαπλή σκλήρυνση διασφαλίζοντας την απουσία κλινικής και απεικονιστικής ενεργότητας στους ασθενείς με διαλλείπουσα ΠΣ καθώς και την σημαντική βελτίωση ασθενών με προϊούσα πορεία.

Παράλληλα η επιλογή της κατάλληλης θεραπείας για τον κάθε ασθενή σε συνδυασμό με την σχολαστική νευρολογική, απεικονιστική και εργαστηριακή παρακολούθηση έχει ως αποτέλεσμα την βέλτιστη κλινική ανταπόκριση και την εξάλειψη κινδύνου των δυνητικών ανεπιθύμητων ενεργειών ιδίως από τις πιο επιθετικές θεραπείες για την νόσο.


Βιβλιογραφία
1. Kappos L, Bates D, Hartung H, Havrdva E et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recomendations for patient selection. Lancet Neurol 2007;6:431-41
2. Gold R, Jawad A, Miller DH, Henderson DC, Fassas A, Fierz W, Hartung HP. Expert opinion: guidelines for the use of natalizumab in multiple sclerosis patients previously treated with immunomodulating therapies. J Neuroimmunol. 2007 Jul;187(1-2):156-8
3. Rommer PS, Milo R, Han MH, Satyanarayan S, Sellner J, Hauer L, Illes Z, Warnke C, Laurent S, Weber MS, Zhang Y, Stuve O. Immunological Aspects of Approved MS Therapeutics. Front Immunol. 2019 Jul 11;10:1564.
4. Cree BAC, Mares J, Hartung HP. Current therapeutic landscape in multiple sclerosis: an evolving treatment paradigm. Curr Opin Neurol. 2019 Jun;32(3):365-377. doi: 10.1097/WCO.0000000000000700. Erratum in: Curr Opin Neurol. 2019 Oct;32(5):782. PMID: 30985372.