Ευάγγελος Τέρπος: Σε εξέλιξη σημαντικές μελέτες για το πολλαπλό μυέλωμα

Μια διακρατική ομάδα έχει συσταθεί και ήδη εργάζεται πάνω σε μια σημαντική ελληνική ερευνητική εργασία που αφορά την μέτρηση κυκλοφορούντων πλασματοκυττάρων σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, η οποία σύντομα ενδέχεται να αντικαταστήσει ως διαγνωστική μέθοδος την επίπονη λήψη μυελού των οστών, όπως αναφέρει στο Hellenic Medical Review ο Ευάγγελος Τέρπος, Καθηγητής Αιματολογίας στη Θεραπευτική Κλινική της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ. Παράλληλα, ενημερώνει για όλες τις νέες θεραπευτικές εξελίξεις, με πολλά νέα φάρμακα σε κλινικές μελέτες και σε φάση έγκρισης από τον FDA και τον EMA. Οι εξελίξεις αυτές έρχονται να αλλάξουν ριζικά το τοπίο γύρω από την αντιμετώπιση του πολλαπλού μυελώματος, ανοίγοντας και ένα παράθυρο στην ίαση.

Στο Ετήσιο Συνέδριο της Αμερικανικής Αιματολογικής Εταιρείας (Ν. Ορλεάνη, 12ος/2022) και στο Ευρωπαϊκό Συνέδριο του Μυελώματος (Άμστερνταμ, 4ος/2023) παρουσιάσατε μια σημαντική δουλειά στον τομέα του πολλαπλού μυελώματος που αφορά τη μέτρηση κυκλοφορούντων πλασματοκυττάρων σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Τι ακριβώς σημαίνει αυτό για τους ειδικούς γιατρούς του νοσήματος;

Στα παραπάνω διεθνή συνέδρια παρουσιάστηκε το σημαντικό έργο της Θεραπευτικής Κλινικής του ΕΚΠΑ αναφορικά με τη μέτρηση κυκλοφορούντων πλασματοκυττάρων στο περιφερικό αίμα. Στο πολλαπλό μυέλωμα αποτελεί πρόβλημα η ανάγκη συχνής λήψης μυελού των οστών από τους ασθενείς για να ελέγχουμε την πορεία του νοσήματος. Με την τεχνική που παρουσιάσαμε σε προφορική ανακοίνωση και στα δυο συνέδρια, μετρήσαμε τα κυκλοφορούντα στο αίμα πλασματοκύτταρα. Ως μέση τιμή βρήκαμε το ποσοστό 0,012% σε πάνω από 500 ασθενείς που μελετήσαμε. Στη διάγνωση βρήκαμε ότι το 90% των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα έχει κυκλοφορούντα πλασματοκύτταρα στο αίμα και μάλιστα υπάρχει σημαντική συσχέτιση με τον αριθμό των κυττάρων στον μυελό. Αυτό θα μπορούσε να έχει προγνωστική αξία, γιατί όσο περισσότερα κυκλοφορούνται πλασματοκύτταρα εμφανίζει κάποιος κατά τη διάγνωση, τόσο μικρότερο θα είναι το διάστημα μέχρι την πρόοδο της νόσου με την πρώτη γραμμή θεραπείας.

Έχουμε λοιπόν το πρώτο βήμα αντικατάστασης της μέτρησης των πλασματοκυττάρων στον μυελό των οστών με μια απλή εξέταση στο περιφερικό αίμα, κάτι που απαλλάσσει τον ασθενή από ταλαιπωρία. Επιπλέον, καθώς τα δεδομένα μας φαίνεται να επιβεβαιώνονται και από αντίστοιχες μελέτες σε άλλα κράτη, γνωρίζοντας με αυτή την απλή εξέταση ποιοι ασθενείς έχουν μεγαλύτερο αριθμό πλασματοκυττάρων, μπορούμε να αντιμετωπίσουμε τις περιπτώσεις αυτές πιο «επιθετικά».

Είναι μεγάλη η επιτυχία για μια αμιγώς ελληνική μελέτη, που προσφέρει πολλά στη διεθνή βιβλιογραφία. Ήδη στο Ευρωπαϊκό Συνέδριο που έγινε στο Άμστερνταμ σχηματίστηκε μια διακρατική ομάδα, υπό την αιγίδα του European Myeloma Network, η οποία αποτελείται από εκπροσώπους της Ελλάδας, Ιταλίας, Ισπανίας, Ολλανδίας και Τσεχίας.

Η ομάδα αυτή θα συγκεντρώσει μεγάλο αριθμό ασθενών (περίπου 5.000) στους οποίους θα μετρηθούν τα κυκλοφορούντα πλασματοκύτταρα στο αίμα αλλά και τα αντίστοιχα στο μυελό των οστών, έτσι ώστε να εξαχθούν συνολικά συμπεράσματα. Θεωρώ ότι μέσα στην επόμενη χρονιά θα έχουμε τα πρώτα αποτελέσματα αυτής της κοινής διακρατικής συνεργασίας. Συνεπώς, σε έναν ορίζοντα διετίας, η βιοψία μυελού των οστών θα μπορεί ενδεχομένως να αντικατασταθεί από μια απλή αιματολογική εξέταση περιφερικού αίματος, όπως εδώ και χρόνια γίνεται για την χρόνια μυελογενή λευχαιμία.

Προσφάτως έχουν υπάρξει αρκετές μελέτες για τη χρήση νέων ανοσοθεραπειών. Θα μπορούσατε να μας πείτε κάτι παραπάνω για τα μέχρι τώρα αποτελέσματα αυτών των θεραπειών;

Στην ανοσοθεραπεία έχουμε τρεις ομάδες φαρμάκων. Στη μια από αυτές ηγούμεθα ως ομάδα αναφορικά με τη μεταφορά φαρμάκων από την τελευταία γραμμή θεραπείας στις πρώτες γραμμές. Σε αυτή την ομάδα έχουμε ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται με έναν κυτταροτοξικό παράγοντα και αυτά στη συνέχεια ενώνονται στην επιφάνεια του μυελωματικού κυττάρου, εκχύνοντας μέσα στο κύτταρο μια τοξίνη που διευκολύνει την καταστροφή του. Στην ομάδα αυτή το αντίσωμα που έχει λάβει έγκριση για ασθενείς που είναι τριπλά ανθεκτικοί, δηλαδή έχουν ολοκληρώσει ήδη προηγουμένως τρεις γραμμές θεραπείας, είναι το belantamab mafodotin, το οποίο κυκλοφορεί και στη χώρα μας.

Η ομάδα μας στη θεραπευτική κλινική του ΕΚΠΑ στο Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα» ηγείται των μελετών Φάσης Ι και ΙΙ για το πέρασμα του φαρμάκου από την τελική γραμμή θεραπείας του πολλαπλού μυελώματος στις πιο πρώιμες γραμμές θεραπείας, με τέσσερις σημαντικές μελέτες που κάνουμε με το belantamab mafodotin, είτε σε συνδυασμό με άλλα μονοκλωνικά αντισώματα, όπως το daratumumab, είτε σε συνδυασμό με άλλα ανοσοτροποιητικά φάρμακα, όπως η λεναλιδομίδη και η πομαλιδομίδη, είτε και σε τετραπλούς συνδυασμούς, δηλαδή το belantamab mafodotin, το daratumumab, η λεναλιδομίδη ή η πομαλιδομίδη μαζί με κορτιζόνη. Θεωρώ λοιπόν ότι στην πρώτη αυτή ομάδα των ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων η χώρα μας βρίσκεται στην πρώτη γραμμή καινοτομίας.

Οι άλλες δύο ομάδες που θεωρούνται πιο σημαντικές στην προσπάθειά μας να ελέγξουμε το πολλαπλό μυέλωμα είναι: τα λεγόμενα διειδικά αντισώματα (bispecifics), δηλαδή αντισώματα με την μια πλευρά τους ενώνονται στο μυελωματικό κύτταρο και με την άλλη πλευρά τους σε ένα κύτταρο της άμυνας (Τ-λεμφοκύτταρο). Με αυτό τον τρόπο τα κύτταρα της άμυνας μπορούν να εξοντώσουν ευκολότερα το μυελωματικό κύτταρο. Ως γνωστόν, τα μυελωματικά κύτταρα φτιάχνουν μια «ασπίδα» γύρω τους για να εμποδίσουν τα κύτταρα της άμυνας να εισχωρήσουν και να τα εξουδετερώσουν.

Το διειδικό αντίσωμα, που λειτουργεί ως «μαγνήτης» φέρνει πολύ κοντά τα κύτταρα της άμυνας στα καρκινικά, ώστε να μπορέσουν να τα καταστρέψουν. Αυτός ο τύπος ανοσοθεραπείας έχει ήδη οδηγήσει σε μια έγκριση φαρμάκου από τον FDA και τον ΕΜΑ, του teclistamab, για τους ασθενείς που είναι ανθεκτικοί σε έναν από τους αναστολείς πρωτεασώματος (μπορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη, ιξαζομίμπη), σε ένα ανοσοτροποποιητικό φάρμακο, όπως η λεναλιδομίδη ή η πομαλιδομίδη και σε ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, όπως το daratumumab ή το isatuximab. Δυστυχώς το φάρμακο αυτό δεν κυκλοφορεί ακόμα στη χώρα μας.

Παράλληλα, τόσο στο αμερικανικό όσο και στο ευρωπαϊκό συνέδριο Αιματολογίας, υπήρξαν πολλές άλλες ανακοινώσεις για άλλα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας, όπως το elranatamab, το talquetamab, φάρμακα που στοχεύουν διάφορα αντιγόνα στην επιφάνεια του μυελωματικού κυττάρου κ.ά. Τα φάρμακα αυτά βρίσκονται κοντά στην ολοκλήρωση των μελετών και οδεύουν προς έγκριση. Οι θεραπείες με αυτά τα φάρμακα σε ασθενείς που δεν είχαν άλλη επιλογή μέχρι σήμερα, έχουν οδηγήσει σε επιμήκυνση της επιβίωσης κατά 1-1,5 έτος.

Η τρίτη ομάδα ανοσοθεραπείας είναι πιο επεμβατική και είναι τα τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα (CAR-T) του ασθενούς, στα οποία προστίθεται ένας ιός που τα κάνει να εμφανίζουν στην επιφάνειά τους ένα μόριο που λειτουργεί ως «μαγνήτης», για να τα βοηθήσει να κολλήσουν στο μυελωματικό κύτταρο και να το εξουδετερώσουν. Τα τροποποιημένα αυτά κύτταρα τα πολλαπλασιάζουμε και τα βάζουμε πίσω στον ασθενή. Έχουμε ήδη δύο εγκρίσεις φαρμάκων σε αυτή την κατηγορία, το ide-cel και το cilta-cel.

Με το cilta-cel σε ασθενείς που δεν είχαν καμιά άλλη επιλογή, έχουμε επιτύχει μια επιμήκυνση του διαστήματος μέχρι την επανεμφάνιση της νόσου πέραν των δύο ετών. Μιλάμε δηλαδή για πολύ μεγάλη πρόοδο. Εδώ όμως υπάρχει και ένα πρόβλημα: οι εταιρείες που παράγουν τα φάρμακα αυτά, λόγω πολύ μεγάλης ζήτησης, δεν μπορούν να ανταποκριθούν στην παραγωγή και να καλύψουν τις ανάγκες. Για παράδειγμα, στο cilta-cel δίνονται μόνο 80 θέσεις (slots) τον μήνα στη Γερμανία και 16 για τη Γαλλία, που είναι ένας ελάχιστος αριθμός σε σχέση με τις ανάγκες. Στην Ελλάδα οι εταιρείες δεν έχουν ακόμα ζητήσει την έγκριση για να έλθει το φάρμακο, γιατί εάν εγκριθεί, θα πρέπει να είναι σε θέση να αντιμετωπίσουν την όποια ζήτηση.

Ποιοι ασθενείς μπορούν να υποβληθούν σε παραπάνω από μια αυτόλογες μεταμοσχεύσεις;

Δύο αυτόλογες μεταμοσχεύσεις μπορούν να υποβληθούν σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, δηλαδή σε ασθενείς που έχουν είτε μια «κακή» κυτταρογενετική ανωμαλία στα μυελωματικά τους κύτταρα είτε δύο ή παραπάνω. Αυτοί οι ασθενείς φαίνεται να ωφελούνται από δύο προγραμματισμένες αυτόλογες μεταμοσχεύσεις, τη μια μετά την άλλη.

Σε πόσες γραμμές θεραπείας μπορεί να υποβληθεί ένας ασθενής με μυέλωμα;

Aυτό που εμείς ορίζουμε ως πρώτη γραμμή θεραπείας μπορεί να περιλαμβάνει μια θεραπεία με τέσσερα φάρμακα για τέσσερις μήνες, στη συνέχεια μια ή δύο αυτόλογες μεταμοσχεύσεις και κατόπιν θεραπεία συντήρησης με ένα ή δύο φάρμακα, διάρκειας 3-5 ετών ή ακόμα περισσότερο, μέχρι την υποτροπή του νοσήματος. Η δεύτερη γραμμή θεραπείας σήμερα μπορεί να αποτελείται από τρία φάρμακα, με την προσθήκη είτε μονοκλωνικών αντισωμάτων είτε κυτταρικών θεραπειών, όταν αυτές θα είναι διαθέσιμες στη χώρα.

Οι ασθενείς που δεν έχουν άλλη επιλογή θεραπείας και μπαίνουν σε προγράμματα με τα νέα φάρμακα, κατά μέσο όρο έχουν ολοκληρώσει έξι με επτά γραμμές θεραπείας. Αντιλαμβάνεστε λοιπόν πόσες θεραπευτικές δυνατότητες και επιλογές είναι στη διάθεσή μας για το πολλαπλό μυέλωμα.

Συνήθως αναφέρεται ότι το πολλαπλό μυέλωμα είναι αντιμετωπίσιμο, αλλά ακόμα δεν μπορούμε να μιλήσουμε για ίαση. Έχει κάτι αλλάξει μετά από όλες αυτές τις εξελίξεις που προαναφέρατε;

Θεωρώ ότι είμαστε κοντά στην ίαση, τουλάχιστον για μια ομάδα ασθενών νεότερων ηλικιακά, δηλαδή έως 70 ετών, υπό την έννοια ότι τα άτομα αυτά θα μπορούν να υποβληθούν σε κυτταρικές θεραπείες, οι οποίες θα είναι όλο και περισσότερο διαθέσιμες τα επόμενα χρόνια. Υπάρχουν σήμερα μελέτες όπου αξιολογούν το αν οι κυτταρικές θεραπείες με CAR-T λεμφοκύτταρα στους νέους ασθενείς μπορούν να αντικαταστήσουν την αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων που είναι η βασική θεραπεία στα άτομα κάτω των 65 ετών.

Επίσης υπάρχει μελέτη που δείχνει ότι στα άτομα που μετά την αυτόλογη μεταμόσχευση έχουν υπολειμματική νόσο, γίνεται θεραπεία με CAR-T λεμφοκύτταρα και επειδή το φορτίο της νόσου είναι πολύ μικρό, τα άτομα αυτά έχουν πολύ μεγάλες πιθανότητες να οδηγηθούν στη ίαση. Στην παραπάνω περίπτωση, οι παρενέργειες που υπάρχουν, με κύρια την έντονη φλεγμονή λόγω συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών στους ασθενείς, θα είναι πολύ μικρές, λόγω του μικρού φορτίου της νόσου.

Συνολικά, στην περίπτωση του πολλαπλού μυελώματος, μιλάμε για πάνω από 20 εγκρίσεις νέων φαρμάκων και συνδυασμών τους την τελευταία εικοσαετία, μια τεράστια πρόοδο. Συνεπώς μιλάμε για ουσιαστικές θεραπευτικές προσεγγίσεις στο πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίες αντιμετωπίζουν διαφορετικά στάδια και ανάγκες των ασθενών και οι εξελίξεις αυτές μας φέρνουν όλο και πιο κοντά στον τελικό στόχο, που είναι η ίαση, για όλο και μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.