Ο όρος Θρομβοφιλία (Thrombophilia) είναι ελληνικής προέλευσης, προέρχεται από τις λέξεις θρομβο (thrombo: blood clot) και φιλία (-philia: affinity) και υποδηλώνει την προδιάθεση του οργανισμού για ανάπτυξη κυρίως φλεβικής αλλά και αρτηριακής θρόμβωσης, ως συνέπεια αλληλεπίδρασης πολλαπλών κληρονομικών ή/και επίκτητων προδιαθεσικών παραγόντων.

Ο όρος ‘έλεγχος θρομβοφιλίας’ αναφέρεται κυρίως στον εργαστηριακό έλεγχο της κληρονομικής θρομβοφιλίας (ΚΘ) και περιλαμβάνει και τον έλεγχο πιθανής παρουσίας υποκείμενου αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου (ΑΦΣ), που αποτελεί κύριο επίκτητο παράγοντα κινδύνου για θρόμβωση και του οποίου η διάγνωση στην αρχή της διερεύνησης της Φλεβικής Θρομβοεμβολικής νόσου (ΦΘΝ) μπορεί να οδηγήσει σε τροποποίηση επιλογής θεραπευτικής προσέγγισης. Ο έλεγχος ασθενούς με φλεβική θρόμβωση περιλαμβάνει επιπλέον εξετάσεις προς την κατεύθυνση διερεύνησης πολλών υποκείμενων παθολογικών καταστάσεων που αποτελούν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη θρομβοεμβολικής νόσου.

Στα σαφώς καθορισμένα κληρονομικά-γενετικά αίτια θρομβοφιλίας, συμπεριλαμβάνονται α) οι ανεπάρκειες των φυσικών ανασταλτών της πήξης, λόγω υποκείμενης μετάλλαξης που οδηγεί σε απώλεια λειτουργίας γονιδίου, όπως η ανεπάρκεια αντιθρομβίνης (AT), η ανεπάρκεια πρωτεΐνης C και η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S, και β) οι μεταλλάξεις που οδηγούν σε υπερέκφραση γονιδίου και αύξηση της δραστικότητας παραγόντων της πήξης, όπως οι µεταλλάξεις του γονιδίου του παράγοντα V (FV-Leiden-G1691A) και του γονιδίου της προθροµβίνης (αλλήλιο G20210A), σε ετερόζυγη, ομόζυγη ή συνδυαστική μορφή (διπλός ετεροζυγώτης). Όλες κληρονομούνται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα.

Οι μεταλλάξεις FV Leiden και FII G20210A αποτελούν τα συνηθέστερα αίτια ΚΘ (5-12% και 0,7-4% στους Ευρωπαίους αντίστοιχα), αντιπροσωπεύουν περίπου το 40-50% των περιπτώσεων ΚΘ στους Καυκασίους και θεωρούνται ήπιες θρομβοφιλικές διαταραχές. Οι ομοζυγωτίες και η διπλή ετεροζυγωτία για τις ανωτέρω μεταλλάξεις ή άλλοι συνδυασμοί κληρονομικών διαταραχών αποτελούν σοβαρές θρομβοφιλικές διαταραχές. Δεν επηρεάζεται η μοριακή ανίχνευσή τους από το θρομβωτικό επεισόδιο ή την αντιπηκτική αγωγή. Ένα ποσοστό περίπου 5-10 % των ετεροζυγωτών FVL (συχνότερη ήπια κληρονομική διαταραχή στους Καυκασίους) θα εμφανίσουν ΦΘΝ στη διάρκεια της ζωής τους. Η κλινική έκφραση του FV Leiden επομένως, επηρεάζεται από συνυπάρχουσες γενετικές και επίκτητες θρομβοφιλικές διαταραχές και περιστασιακούς/μόνιμους παράγοντες κινδύνου. Οι ανεπάρκειες των φυσικών ανασταλτών έχουν επίπτωση περίπου 1% στο γενικό πληθυσμό και 7% σε ασθενείς με φλεβική θρόμβωση και θεωρούνται σοβαρές θρομβοφιλικές διαταραχές. Γενικά, ένα μεγάλο ποσοστό ατόμων με γνωστή γενετική διαταραχή παραμένουν στη ζωή τους ασυμπτωματικά. Αυτό υποδηλώνει ότι απαιτείται συνύπαρξη και άλλων παραγόντων για να εκδηλωθεί θρόμβωση.

Στους γενετικούς παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται επίσης, τα αυξημένα επίπεδα δραστικότητας FVIII (η μέτρησή του όμως δεν συνιστάται στον έλεγχο ρουτίνας), η δυσιδωνογοναιμία, η Non-O ομάδα αίματος (συνοδεύεται κατά 25% από υψηλότερα επίπεδα FVIII και vWF) και η υπερομοκυστεϊναιμία. Έχουν επίσης προσφάτως προσδιορισθεί και άλλοι επίτοποι σχετιζόμενοι με ανάπτυξη ΦΘΝ, όπως οι TSPAN15 και SLC44A2. Η ανίχνευση της ετερόζυγης ή ομόζυγης μετάλλαξης της methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677Τ που στο παρελθόν θεωρούνταν ως παράγοντας θρομβοφιλίας, δεν έχει επιβεβαιωθεί ως παράγοντας κινδύνου για την πρώτη ΦΘΝ ή για υποτροπή της και ο προσδιορισμός της δεν θεωρείται πλέον απαραίτητος. Μπορεί να αποτελεί αιτία υπερομοκυστεϊναιμίας και συνοδεύεται συνήθως από χαμηλά επίπεδα φυλλικού οξέος. Η αύξηση επιπέδων ομοκυστεΐνης φαίνεται σε μερικές μελέτες να αυξάνει τον κίνδυνο ΦΘΝ, οπότε τα επίπεδά της μπορεί να βελτιωθούν με χορήγηση φυλλικού οξέος και βιταμινών του συμπλέγματος Β.

Δεν συνιστάται να περιλαμβάνει ο έλεγχος θρομβοφιλίας «panel» ανάλυσης πολλαπλών μεταλλάξεων και πολυμορφισμών γονιδίων, που προτείνεται σε εγκύους και σε άτομα με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό θρομβοφιλίας, τα αποτελέσματα των οποίων προκαλούν μόνο σύγχυση. Ορισμένες διαταραχές διαφόρων παραγόντων πήξης που μπορεί να είναι κληρονομικές, φαίνεται ότι αυξάνουν ελαφρά τον κίνδυνο για ΦΘΝ και δεν συνιστάται ανίχνευση στην καθημερινή πράξη. Στο πλαίσιο μελέτης συσχέτισης ολόκληρου γονιδιώματος -Genome Wide Association Studies (GWAS)- ανευρίσκονται νέα γονίδια σχετιζόμενα με θρόμβωση. Η αλληλούχιση των εξονίων όλων των γονιδίων του γονιδιώματος (Whole Exome Sequencing, WES) οδηγεί σε εντοπισμό παραλλαγών άγνωστης σημασίας (VUS: variants of unknown significance) που μπορεί επί του παρόντος να προκαλέσει σύγχυση και υπάρχει επείγουσα ανάγκη επανακαθορισμού των ενδείξεων και των διαστάσεων των εκτεταμένων γενετικών δοκιμών. Ιδιαίτερος γονιδιακός έλεγχος σε άτομα <40 ετών με μη προκλητή θρόμβωση, προτείνεται από σύμβουλο αιματολόγο επί ειδικών ενδείξεων και επί θετικού οικογενειακού ιστορικού θρομβώσεων.

Η κλινική εκτίμηση υποκείμενης θρομβοφιλικής διάθεσης διενεργείται σε όλους τους ασθενείς με θρομβωτικό επεισόδιο. Ιδιαίτερο βάρος δίδεται στο ατομικό και οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης του ασθενούς, στην ηλικία του, στην εθνικότητά του, στα υποκείμενα νοσήματα από τα οποία πάσχει ή στα φάρμακα τα οποία λαμβάνει.
Ο εργαστηριακός έλεγχος ΚΘ θα πρέπει να ακολουθεί εξατομικευμένη εκτίμηση επιλεγμένων ασθενών. Τα αίτια επίκτητης θρομβοφιλίας είναι συχνότερα από αυτά της κληρονομικής και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση ασθενών με θρομβοεμβολική νόσο. Αξιολογούνται ως μόνιμοι ή παροδικοί παράγοντες κινδύνου, μείζονες ή ελάσσονες και διερευνώνται με στοχευμένο εργαστηριακό και παρακλινικό έλεγχο. Κύριος επίκτητος παράγοντας ανάπτυξης προδιάθεσης για θρόμβωση αποτελούν τα νεοπλασματικά νοσήματα.

Η επίπτωση νεοπλασίας σε ασθενείς µε ΦΘΝ κυµαίνεται από 3-18%, ενώ ο κίνδυνος εµφάνισης ΦΘΝ σε ασθενείς µε νεοπλασία είναι 5-10 φορές αυξηµένος. Η θρόμβωση µπορεί να αποτελεί την πρώτη εκδήλωση υποκείµενου καρκίνου και μπορεί να προηγείται της διάγνωσής του για µεγάλο χρονικό διάστηµα. Στον πίνακα 1 αναφέρονται επίκτητοι παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη θρόμβωσης.

Σε ένα μεγάλο ποσοστό 30-50% των ασθενών με θρόμβωση δεν ανευρίσκεται σαφές αίτιο πρόκλησης θρομβωτικού επεισοδίου και η θρόμβωση χαρακτηρίζεται ως μη προκλητή (unprovoked).

Ο έλεγχος ανεπάρκειας φυσικών ανασταλτών βασίζεται γενικά στη μέτρηση των συγκεντρώσεών τους στο πλάσμα, παρά σε μοριακές αναλύσεις και δεν θα πρέπει να εκτελείται στην οξεία φάση της θρόμβωσης (τα επίπεδα ΑΤ, PC και PS μπορεί παροδικά να μειωθούν και του FVIII να αυξηθούν), καθώς υπάρχει αβεβαιότητα ως προς την εγκυρότητα των αποτελεσμάτων, που οδηγεί σε επαναλαμβανόμενες δοκιμές και αυξημένο κόστος εξετάσεων, ενώ δεν υπάρχουν και στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι το αποτέλεσμα της μέτρησής τους επηρεάζει τη διαχείριση του οξέος επεισοδίου. Ο έλεγχός τους μπορεί να πραγματοποιηθεί μετά από συμπλήρωση τριών μηνών αντιπηκτικής αγωγής και μετά την διακοπή ή τροποποίηση της αντιπηκτικής αγωγής. Έλεγχος των επιπέδων των φυσικών αντιπηκτικών συνιστάται επειγόντως σε νεογνά και παιδιά με νεκρωτική πορφύρα και σε νέκρωση δέρματος μετά από χορήγηση κουμαρινικών. Οι επίκτητες αιτίες των ανεπαρκειών τους (Πίνακας 2) θα πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη πριν από τον έλεγχο και κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, επειδή εάν υφίστανται, μπορεί να δυσκολεύουν την αξιόπιστη διάγνωση μιας υποκείμενης κληρονομικής ανεπάρκειας.

Σε αυτό που συμφωνούν διάφορες Αιματολογικές εταιρείες και επίσημοι οργανισμοί, παρά την έλλειψη ομόφωνων σαφών συστάσεων, είναι ότι ο έλεγχος ΚΘ θα πρέπει να διενεργείται σε επιλεγμένες περιπτώσεις και σε εκείνους τους ασθενείς στους οποίους από το αποτέλεσμα του ελέγχου που θα προκύψει, θα επηρεαστεί η θεραπευτική απόφαση, ή στα άτομα που θα ωφεληθούν από στοχευμένη θρομβοπροφύλαξη.

Πρόσφατα (4/2022) θεσπίστηκαν από την Βρετανική Αιματολογική Εταιρεία, οδηγίες σχετικές με τη διενέργεια ελέγχου θρομβοφιλίας (BSH Clinical guidelines). Αυτές οι οδηγίες εστιάζονται μόνο σε παράγοντες που προσδιορίζονται από εργαστηριακές δοκιμασίες και δεν περιλαμβάνουν οδηγίες που αφορούν γνωστούς επίκτητους παράγοντες θρομβοφιλίας όπως ο καρκίνος, οι φλεγμονώδεις καταστάσεις και η παχυσαρκία που σχετίζονται με την ανάπτυξη θρόμβωσης μέσω πολλαπλών μηχανισμών.

Αναφορικά με το ΑΦΣ, αυτό κλινικά χαρακτηρίζεται, είτε από ένα ή περισσότερα επεισόδια κλινικά έκδηλης αρτηριακής ή φλεβικής θρόμβωσης ή θρόμβωσης μικρών αγγείων σε οποιοδήποτε ιστό ή όργανο, είτε από νοσηρότητα κύησης. Από τα εργαστηριακά κριτήρια χαρακτηρίζεται από την παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (ΑΦΑ) στα οποία περιλαμβάνονται το αντιπηκτικό του λύκου (LA), τα αντισώματα έναντι καρδιολιπίνης (aCL), και τα αντισώματα έναντι της β2-γλυκοπρωτεΐνης (anti-β2GPΙ). Tα αντισώματα είναι ΙgG ή IgM ισοτύπου, ή και τα δύο (στον ορό ή το πλάσμα), παρόντα σε τίτλους > από την 99η εκατοστιαία θέση της καμπύλης των φυσιολογικών τιμών, σύμφωνα με διεθνώς πιστοποιημένες μεθόδους μέτρησης-ELISA. Η διάγνωση του ΑΦΣ τίθεται όταν υπάρχει τουλάχιστον ένα από τα προαναφερθέντα κλινικά κριτήρια και ένα εργαστηριακό κριτήριο. Απαιτείται ανίχνευση των ΑΦΑ σε δύο ή περισσότερες μετρήσεις που απέχουν μεταξύ τους τουλάχιστον 12 εβδομάδες σύμφωνα με διεθνώς πιστοποιημένες μεθόδους μέτρησης. Ο έλεγχος για aCL και anti-b2GPI δεν επηρεάζεται από το θρομβωτικό επεισόδιο ή την αντιπηκτική αγωγή, ενώ o προσδιορισμός του LA επηρεάζεται από την αντιπηκτική αγωγή.

Συστάσεις:

  • Συνιστάται έλεγχος για ΑΦΑ είτε μετά από μη προκλητό θρομβωτικό επεισόδιο (φλεβικό ή αρτηριακό), είτε σε ασθενείς με ΦΘΝ που προκλήθηκε από ελάσσονα παράγοντα κινδύνου, επειδή η παρουσία τους μπορεί να αλλάξει τη διαχείριση και την επιλογή της αντιπηκτικής αγωγής. Επίσης συνιστάται σε ασθενείς με θρόμβωση σε ασυνήθη θέση (σπλαγχνικές και εγκεφαλικές φλέβες και αγγεία αμφιβληστροειδούς) και σε ασθενείς με οξέα πολλαπλά θρομβωτικά επεισόδια και ενδείξεις καταστροφικού ΑΦΣ (CAPS) με συνοδό κεραυνοβόλα πολυοργανική ανεπάρκεια. Καθώς το ΑΦΣ είναι επίκτητη θρομβοφιλία, ο έλεγχος δεν συνιστάται στα μέλη οικογένειας ασθενών με θρόμβωση.
  • Προτείνεται έλεγχος για υποκείμενη παροξυντική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (PNH) σε ασθενείς με θρόμβωση σε ασυνήθεις θέσεις, ιδιαίτερα όταν παρουσιάζουν συνοδό κυτταροπενία ή στοιχεία αιμόλυσης (δηλ. αύξηση γαλακτικής αφυδρογονάσης, χολερυθρίνης και αριθμού δικτυοερυθροκυττάρων). Ιδιαίτερη είναι η συσχέτιση της ΡΝΗ με τη θρόμβωση σπλαγχνικών αγγείων και κυρίως συνδρόμου Budd-Chiari.
  • Συνιστάται ο γονιδιακός έλεγχος για υποκείμενο μυελοϋπερπλαστικό νόσημα (Myeloproliferative neoplasm: MPN) συμπεριλαμβανομένων του JAK2 V617F, του εξονίου JAK2 12, των μεταλλάξεων CALR και MPL σε ασθενείς με θρόμβωση σε ασυνήθεις θέσεις και ευρήματα από τη γενική αίματος που να θέτουν την υποψία υποκείμενου ΜPN.
  • Προτείνεται ο έλεγχος για μετάλλαξη JAK2 σε ασθενείς με θρόμβωση σπλαγχνικών αγγείων ή θρόμβωση εγκεφαλικών φλεβωδών κόλπων, δεδομένου ότι η μετάλλαξη μπορεί να αποκαλύψει ένα εν δυνάμει υποκείμενο MPN ακόμη και εάν δεν πληρούνται τα διαγνωστικά κριτήριά του και η γενική αίματος είναι φυσιολογική.
  • Η καθοδήγηση του ασυμπτωματικού συγγενικού περιβάλλοντος ασθενών με ήπια ή σοβαρή θρομβοφιλία γίνεται αναλόγως της σοβαρότητας της θρομβοφιλίας και την αξιολόγηση των καταστάσεων αυξημένου κινδύνου που μπορεί να οδηγήσουν σε θρόμβωση. Συστήνεται εκλεκτικός έλεγχος ασυμπτωματικού συγγενικού περιβάλλοντος ασθενών με έλλειψη φυσικών ανασταλτών πήξεως ή ομοζυγωτών FVLeiden ή διπλών ετεροζυγωτών που θεωρούνται σοβαρές θρομβοφιλίες. Το θετικό οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης αποτελεί παράγοντα κινδύνου για θρόμβωση ανεξάρτητα από το αποτέλεσμα του ελέγχου ΚΘ και αξιολογείται αναλόγως.
  • Αναφορικά με την αρτηριακή θρόμβωση δεν συστήνεται ο έλεγχος ΚΘ σε αυτούς τους ασθενείς καθώς η συσχέτισή τους είναι αδύναμη και ο ρόλος της είναι ασαφής (συστήνεται από μερικά κέντρα σε επιλεγμένους ασθενείς για διάγνωση ομοζυγωτών ή διπλά ετεροζυγωτών). Συστήνεται όμως ο έλεγχος παρουσίας ΑΦΑ και επί ενδείξεως έλεγχος για υποκείμενο ΜΡΝ ή ΡΝΗ.

Συμπερασματικά, η θρόμβωση αποτελεί πολυπαραγοντική πάθηση και η τροποποίηση των συνθηκών ζωής (π.χ. αποφυγή παχυσαρκίας, καπνίσματος, καθιστικής ζωής και ακινησίας λόγω χρήσης υπολογιστή) και η αναζήτηση και αντιμετώπιση των επιπρόσθετων παραγόντων κινδύνου, ανεξάρτητα από την παρουσία ή όχι ΚΘ, συνεισφέρει στη μείωση πιθανότητας εμφάνισης μελλοντικού θρομβωτικού επεισοδίου ή υποτροπής ενός θρομβωτικού επεισοδίου.


Βιβλιογραφία
Arachchillage DJ, Mackillop L, Chandratheva A, Motawani J, MacCallum P, Laffan M. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. Br J Haematol. 2022 Aug;198(3):443-458
Colucci G, Tsakiris DA. Thrombophilia screening revisited: an issue of personalized medicine. J Thromb Thrombolysis. 2020 May;49(4):618-629
Lim MY, Moll S. Thrombophilia. Vasc Med. 2015 Apr;20(2):193-6