Οι εξελίξεις στον χώρο της πρόληψης και αντιμετώπισης του καρδιαγγειακού κινδύνου, οι νεότεροι παράγοντες κινδύνου, καθώς και η χρήση εναλλακτικών φαρμάκων, για την πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη του κινδύνου CVD, είναι μερικά από τα θέματα που συζήτησε με το Hellenic Medical Review ο Καθ. Ευάγγελος Λυμπερόπουλος, Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης.

Υπάρχουν εξελίξεις στον χώρο της αντιμετώπισης του καρδιαγγειακού κινδύνου, οι οποίες ενδεχομένως να οδηγήσουν σε αλλαγή των οδηγιών που αφορούν την αξιολόγηση και διαχείριση κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων (CVD);

Οι τελευταίες εξελίξεις αναφορικά με την αντιμετώπιση της καρδιαγγειακής νόσου από πλευράς οδηγιών ήταν αυτές του 2019 και πρόσφατα οι οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας το 2021. Στην πράξη, παραμένουμε ακόμα στα βασικά: Πρέπει να εκτιμήσουμε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο κάθε ασθενούς με κάποιο score και στη συνέχεια να αντιμετωπίσουμε συνολικά τους παράγοντες κινδύνου. Δεν έχουμε μόνο τη δυσλιπιδαιμία, αλλά και το υπερβάλλον σωματικό βάρος, το πρότυπο της διατροφής, την έλλειψη σωματικής δραστηριότητας, την αυξημένη πίεση, το αυξημένο σάκχαρο του αίματος, ακόμα και εάν βρισκόμαστε στο προδιαβητικό στάδιο. Σε όλες τις παραπάνω καταστάσεις κάνουμε αγώνα για τα βασικά. Αρκεί να σκεφτεί κανείς ότι στην Ελλάδα δεν έχουμε ακόμα καταφέρει κάτι αυτονόητο, όπως είναι η αποχή από το κάπνισμα.

Η πανδημία μας πήγε πίσω: Κλειστήκαμε στο σπίτι, καταναλώσαμε περισσότερη τροφή, μειώσαμε την άσκηση, τα παιδιά πήραν επιπλέον κιλά γιατί δεν έπαιξαν έξω, το στρες και η ανασφάλεια κορυφώθηκαν, οι προληπτικές εξετάσεις παραμελήθηκαν. Δεν αποκλείεται να ακολουθήσει μια πανδημία καρκίνου και καρδιαγγειακών παθήσεων, λόγω της απουσίας πρόληψης και έγκαιρης διάγνωσης.

Αναφορικά με τις εξελίξεις στον τομέα της πρόληψης του καρδιαγγειακού κινδύνου, μια διαδικασία που τώρα συζητείται στις ΗΠΑ είναι η διενέργεια γονιδιακού ελέγχου (Polygenic Risk Scores) για την αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Με μια απλή και σχετικά φθηνή εξέταση, ελέγχεται ένα πάνελ γονιδίων και καθορίζεται το score κάθε ατόμου για την πιθανότητα καρδιαγγειακού νοσήματος. Στην περίπτωση υψηλού score, πρέπει ενδεχομένως να παρέμβουμε πιο έντονα και πιο νωρίς με θεραπεία μείωσης των λιπιδίων με στατίνη.

Υπάρχουν νεότεροι παράγοντες κινδύνου, όπως η λιποπρωτεϊνη (a), ένα «ξαδελφάκι» της LDL, την οποία οι οδηγίες συνιστούν να την προσδιορίζουμε μια φορά τουλάχιστον στη ζωή μας. Υπάρχουν επίσης τάσεις να μεταφέρουμε πιο νωρίς την ηλικία έναρξης εξέτασης των λιπιδίων, που μέχρι σήμερα είναι τα 18 έτη. Οι οδηγίες που ήδη διαμορφώνονται στις ΗΠΑ είναι ο πρώτος έλεγχος λιπιδίων στα παιδιά να έχει γίνει μέχρι τα 12 έτη ή και πολύ νωρίτερα όταν υπάρχει κληρονομική προδιάθεση.

Παράλληλα, υπάρχουν φωνές που μιλούν για έλεγχο των επιπέδων της υψηλής ευαισθησίας C- αντιδρώσας πρωτεΐνης, η οποία θα μπορούσε να ταξινομήσει άτομα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου.

Αυτό είναι το τοπίο αναφορικά με την πρόληψη, ωστόσο ας λάβουμε υπόψιν ότι τα καρδιαγγειακά παραμένουν η πρώτη αιτία θανάτου, γεγονός που θα πρέπει να μας προβληματίσει σοβαρά.

Πού θέτουμε σήμερα τον στόχο για την LDL χοληστερόλη; Ισχύει αυτό που ξέραμε το 2019, δηλαδή «όσο πιο χαμηλά τόσο πιο καλά»; Και εάν πέσουμε πολύ χαμηλά, τι γίνεται με πιθανές επιπτώσεις στις εγκεφαλικές λειτουργίες, όπως άνοια;

Σήμερα ένα πράγμα που συνεχίζει να ισχύει είναι ότι η LDL χοληστερόλη είναι παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου και όσο πιο χαμηλά την ρίχνουμε, τόσο πιο ασφαλές είναι για την υγεία μας. Επίσης, ισχύει και το «όσο νωρίτερα, τόσο καλύτερα». Ας φανταστούμε την LDL χοληστερόλη σαν το κάπνισμα: όσο περισσότερο καπνίζει κάποιος, κινδυνεύει, αλλά και όσα περισσότερα χρόνια καπνίζει, τόσο περισσότερο κινδυνεύει. Το ίδιο ισχύει και για την LDL χοληστερόλη. Άρα παρεμβαίνουμε στον τρόπο ζωής, ώστε και σε νεαρή ηλικία να έχουμε χαμηλή LDL χοληστερόλη, αλλά και κατά την ενήλικη ζωή θεραπεύουμε όσο νωρίτερα γίνεται το πρόβλημα που εμφανίζεται.

Φυσικά το «όσο πιο χαμηλά τόσο πιο καλά» δεν ισχύει για όλους το ίδιο. Πρέπει να λαμβάνουμε υπόψιν τον κίνδυνο που διατρέχει κάθε ασθενής να πάθει καρδιαγγειακό επεισόδιο και με βάση αυτόν να θέτουμε «τιμή-στόχο». Έχουμε ως Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης συνάψει μια συμφωνία με την Ελληνική Μικροβιολογική Εταιρεία, με βάση την οποία στο έντυπο των αποτελεσμάτων των εξετάσεων για τα λιπίδια δεν θα αναγράφονται πλέον οι «φυσιολογικές τιμές», αλλά οι τιμές-στόχοι. Γιατί, για παράδειγμα, εάν ένας απόλυτα υγιής άνθρωπος έχει 100 mg% LDL χοληστερόλη, μπορεί να μην παρουσιάσει κανένα πρόβλημα, ενώ εάν έχει την ίδια τιμή ένα άτομο που έχει πάθει έμφραγμα ή έχει διαβήτη, πρέπει να την μειώσουμε επιθετικά. Η συμφωνία ισχύει από το 2020, ορισμένα μεγάλα μικροβιολογικά εργαστήρια έχουν προσαρμοστεί, μένει να προσαρμοστούν και τα υπόλοιπα εργαστήρια. Μάλιστα υπό ανάρτηση βρίσκεται μια πρόσφατη οδηγία του Υπουργείου Υγείας που ανανεώνει τα θεραπευτικά πρωτόκολλα για τα λιπίδια, η οποία θα αναφέρει αυτή την πρόταση και επιπλέον θα αναφέρει ποιες είναι οι αποδεκτές, οριακές και υψηλές τιμές λιπιδίων για τα παιδιά, μια ηλικιακή κατηγορία για την οποία έχουμε έλλειμμα οδηγιών.

Το χρέος του γιατρού είναι να ανακαλύψει ποιον κίνδυνο διατρέχει ο ασθενής του και αυτό θα το ανακαλύψει από τα score που υπάρχουν, το ιστορικό του και τη γενικότερη κλινική του εικόνα.
Όσο για την εύλογη απορία που υπάρχει ότι εάν ρίξουμε πολύ χαμηλά την LDL θα έχουμε προβλήματα στο νευρικό σύστημα, η απάντηση είναι ότι δεν υπάρχει καμιά απολύτως επίπτωση, διότι το κεντρικό νευρικό σύστημα παράγει και μεταφέρει τη δική του χοληστερόλη, είναι δε τελείως προστατευμένο από την κυκλοφορία του αίματος λόγω του εγκεφαλικού φραγμού. Το αποτέλεσμα αυτό έρχεται να επικυρωθεί από κλινικές μελέτες που έχουν γίνει με μονοκλωνικά αντισώματα. Στις μελέτες αυτές, τα άτομα που συμμετείχαν είχαν πλήρη παρακολούθηση της γνωσιακής τους λειτουργίας σε όλη τη διάρκεια της μελέτης. Όπου υπήρξε κάθετη μείωση της χοληστερόλης με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων, δεν υπήρξε παράλληλα καμιά απολύτως διαφορά στη γνωσιακή λειτουργία.

Γιατί διατηρούμε την πρόβλεψη καρδιαγγειακού κινδύνου 10ετίας, τη στιγμή που οι περισσότερες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με φάρμακα που χορηγούνται για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου (CVD), βασίζονται σε μελέτες διάρκειας 5 ετών ή και λιγότερο; Επίσης, ο κίνδυνος αλλά και η διαχείριση κινδύνων δεν ενδέχεται να αλλάξουν σημαντικά σε διάστημα 10 ετών;

Οι μελέτες καρδιαγγειακής παρέμβασης είναι όντως πενταετούς διάρκειας, ωστόσο τα scores δεν προέκυψαν από μελέτες παρέμβασης, αλλά από μακροχρόνια παρακολούθηση του πληθυσμού. Ένα παράδειγμα είναι το ελληνικό score, το οποίο προέκυψε από την επιδημιολογική μελέτη «Αττική», με επικεφαλής τον Καθηγητή Δημοσθένη Παναγιωτάκο, σε δείγμα 3.500 περίπου ατόμων σε πολυετή παρακολούθηση. Συνεπώς μιλάμε για 10ετη κίνδυνο γιατί οι μελέτες παρακολούθησης πληθυσμού είναι τουλάχιστον 10ετούς διάρκειας.

Ωστόσο, αυτό που λείπει είναι ένα εργαλείο υπολογισμού του δια βίου καρδιαγγειακού κινδύνου. Όταν για παράδειγμα ένα άτομο είναι 30 ετών, βλαβερές για την υγεία συνήθειες που μπορεί να έχει, όπως πχ το κάπνισμα, μπορεί να μην εμφανίσει κάποια επίπτωση στα 40 έτη, αλλά στα 50 έτη ή αργότερα. Αυτό το εργαλείο δεν το έχουμε ακόμα αναπτύξει επαρκώς στην Ευρώπη. Στις ΗΠΑ υπάρχει ένας υπολογιστής του δια βίου καρδιαγγειακού κινδύνου, που δεν είναι εναρμονισμένος με τον ελληνικό πληθυσμό, αλλά μπορεί να μας δώσει κάποια γενική εικόνα.

Ορισμένες διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν τη χρήση εναλλακτικών φαρμάκων που δεν ανήκουν στην κατηγορία των στατινών, για την πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη του κινδύνου CVD. Έχουμε σήμερα νεότερες κλινικές μελέτες για τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων-αναστολέων της πρωτεΐνης PCSK9 και αναστολέων που τροποποιούν το RNA;

Παραδοσιακά για την πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη του κινδύνου CVD χρησιμοποιούμε κατά βάση χάπια, όπως οι στατίνες και η εζετιμίμπη. Είχαμε, ωστόσο, περιπτώσεις ασθενών που δεν μπορούσαν να ρυθμιστούν, γιατί ξεκινούσαν από πολύ υψηλή χοληστερόλη, όπως στην περίπτωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. Επίσης, είχαμε και έναν μικρό αριθμό ατόμων που αντιμετώπιζαν παρενέργειες από τη θεραπεία, όπως, για παράδειγμα, μυαλγίες.

Για αυτές τις ακάλυπτες θεραπευτικές ανάγκες υπάρχουν τα μονοκλωνικά αντισώματα, που χορηγούνται υποδορίως κάθε 15 μέρες και τα οποία μειώνουν θεαματικά (50%-60% επιπλέον της στατίνης) την LDL. Τα αντισώματα αυτά «πιάνουν» και δεσμεύουν την πρωτεΐνη PCSK9 όταν βρίσκεται στην κυκλοφορία του αίματος. Επειδή πρόκειται για μια ακριβή θεραπεία, τα συστήματα υγείας είναι επιφυλακτικά και προσπαθούν να καταγράψουν τον αριθμό των ατόμων που πραγματικά έχουν ανάγκη αυτή τη θεραπεία, ώστε να τους χορηγηθεί. Σήμερα στην Ελλάδα θα πρέπει ο ασθενής να έχει LDL > 100 mg%, παρότι λαμβάνει τη βασική θεραπεία σε μέγιστο βαθμό, να έχει στεφανιαία νόσο, οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή να έχει υποστεί εγκεφαλικό. Τότε με μια αίτηση αιτιολογημένη στον ΕΟΠΥΥ ζητείται άδεια χορήγησης αυτής της θεραπείας.

Στο πλαίσιο της αναστολής της πρωτεΐνης PCSK9, εκτός από τη δέσμευσή της εντός της κυκλοφορίας του αίματος, υπάρχει και η παρέμβαση μέσα στο κύτταρο, ώστε να αναστέλλεται η παραγωγή της. Αυτό το έργο επιτελεί ένα μόριο που ονομάζεται inclisiran, το οποίο βρίσκεται προ των πυλών να έλθει και στη χώρα μας (έχει λάβει έγκριση από τον ΕΜΑ). Το μόριο αυτό εισέρχεται στο κύτταρο με τη μορφή RNA και σταματά την παραγωγή της PCSK9. Η θεραπεία αυτή χορηγείται μόνο δύο φορές το χρόνο στον ασθενή, αποτελώντας μια λύση στο έλλειμμα συμμόρφωσης των ασθενών στη θεραπεία, που αποτελεί πάγια το μεγαλύτερο πρόβλημα στην αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας.

Στη Βρετανία υπήρξε συμφωνία της φαρμακευτικής εταιρείας με το NHS, σύμφωνα με την οποία περίπου 300.000 ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο δεύτερου καρδιαγγειακού επεισοδίου αναμένεται να λάβουν θεραπεία με inclisiran. Το NHS κατέληξε στην εν λόγω απόφαση, υπολογίζοντας το μακροπρόθεσμο όφελος από τη χρήση του για τους ασθενείς, αλλά και για το ίδιο το σύστημα υγείας.

Οι εξελίξεις, ωστόσο, δεν σταματούν εδώ: Με μια νέα τεχνική που ονομάζεται CRISPR/Cas9 και για την οποία οι ερευνητές έχουν πάρει Nobel Χημείας το 2020, γίνεται «editing» στο DNA και «κόβεται» η PCSK9 δια παντός. Στο μέλλον λοιπόν ένας ασθενής με έμφραγμα ή εγκεφαλικό επεισόδιο θα κάνει εισαγωγή στο νοσοκομείο, θα γίνεται η επέμβαση στο DNA του και πιθανά δεν θα χρειάζεται εφεξής να λαμβάνει φάρμακα για την LDL χοληστερόλη του. Όμως αυτά αποτελούν εξελίξεις που θα δούμε στο μέλλον, προς το παρόν, όπως ανέφερα, θα πρέπει να εστιάσουμε τις προσπάθειές μας στα βασικά.