Η πρώτη περίπτωση λευχαιμίας περιεγράφη από τον Velpeau το 1827, αλλά η Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία (ΟΜΛ) ως οντότητα αναφέρεται το 1845, ταυτόχρονα από τον Γερμανό Rudolf Virchow και τον Βρετανό John Bennett.
H ΟΜΛ είναι σπάνιο νόσημα, περίπου 1% του συνόλου των καρκίνων, και η δεύτερη σε συχνότητα λευχαιμία. Αφορά όλες τις ηλικιακές ομάδες αλλά είναι κυρίως νόσημα των ενηλίκων. Η διάμεση ηλικία εμφάνισης είναι τα 67 έτη και είναι ελάχιστα πιο συχνή στους άνδρες. Στις ΗΠΑ διαγιγνώσκονται περίπου 20.000 ασθενείς με ΟΜΛ ανά έτος, ενώ στην Ελλάδα περίπου 500 νέες περιπτώσεις ανά έτος.
Η ΟΜΛ χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό και αναστολή ωρίμανσης των προγονικών κυττάρων της μυελικής σειράς. Η αιτιολογία της είναι ετερογενής και εν πολλοίς άγνωστη. Ποικίλοι αιτιολογικοί παράγοντες, οι οποίοι προκαλούν βλάβη στο DNA, έχουν ενοχοποιηθεί. Πρόκειται για εξαιρετικά ετερογενή νόσο, μορφολογικά, ανοσοφαινοτυπικά, γενετικά και επιγενετικά. Οι γενετικές ανωμαλίες που οδηγούν στη λευχαιμία είναι ετερογενείς, σύνθετες και πολλαπλές και συχνά εμπλέκονται σε πολλά επίπεδα μέχρι την εμφάνιση της λευχαιμίας. Παρά την πρόοδο στη θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών, η πρόγνωση του νοσήματος παραμένει δυσμενής, με ποσοστά ύφεσης περί το 84% για τους ασθενείς ηλικίας <60 και 70% για τους >60 ετών και συνολικής επιβίωσης 50-60% και 30-40% αντίστοιχα, ενώ η επιβίωση μετά την υποτροπή περίπου 10%. Οι περισσότεροι ασθενείς καταλήγουν από τη νόσο λόγω αντοχής στη θεραπεία ή υποτροπής.
Η καλύτερη κατανόηση της γενετικής βάσης της ΟΜΛ βοήθησε να αναγνωρισθούν διακριτές οντότητες βάσει των μοριακών και κυτταρογενετικών χαρακτηριστικών, οδήγησε σε καλύτερη ταξινόμηση (Εικόνα 1), καθορισμό προγνωστικών δεικτών, αναγνώριση στόχων για δημιουργία νέων φαρμάκων και εν τέλει επιτρέπει τον σχεδιασμό πιο εξατομικευμένης θεραπευτικής αντιμετώπισης, την καλύτερη και ακριβέστερη παρακολούθηση της ανταπόκρισης, την πρόβλεψη και αντιμετώπιση της υποτροπής.
Η αρασυτίνη αποτελεί το φάρμακο-ακρογωνιαίο λίθο για τη θεραπεία της ΟΜΛ. Ο κλασικός συνδυασμός «7+3» με αρασυτίνη και ανθρακυκλίνη, από το 1973 και για πολλές δεκαετίες, απετέλεσε τη θεραπεία εκλογής για τους ασθενείς με ΟΜΛ, επιλέξιμους για εντατική χημειοθεραπεία. Από το 1977 προσετέθη στη θεραπευτική φαρέτρα η αλλογενής μεταμόσχευση προγονικών αιμοποιητικών κυττάρων (αλλο-ΜΑΚ), που ήταν -και εν πολλοίς παραμένει- η μόνη θεραπεία ίασης. Τις τελευταίες δεκαετίες η πρόοδος που σημειώθηκε ήταν μικρή και τα πράγματα άλλαξαν μετά το 2000 και ιδιαίτερα την τελευταία δεκαετία, με την εισαγωγή νέων παραγόντων-θεραπειών στόχευσης για την αντιμετώπιση της ΟΜΛ. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι για μια εικοσαετία που δεν υπήρξε καμία εξέλιξη στη θεραπεία της ΟΜΛ υπήρξε σημαντική πρόοδος στην αντιμετώπιση της τοξικότητας της θεραπείας και την υποστηρικτική αγωγή των ασθενών, με αποτέλεσμα βελτίωση της επιβίωσης.
Επιλογή θεραπείας
Στόχο της θεραπείας αποτελεί η ίαση. Ωστόσο, θεραπεία ίασης με εντατική χημειοθεραπεία (ΧΜΘ) και αλλο-ΜΑΚ μπορεί να προσφερθεί μόνο σε μικρό ποσοστό των ασθενών μικρότερης ηλικίας και με καλή κατάσταση ικανότητας. Η ΟΜΛ είναι εξαιρετικά ετερογενές νόσημα και η τοξικότητα και αποτελεσματικότητα των διαφόρων θεραπειών ποικίλλει μεταξύ συγκεκριμένων ομάδων ασθενών. Οι περισσότεροι ασθενείς με ΟΜΛ είναι μεγάλης ηλικίας και έχουν συννοσηρότητες. Η βελτίωση της επιβίωσης και/ή η ποιότητα ζωής αποτελούν στόχο για τους ασθενείς αυτούς, για τους οποίους μετά από πολλές δεκαετίες χωρίς κάποια πρόοδο, υπάρχουν πλέον πολλές θεραπευτικές επιλογές.
Τα χαρακτηριστικά του ασθενούς- ηλικία, συννοσηρότητες και κατάσταση ικανότητος- καθώς και τα χαρακτηριστικά του νοσήματος, κυτταρογενετικά και μοριακά, αλλά και η επιθυμία του ασθενούς μετά από ενημέρωση, αξιολογούνται προκειμένου να γίνει ο θεραπευτικός σχεδιασμός.
Νέα φάρμακα
Η επιγενετική θεραπεία με τους υπομεθυλιωτικούς παράγοντες (ΗΜΑ), αζακυτιδίνη και ντεσιταμπίνη, τη δεκαετία του 2010, είχε σαν αποτέλεσμα τη βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών, που δεν ήταν επιλέξιμοι για εντατική ΧΜΘ, ακόμη και εκείνων με δυσμενή κυτταρογενετικά χαρακτηριστικά. Επιπλέον, οδήγησε σε βελτίωση της ποιότητας ζωής και στη δυνατότητα, για πολύ μικρό ποσοστό ασθενών βέβαια, να υποβληθούν σε αλλο-ΜΑΚ και να επιτύχουν την ίαση.
Το CPX-351 αποτελεί μια νέα μορφή του συνδυασμού αρασυτίνης και της ανθρακυκλίνης δαουνορουβικίνης σε αναλογία 5:1 εντός λιποσωμάτων και έχει δείξει καλύτερα αποτελέσματα σε σχέση με το «7+3» στη δύσκολη ομάδα των ασθενών με ΟΜΛ σχετιζόμενη με προηγηθείσα χημειο-/ακτινο-θεραπεία ή δυσπλαστικές αλλοιώσεις.
Περίπου 30% των ασθενών με ΟΜΛ έχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο FLT3, που σχετίζονται με δυσμενή πρόγνωση. Η μιντοσταυρίνη, ένας FLT3 αναστολέας σε συνδυασμό με το «7+3», φάνηκε από τα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης μελέτης RARTIFY, να βελτιώνει την επιβίωση και να επιτρέπει σε μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών να προχωρήσουν σε αλλο-ΜΑΚ, σε σχέση με όσους έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μιντοσταυρίνη έχει λάβει FDA και ΕΜΑ έγκριση και έχει ενσωματωθεί σε όλες τις φάσεις θεραπείας των ασθενών με ΟΜΛ-FLT3mut. Και άλλοι FLT3 αναστολείς έχουν μπει στο προσκήνιο, με το gilteritinib να έχει λάβει ένδειξη, ως μονοθεραπεία, για υποτροπή ΟΜΛ.
Οι IDH αναστολείς, Ivosidenib και Enasidenib, σε συνδυασμό με ΧΜΘ, έχουν δείξει ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ΟΜΛ με IDH1 και IDH2 μεταλλάξεις και μάλιστα οδηγούν σε επίτευξη πλήρους μοριακής ανταπόκρισης.
Το gemtuzumab ozogamicin/GO, ένα CD33 αντίσωμα συνδεδεμένο με καλιχεαμυκίνη, ήταν το πρώτο συζευγμένο αντίσωμα που πήρε έγκριση το 2000 για υποτροπή ΟΜΛ, αλλά απεσύρθη το 2010 για θέματα ασφάλειας. Το 2017 πήρε εκ νέου έγκριση από τον FDA και το 2018 από τον ΕΜΑ, σε συνδυασμό με ΧΜΘ και με διαφορετικό δοσολογικό σχήμα, για νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΟΜΛ αλλά και για υποτροπή. Βελτιώνει σημαντικά τη συνολική επιβίωση και μειώνει τον κίνδυνο της υποτροπής σε ασθενείς ευνοϊκού ή ενδιάμεσου κινδύνου, ενώ δεν έχει θέση στη θεραπεία ασθενών δυσμενούς πρόγνωσης.
Το Venetoclax (Ven), ένας BCL-2 αναστολέας, θεωρείται ένα απρόσμενο δώρο για τη θεραπεία των ασθενών με ΟΜΛ. Ο συνδυασμός Ven+ΗΜΑ είναι καλά ανεκτός και προσφέρει ποσοστά ανταπόκρισης 70%-74%, ανεξάρτητα κυτταρογενετικών και μοριακών χαρακτηριστικών, ενώ η ανταπόκριση στους 12 μήνες κυμαίνεται μεταξύ 57% και 69% και η συνολική επιβίωση είναι 16-17 μήνες, στην ομάδα των ασθενών που δεν είναι κατάλληλοι για εντατική ΧΜΘ. Είναι δε σημαντικό ότι κάποιοι από τους ασθενείς καταφέρνουν να οδηγηθούν σε αλλο-ΜΑΚ, έχοντας έτσι την ευκαιρία για ίαση. Το φάρμακο φαίνεται ότι αποτελεί επιλογή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες και για την αντιμετώπιση της υποτροπής.
Σήμερα, για τους ασθενείς με ΟΜΛ, ο δρόμος προς την ίαση περνάει από την εντατική ΧΜΘ και την αλλο-ΜΑΚ, τουλάχιστον για την πλειονότητα των ασθενών. Ωστόσο, πολλοί νέοι παράγοντες/θεραπείες στόχευσης καθώς και ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις που έχουν εγκριθεί ή βρίσκονται σε κλινικές μελέτες, μπορεί να αλλάξουν το τοπίο. Προς το παρόν, οι νέοι παράγοντες δεν αντικαθιστούν την εντατική ΧΜΘ, αλλά σε συνδυασμό με αυτή βελτιώνουν την έκβαση. Ιδιαίτερα δε για τους ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για εντατική ΧΜΘ, αποτελούν μια καλή επιλογή που οδηγεί σε αύξηση της επιβίωσης και βελτίωση της ποιότητας ζωής.
Γενικά, σημαντικό είναι οι ασθενείς να αντιμετωπίζονται σε εξειδικευμένα κέντρα, να γίνεται συνολικός θεραπευτικός σχεδιασμός από την αρχή, με βάση τους γενετικούς δείκτες και τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, ο οποίος έχει και συμμετοχή στην απόφαση, να φυλάσσεται (biobanking) γενετικό υλικό (DNA και RNA), να γίνεται έγκαιρα HLA τυποποίηση του ασθενούς και των αδελφών για όσους είναι επιλέξιμοι για μεταμόσχευση.
Τρέχουσα πρακτική
Για τους νέους ασθενείς χωρίς συννοσηρότητες ενδείκνυται θεραπεία εφόδου με εντατική ΧΜΘ ± παράγοντα στόχευσης και θεραπεία σταθεροποίησης με ΧΜΘ ± παράγοντα στόχευσης ± αλλο-ΜΑΚ.
Για τους ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας ή/και με συννοσηρότητες ΗΜΑ+Venetoclax ± αλλο-ΜΑΚ.
Για τους ασθενείς με ανθεκτική νόσο διάσωση με εντατική ΧΜΘ και/ή νέοι παράγοντες και αλλο-ΜΑΚ για τους ασθενείς που είναι επιλέξιμοι
Για την υποτροπή ΧΜΘ ή νέοι παράγοντες και αλλο-ΜΑΚ για τους ασθενείς που είναι επιλέξιμοι
Στη χώρα μας το Πρωτόκολλο της Ελληνικής Αιματολογικής Εταιρείας, ΟΜΛ-ΕΑΕ-2019/AML-HSH-219, εφαρμόζεται στα περισσότερα αιματολογικά κέντρα, ενώ ενθαρρύνεται η ένταξη των ασθενών σε κλινική μελέτη όταν υπάρχει δυνατότητα. Παράλληλα, γίνεται προσπάθεια καταγραφής των ασθενών σε βάση δεδομένων, με στόχο τη βελτίωση της αντιμετώπισης των ασθενών.