Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης, με κυριότερο εκπρόσωπο το ουροθηλιακό καρκίνωμα, αποτελεί τον δέκατο συχνότερο καρκίνο παγκοσμίως, με περίπου 573.000 νέες διαγνώσεις και 213.000 θανάτους το 2020, δηλαδή περίπου το 3% και 2,1%, αντίστοιχα, των συνολικών διαγνώσεων και θανάτων από καρκίνο. Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης εμφανίζεται συχνότερα στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες, με την επίπτωση και τα ποσοστά θνησιμότητας της τάξης του 9,5 και 3,3, αντίστοιχα, ανά 100.000 άνδρες, να είναι τετραπλάσια σε σχέση με τα αντίστοιχα των γυναικών. Κατά συνέπεια, η νόσος κατατάσσεται υψηλότερα στους άνδρες, δηλαδή αποτελεί τον έκτο συχνότερο καρκίνο και την ένατη αιτία θανάτου από καρκίνο.

Η νόσος εμφανίζει γεωγραφική ετερογένεια, με τις χώρες με υψηλό δείκτη ανάπτυξης να πλήττονται περισσότερο. Η επίπτωση της νόσου είναι υψηλότερη στη Νότια (Ελλάδα, Ισπανία και Ιταλία) και Δυτική (Βέλγιο και Ολλανδία) Ευρώπη καθώς και τη Βόρεια Αμερική. Αξίζει να σημειωθεί ότι η Ελλάδα κατέχει την πρώτη θέση παγκοσμίως για την επίπτωση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης στους άνδρες (4.800 νέες διαγνώσεις μέσα στο 2020), ενώ η Ουγγαρία κατατάσσεται πρώτη στις γυναίκες (1.097 νέες διαγνώσεις μέσα στο 2020). Αντίθετα, περιοχές με χαμηλό δείκτη ανάπτυξης, όπως η Κεντρική/ Δυτική Αφρική και η Νότια Ασία, εμφανίζουν τον χαμηλότερο επιπολασμό της νόσου.

Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης είναι άμεσα συνυφασμένος με την έκθεση σε περιβαλλοντικούς δυνητικά μεταλλαξιγόνους παράγοντες. Καθώς οι νεφροί απομακρύνουν στα ούρα – μεταξύ άλλων και – χημικές ενώσεις με πιθανή μεταλλαξιγόνο δράση, τα ουροθηλιακά κύτταρα, τα οποία επενδύουν την ουροδόχο κύστη καθώς και όλο το ουροποιητικό σύστημα, εκτίθενται συνεχώς σε τοξίνες. Ως εκ τούτου, ιδιαίτερα στις βιομηχανικά ανεπτυγμένες χώρες, η πλειοψηφία των καρκίνων της ουροδόχου κύστης, περίπου το 90%, ανήκουν στα ουροθηλιακά καρκινώματα.1,2

Ιστολογικοί τύποι καρκίνου της ουροδόχου κύστης3,4
Η συντριπτική πλειοψηφία των όγκων της ουροδόχου κύστης είναι επιθηλιακής προέλευσης και κατατάσσονται σε τέσσερις βασικούς ιστολογικούς τύπους:

Καρκίνωμα μεταβατικού επιθηλίου ή ουροθηλιακό καρκίνωμα

  • Καρκίνωμα εκ πλακώδους επιθηλίου ή πλακώδες καρκίνωμα, το οποίο αφορά το ~5% του συνόλου των καρκίνων της ουροδόχου κύστης. Αξίζει να σημειωθεί ότι η επίπτωση του πλακώδους καρκινώματος είναι υψηλότερη στην Αφρική, ενδεχομένως λόγω των αυξημένων κρουσμάτων σχιστοσωμίασης, η οποία προκαλεί χρόνια φλεγμονή στην ουροδόχο κύστη5
  • Αδενοκαρκίνωμα, το οποίο εμφανίζεται σε ποσοστό μικρότερο του 2% επί του συνόλου των όγκων της ουροδόχου κύστης6
  • Μικροκυτταρικό καρκίνωμα, το οποίο συνιστά σπάνιο (συχνότητα 0,7% του επί του συνόλου BC) αλλά εξαιρετικά επιθετικό καρκίνο7

Σε αυτούς τους τύπους πρέπει να προστεθούν τα μικτά καρκινώματα, τα οποία αποτελούνται από ουροθηλιακά, πλακώδη, αδενικά και αδιαφοροποίητα κύτταρα, καθώς επίσης και μία σειρά σπάνιων όγκων επιθηλιακής και μη προέλευσης.

Πηγή: ECIS – European Cancer Information System

Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης καρκίνου της ουροδόχου κύστης5,8
Οι επικρατέστεροι παράγοντες που συσχετίζονται με την ανάπτυξη καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι οι εξής:

  • Το κάπνισμα. Αποτελεί τον κυριότερο αιτιολογικό παράγοντα εμφάνισης καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Ευθύνεται για το 30-40% των περιπτώσεων ουροθηλιακού καρκινώματος και έως τα 2/3 όλων των περιπτώσεων καρκίνου της ουροδόχου κύστης, με τους καπνιστές να παρουσιάζουν 2-3 φορές αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου. Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει αναγνωρισμένες καρκινογόνες χημικές ενώσεις συμπεριλαμβανομένων της β-ναφθυλαμίνης και των πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων.
  • Επαγγελματική έκθεση. Η επαγγελματική έκθεση σε καρκινογόνα, όπως αρωματικές αμίνες, πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες και χλωριωμένοι υδρογονάνθρακες, αποτελεί τον δεύτερο σημαντικότερο παράγοντα εμφάνισης καρκίνου της ουροδόχου κύστης (18%). Τέτοιες χημικές ενώσεις συνήθως χρησιμοποιούνται κατά τη βιομηχανική παραγωγή χρωμάτων, ελαστικών, μετάλλων και πετροχημικών προϊόντων. Ενδεικτικά, για τη βιομηχανία ελαστικών, έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος θνητότητας κατά 253 φορές για τους εργαζόμενους στην αποθήκευση-φόρτωση και 159 φορές για τους εργαζόμενους γενικών καθηκόντων.
  • Φύλο. Όπως προαναφέρθηκε, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης εμφανίζεται συχνότερα στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες, με την επίπτωση και τα ποσοστά θνησιμότητας των ανδρών να είναι τετραπλάσια σε σχέση με τα αντίστοιχα των γυναικών. Ο μεγαλύτερος αριθμός ενεργών καπνιστών μεταξύ των ανδρών αλλά και πιθανές διαφορές στον καταβολισμό δυνητικά καρκινογόνων ουσιών (πχ. λόγω διαφορικής έκφρασης ενζύμων καταβολισμού) ενδεχομένως εξηγούν αυτή τη διαφορά μεταξύ των δύο φύλων.
  • Χρόνια φλεγμονή. Η χρόνια φλεγμονή ή/και λοίμωξη της ουροδόχου κύστης έχει σχετιστεί με την αύξηση του κινδύνου εμφάνισης του πλακώδους καρκινώματος της ουροδόχου κύστης. Για παράδειγμα, είναι πλέον τεκμηριωμένη η σχέση της σχιστοσωμίασης, χρόνιας λοίμωξης της ουροδόχου κύστης από το ενδημικό παράσιτο Schistosoma haematobium (κυρίως σε περιοχές της Αφρικής και της Ανατολικής Ασίας), με το πλακώδες καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης. Χρόνια φλεγμονή στην ουροδόχο κύστη μπορεί επίσης να προκληθεί από υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, λιθίαση ή τοποθέτηση μόνιμου ουροκαθετήρα.
  • Γενετική και κληρονομικότητα. Μελέτες συσχέτισης σε γονιδιωματικό επίπεδο έχουν υποδείξει γενετικούς τόπους που εμφανίζουν μέτρια συσχέτιση με τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Παράδειγμα αποτελούν τα γονίδια NAT2 και GSTM1 που κωδικοποιούν ένζυμα αποτοξίνωσης περιβαλλοντικών καρκινογόνων και επιπλέον παρουσιάζουν συνέργεια με το κάπνισμα. Μεταλλάξεις στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο PTEN, καθώς και στο γονίδιο επιδιόρθωσης DNA MSH2 έχουν συσχετιστεί με την αυξημένη εμφάνιση ουροθηλιακού καρκίνου. Επίσης, μεταλλάξεις του γονιδίου TP53 πιθανώς έχουν προγνωστική αξία για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Παρ’ ότι οι πρώτου βαθμού συγγενείς ατόμων με ουροθηλιακό καρκίνο έχουν διπλάσια πιθανότητα να εκδηλώσουν ίδιο καρκίνο, γενικά απουσιάζει η μεντελική κληρονομικότητα. Κατά συνέπεια, φαίνεται πιθανότερο οι γενετικοί παράγοντες να ενισχύουν τους περιβαλλοντικούς παράγοντες καταπόνησης.
  • Ηλικία. Η εμφάνιση καρκίνου της ουροδόχου κύστης επηρεάζει κυρίως μεγαλύτερης ηλικίας άτομα. Στις Ηνωμένες Πολιτείες περισσότερο από το 90% των ασθενών με θετική διάγνωση είναι άτομα άνω των 55 ετών με μέση ηλικία διάγνωσης τα 73 έτη. Εξαιρετικά σπάνια, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης εμφανίζεται σε παιδιά και νεαρά άτομα, στα οποία συνήθως εμφανίζεται ως χαμηλής κακοήθειας μη διηθητική νόσος.
  • Άλλοι παράγοντες που έχουν ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι η λήψη φαρμακευτικών ουσιών (πχ. κυκλοφωσφαμίδη), η διατροφή (πχ. κατανάλωση κόκκινου κρέατος) και η παχυσαρκία.

Τύποι ουροθηλιακού καρκινώματος3,4
Τα ουροθηλιακά καρκινώματα διακρίνονται με βάση την παρουσία ή όχι διήθησης στον μυϊκό χιτώνα της ουροδόχου κύστης, τη μορφολογία, τα πρότυπα ανάπτυξης, την ιστολογική διαφοροποίηση και τα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης και μεταλλαγών.

Διήθηση στον μυϊκό χιτώνα
Σε γενικές γραμμές, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης μπορεί να χωριστεί σε μυοδιηθητικό (muscle invasive bladder cancer, MIBC) και μη-μυοδιηθητικό (non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC) καρκίνο, με τον κάθε τύπο να έχει τη δική του πρόγνωση. Οι μορφές MIBC τυπικά ακολουθούν μια οδό ταχείας εξέλιξης και δίνουν μεταστάσεις σε ιστούς με την ακόλουθη σειρά συχνότητας: λεμφαδένες, οστά, πνεύμονες, ήπαρ και περιτόναιο. Οι MIBC τείνουν να είναι επιθετικοί με συνήθως θανατηφόρο αποτέλεσμα. Από την άλλη πλευρά, οι μορφές NMIBC είναι λιγότερο επιθετικές, ωστόσο, υποτροπιάζουν και συνεπώς απαιτούν δια βίου επιτήρηση. Επιπλέον, οι NMIBC και οι MIBC εμφανίζουν διαφορετικά ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά, με τον NMIBC να σχετίζεται κυρίως με θηλώδη χαρακτηριστικά, ενώ ο MIBC συνήθως συνίσταται από επίπεδες βλάβες με συχνά συνοδό καρκίνωμα in situ (carcinoma in situ, CIS).

Οι μη-μυοδιηθητικοί όγκοι περιορίζονται στο ουροθήλιο (Τa και Cis – Πίνακας 1) ή διηθούν το χόριο του υποεπιθηλιακού συνδετικού ιστού (T1). Παρόλο που οι ασθενείς με NMIBC παρουσιάζουν προσδόκιμο πενταετούς επιβίωσης της τάξης του 90%, ο κίνδυνος υποτροπής είναι ιδιαίτερα αυξημένος, ενώ το 10-15% θα εξελιχθεί σε μυοδιηθητικούς όγκους. Οι μυοδιηθητικοί όγκοι (Τ2-Τ4) διηθούν τον μυϊκό χιτώνα της κύστης και παρουσιάζουν προσδόκιμο πενταετούς επιβίωσης χαμηλότερο του 50%. Στους μυοδιηθητικούς κατηγοριοποιούνται και οι μεταστατικοί όγκοι της ουροδόχου κύστης, με προσδόκιμο πενταετούς επιβίωσης της τάξης του 6%.

Κατά τη διάγνωση, περίπου το 75% των ασθενών έχουν μη-μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης και το 25% αυτών έχουν μυοδιηθητική ή μεταστατική νόσο. Περίπου το 50% των μη μυοδιηθητικών καρκίνων της ουροδόχου κύστης είναι χαμηλού βαθμού κακοήθειας, ενώ οι περισσότεροι μυοδιηθητικοί ή μεταστατικοί όγκοι είναι υψηλού βαθμού.

Μορφολογία και πρότυπα ανάπτυξης
Μορφολογικά, οι όγκοι της ουροδόχου κύστης μπορούν να χωριστούν σε θηλώδεις, συμπαγείς και μεικτούς τύπους. Ο θηλώδης τύπος είναι κυρίαρχος, ιδιαίτερα στον μη-μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης.

Με βάση το πρότυπο ανάπτυξης, οι ουροθηλιακοί καρκίνοι διακρίνονται σε:

  • Καρκίνωμα in situ (CIS). Πρόκειται για επίπεδο μη θηλώδη όγκο, υψηλού βαθμού κακοήθειας και με κακή πρόγνωση.
  • Θηλώδες ουροθηλιακό καρκίνωμα, το οποίο μπορεί να είναι είτε χαμηλού είτε υψηλού βαθμού κακοήθειας. Τα χαμηλού βαθμού κακοήθειας καρκινώματα παρουσιάζουν αργή εξέλιξη και χαμηλό διηθητικό δυναμικό, ενώ τα υψηλού βαθμού εξελίσσονται ταχέως και έχουν κακή πρόγνωση.

Ιστολογική διαφοροποίηση
Τα ουροθηλιακά καρκινώματα συχνά υφίστανται αποκλίνουσα διαφοροποίηση, με αποτέλεσμα την εμφάνιση ενός ευρέος φάσματος ιστολογικών παραλλαγών. Το ουροθηλιακό καρκίνωμα με πλακώδη διαφοροποίηση είναι μακράν η πιο κοινή παραλλαγή, και αποτελεί έως και το 60% των ουροθηλιακών καρκινωμάτων. Το ουροθηλιακό καρκίνωμα με αδενική διαφοροποίηση είναι μια άλλη αρκετά κοινή παραλλαγή, που αντιστοιχεί σε περίπου 6% των περιπτώσεων. Άλλοι σπανιότεροι τύποι διαφοροποίησης των ουροθηλιακών καρκινωμάτων περιλαμβάνουν το μικροθηλώδες, το φωλεακού τύπου, το πλασματοκυτταρικό και το λεμφοεπιθηλίωμα. Οι ιστολογικές παραλλαγές του ουροθηλιακού καρκινώματος είναι πιο πιθανό να διαγνωστούν σε προχωρημένο στάδιο με εξωκυστική νόσο και μετάσταση.

Γενετική και μοριακή κατηγοριοποίηση3,4,9
Οι προαναφερθέντες καρκινικοί φαινότυποι διαμορφώνονται από γενετικές μεταβολές και διαφορές στα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης. Για παράδειγμα, τα χαμηλού βαθμού κακοήθειας καρκινώματα NMIBC εμφανίζουν συχνά μεταλλαγές στα γονίδια FGFR3, PIK3CA, STAG2 και τα γονίδια του μονοπατιού RTK/RAS/RAF, ενώ τα καρκινώματα MIBC ή οι προχωρημένοι όγκοι εμφανίζουν μεταλλαγές στα γονίδια ERBB2, TP53, RB1, MDM2, CDKN2A, KDM6A και ARID1A. Βάσει των δεδομένων της γονιδιακής έκφρασης, των γενετικών μεταλλάξεων, των μοριακών δεικτών επιθηλιο-μεσεγχυματικής μετατροπής και της έκτασης διήθησης του όγκου από ανοσοποιητικά κύτταρα είναι εφικτή η μοριακή κατηγοριοποίηση των όγκων της ουροδόχου κύστης σε διάφορους τύπους (αυλικός-θηλώδης, αυλικός-διηθούμενος, αυλικός, βασικός-πλακώδης και νευροαδενωματώδης τύπος). Αν και η ομαδοποίηση αυτή δεν χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πρακτική, αποτελεί ένα εν δυνάμει εργαλείο για την επιλογή θεραπείας και την πρόβλεψη της απόκρισης (πχ. ανταπόκριση στην εισαγωγική χημειοθεραπεία, ευαισθησία στην ανοσοθεραπεία) αλλά και προγνωστικό εργαλείο για την πρόβλεψη του κινδύνου εξέλιξης της νόσου.

Συμπτώματα και διάγνωση9,10
Το πιο κοινό σύμπτωμα στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης είναι η ανώδυνη αιματουρία (μικροσκοπική ή μακροσκοπική). Ενδεικτικά, ο κίνδυνος καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι περίπου 4% σε ασθενείς με μικροσκοπική αιματουρία και 16,5% σε ασθενείς με βαριά αιματουρία. Άλλα κοινά συμπτώματα αποτελούν η δυσουρία και η συχνουρία, ενώ σε περιπτώσεις προχωρημένης ή μεταστατικής νόσου μπορεί να εμφανιστεί πυελικό ή/και οσφυϊκό άλγος.

Η διάγνωση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης βασίζεται στην κυστεοσκοπική εξέταση της ουροδόχου κύστης και στην ιστολογική αξιολόγηση του ιστού που λαμβάνεται είτε με βιοψία είτε με διουρηθρική εκτομή, οι οποίες επιτρέπουν διάγνωση της νόσου έως το στάδιο Τ2 (Πίνακας 1). Η διάγνωση της προχωρημένης νόσου σταδίου Τ3 ή Τ4 πραγματοποιείται με αμφίχειρη ψηλάφηση υπό αναισθησία και με απεικονιστικές μεθόδους. Το καρκίνωμα in situ διαγιγνώσκεται με συνδυασμό κυστεοσκόπησης, κυτταρολογικής εξέτασης ούρων και ιστολογικής αξιολόγησης πολλαπλών βιοψιών από την ουροδόχο κύστη. Επιγραμματικά, τα διαγνωστικά εργαλεία που χρησιμοποιούνται στη διάγνωση των διάφορων μορφών του καρκίνου της ουροδόχου κύστης περιλαμβάνουν τα εξής:

  • Κυστεοσκόπηση. Κατά την κυστεοσκόπηση πραγματοποιείται απεικόνιση της ουρήθρας και της ουροδόχου κύστης μέσω του κυστεοσκοπίου (εύκαμπτη κάμερα) που εισάγεται μέσω της ουρήθρας. Πραγματοποιείται σε κάθε περίπτωση αιματουρίας προκειμένου να αποκλειστεί ή να βεβαιωθεί η παρουσία νεοπλάσματος. Συχνά συνδυάζεται με λήψη δειγμάτων για βιοψία ή με διουρηθρική εκτομή.
  • Διουρηθρική εκτομή (transurethral resection of the bladder tumour, TURBT). Συνιστά διαγνωστική και δυνητικά θεραπευτική μέθοδο, αφού στοχεύει αφενός στην εκτομή όλων των ορατών όγκων, αφετέρου στη σταδιοποίηση της νόσου. Είναι αναγκαία η πλήρης εξαίρεση του όγκου καθώς και τμήματος του μυϊκού τοιχώματος ώστε να είναι δυνατή η ιστολογική διαπίστωση ενδεχόμενης διήθησης. Σε περίπτωση ατελούς εκτομής, απουσίας εξωστήρα μυός στο παθολογικό δείγμα – που μπορεί να οδηγήσει σε υποσταδιοποίηση – ή υψηλού κινδύνου νόσου Ta ή T1, συνίσταται η επανάληψη του TURBT εντός 4 έως 6 εβδομάδων. Η ποιότητα της τεχνικής επηρεάζει τα κλινικά αποτελέσματα. Ενδεικτικά, μια μελέτη κοόρτης σε 1.865 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε TURBT διαπίστωσε ότι η υποσταδιοποίηση κατά την εκτομή συσχετίζεται με χαμηλότερη ειδική για τον καρκίνο επιβίωση [αναλογία κινδύνου (hazard ratio, HR) 1,48, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI) 1,00-2,18].
  • Κυτταρολογική εξέταση ούρων. Μέσω αυτής διαπιστώνεται η ύπαρξη καρκινικών κυττάρων στα ούρα. Στηρίζεται στη χαμηλή συνοχή που παρουσιάζουν τα καρκινικά κύτταρα – ιδιαίτερα εκείνα που προέρχονται από όγκους υψηλού βαθμού κακοήθειας – με επακόλουθες την αποφολίδωση και ανίχνευση τους στα ούρα. Η κυτταρολογική εξέταση χρησιμοποιείται επικουρικά κατά τη διάγνωση για την ανίχνευση όγκου υψηλής κακοήθειας καθώς και του CIS. Επιπλέον, χρησιμεύει στην παρακολούθηση της νόσο μεταθεραπευτικά.
  • Απεικονιστικές μέθοδοι. Για τη διάγνωση όγκων του ανώτερου ουροποιητικού χρησιμοποιείται αξονική ουρογραφία ή εναλλακτικά ενδοφλέβια ουρογραφία. Σε ασθενείς με επιβεβαιωμένο μυοδιηθητικό καρκίνο, η ύπαρξη μεταστάσεων ανιχνεύεται με τη χρήση αξονικής (computed tomography, CT) ή μαγνητικής (magnetic resonance imaging, MRI) τομογραφίας θώρακος, κοιλίας και πυέλου.
  • Μοριακή διάγνωση. Ογκογόνες μεταλλαγές (πχ. στο γονίδιο FGFR2/3) ή έκφραση βιοδεικτών ανταπόκρισης στην ανοσοθεραπεία (πχ. PD-L1) διερευνώνται στα πλαίσια της προχωρημένης νόσου για την επιλογή θεραπείας, παρότι δεν αποτελούν προαπαιτούμενο της. Επί του παρόντος, η μοριακή ταξινόμηση των όγκων δεν χρησιμοποιείται για την επιλογή θεραπευτικού σχήματος. Παρ’ όλα αυτά, η Ευρωπαϊκή Ογκολογική Εταιρεία (European Society for Medical Oncology, ESMO) έχει συντάξει ένα πρώιμο σχέδιο κατευθυντήριων οδηγιών για την εξατομικευμένη θεραπευτική προσέγγιση.

Ταξινόμηση, σταδιοποίηση και εκτίμηση κινδύνου10,11
Ο προσδιορισμός του βαθμού κακοήθειας (Grade, G) καθώς και η σταδιοποίηση των ουροθηλιακών όγκων αποτελούν σημαντικούς παράγοντες για την πρόγνωση της νόσου και τις αποφάσεις για το θεραπευτικό σχήμα που ενδείκνυται να ακολουθηθεί. Επιπλέον, η παθολογική διάγνωση περιλαμβάνει τον τύπο και το ποσοστό ιστολογικής διαφοροποίησης του όγκου, τη διήθηση των λεμφαδένων καθώς και την ύπαρξη εξωστήρα μυός κατά την εκτομή.

Πηγή: ECIS – European Cancer Information System

Ο βαθμός κακοήθειας συνηθέστερα προσδιορίζεται με το σύστημα που υιοθετήθηκε από τον WHO (World Health Organization) το 1973 και έπειτα από τρεις αναθεωρήσεις (το 2016 έγινε η τρίτη αναθεώρηση) κατατάσσει τα καρκινώματα σε 3 κατηγορίες:

  • θηλώδης ουροθηλιακή νεοπλασία χαμηλού δυναμικού κακοήθειας (papillary urothelial neoplasm of low malignant potential, PUNLMP)
  • μη διηθητικό θηλώδες ουροθηλιακό καρκίνωμα χαμηλού βαθμού κακοήθειας (low grade, LG), και
  • μη διηθητικό θηλώδες ουροθηλιακό καρκίνωμα υψηλού βαθμού κακοήθειας (high grade, HG).

Ο προσδιορισμός του σταδίου βασίζεται στην αξιολόγηση της έκτασης και του βαθμού διήθησης του αρχικού όγκου, της κατάστασης των επιχώριων λεμφαδένων και της ύπαρξης απομακρυσμένων μεταστάσεων. Για τη σταδιοποίηση ακολουθείται το σύστημα ΤΝΜ (Tumor-Node-Metastasis) που παρουσιάζεται στον Πίνακα 1.

Για το μη-μυοδιηθητικό καρκίνωμα, ο βαθμός κακοήθειας αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα.

Με βάση τα παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά του όγκου, τα μη-μυοδιηθητικά καρκινώματα διακρίνονται σε:
α) χαμηλού κινδύνου (PUNLMP ή μονήρεις, πρωτοπαθείς όγκοι <3 cm, χωρίς CIS),
β) υψηλού κινδύνου [Τ1, όγκοι HG, CIS ή πολλαπλοί, υποτροπιάζοντες και μεγάλοι (>3 cm) όγκοι Ta/ LG], και
γ) ενδιάμεσου κινδύνου (όσοι όγκοι δεν ταξινομούνται στις δύο προαναφερόμενες κατηγορίες).

Για την ατομική πρόβλεψη του κινδύνου επανεμφάνισης και εξέλιξης του όγκου σε διαφορετικά χρονικά διαστήματα μετά από την TURBΤ, συστήνεται η χρήση των πινάκων κινδύνου EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer).

Για το μυοδιηθητικό ουροθηλιακό καρκίνωμα, ο πιο σημαντικός προγνωστικός παράγοντας είναι το στάδιο, το οποίο προσδιορίζεται από το βάθος της διήθησης και την ύπαρξη μετάστασης. Η κλινική σταδιοποίηση, η οποία περιλαμβάνει αμφίχειρη εξέταση, κυστεοσκόπηση και απεικονιστική εκτίμηση, θεωρείται ανακριβής. Η παθολογική σταδιοποίηση αποτελεί τον χρυσό κανόνα για το μυοδιηθητικό ουροθηλιακό καρκίνωμα, αλλά η ποιότητα των δειγμάτων διουρηθρικής εκτομής και τεχνικά σφάλματα μπορούν να περιορίσουν την ακρίβεια των αποτελεσμάτων.

Για παράδειγμα, κατά την ανάλυση δειγμάτων διουρηθρικής εκτομής, η διάκριση μεταξύ διήθησης στον υποεπιθηλιακό συνδετικό ιστό (στάδιο Τ1) από τη διήθηση στον μυϊκό ιστό (στάδιο Τ2) είναι εξαιρετικά κρίσιμη για τις θεραπευτικές αποφάσεις αλλά μπορεί να είναι αρκετά δύσκολη.

Διαχείριση και θεραπευτικές προσεγγίσεις3,9,10,12
Μη-μυοδιηθητικό ουροθηλιακό καρκίνωμα
Η κύρια θεραπευτική προσέγγιση για το μη-μυοδιηθητικό καρκίνωμα περιλαμβάνει τη διουρηθρική εκτομή (TURBT) ακολουθούμενη από επικουρική ενδοκυστική θεραπεία με σκοπό τη μείωση των υποτροπών της νόσου:

  • Μετεγχειρητική έγχυση χημειοθεραπείας με μιτομυκίνη C, επιρουμπικίνη ή δοξορουμπικίνη. Χρησιμοποιείται για χαμηλού κινδύνου ή για επιλεγμένους ενδιάμεσου κινδύνου όγκους. Μία μετα-ανάλυση 7 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών, έδειξε ότι η ενδοκυστική χημειοθεραπεία μειώνει κατά 39% την πιθανότητα υποτροπής στα επόμενα 3,4 έτη (απόλυτη μείωση από 48% έως 37%). Ωστόσο, δεν υπάρχουν δεδομένα για τη διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των φαρμάκων (μιτομυκίνη C, επιρουμπικίνη, δοξορουμπικίνη)
  • Ενδοκυστική ανοσοθεραπεία με Bacille Calmette-Guérin. Ο βάκιλος Calmette-Guérin (BCG) είναι ένα εξασθενημένο στέλεχος του Mycobacterium bovis και προτιμάται για υψηλού κινδύνου ή επιλεγμένους ενδιάμεσου κινδύνου όγκους. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης του BCG δεν είναι απόλυτα ξεκάθαρος, φαίνεται όμως να επάγει μία μη ειδική ανοσολογική απάντηση έναντι των καρκινικών κυττάρων. Ως θεραπεία, θεωρείται ανώτερη από την ενδοκυστική χημειοθεραπεία τόσο για τη μείωση των υποτροπών όσο και για την πρόληψη ή καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου. Ενδεικτικά, ανάλυση ασθενών με CIS έδειξε ότι, σε σχέση με την ενδοκυστική χημειοθεραπεία, η θεραπεία με BCG βελτιώνει το ποσοστό χωρίς υποτροπή από 26% σε 47%. Ωστόσο, αποτελεί μια πιο τοξική θεραπευτική επιλογή από τη χημειοθεραπεία και σχετίζεται με υψηλή συχνότητα (της τάξης του 60%) ανεπιθύμητων ενεργειών (πχ. χημική κυστίτιδα, αιματουρία, πυρετός, κακουχία).
  • Ριζική κυστεκτομή. Εφαρμόζεται σε ασθενείς με πολύ υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου και σε ασθενείς στους οποίους η θεραπεία με BCG αποτυγχάνει.
    Σε ασθενείς με χαμηλού κινδύνου όγκους, μετά τη διουρηθρική εκτομή, η ενδοκυστική χημειοθεραπεία πραγματοποιείται οριστικά προκειμένου να μειώσει το ποσοστό υποτροπής. Για τους ασθενείς με ενδιάμεσου κινδύνου όγκους επιλέγεται είτε επαναλαμβανόμενη ενδοκυστική χημειοθεραπεία είτε ανοσοθεραπεία με BCG για 1 έτος. Στους ασθενείς αυτούς, η ενδοκυστική θεραπεία, παρ’ ότι επιμηκύνει την περίοδο χωρίς υποτροπή, τελικά δεν αποτρέπει την εξέλιξη της νόσου. Ασθενείς με υψηλού κινδύνου όγκους συνήθως υποβάλλονται σε δεύτερη TURBT και εν συνεχεία σε ανοσοθεραπεία με BCG για 3 έτη. Επειδή το CIS δεν μπορεί να αφαιρεθεί με TURBT, οι ασθενείς με CIS υποβάλλονται απευθείας σε ενδοκυστική ανοσοθεραπεία για 3 έτη. Σε γενικές γραμμές, η έκβαση της θεραπείας έχει ευνοϊκούς δείκτες επιβίωσης: ενδεικτικά, σύμφωνα με την Αμερικανική Ουρολογική Εταιρεία (American Urological Association, AUA), τα ποσοστά πενταετούς επιβίωσης για τη χωρίς υποτροπή και τη χωρίς εξέλιξη νόσο ανέρχονται αντιστοίχως σε 43% και 93% για όγκους χαμηλού κινδύνου, 33% και 74% για όγκους ενδιάμεσου κινδύνου και 23% και 54% για όγκους υψηλού κινδύνου. Παρ’ όλα αυτά, καθίσταται προφανές ότι ο κίνδυνος υποτροπών είναι υψηλός ανεξαρτήτως του βαθμού κινδύνου. Επιπλέον, ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου είναι σημαντικός, ιδιαίτερα στους υψηλού κινδύνου όγκους. Με βάση αυτά τα δεδομένα, όλοι οι ασθενείς παρακολουθούνται τακτικά με κυστεοσκόπηση, ενώ οι ασθενείς με υψηλού κινδύνου όγκους υποβάλλονται επιπλέον σε κυτταρολογικές εξετάσεις ούρων και σε αξονική ή ενδοφλέβια ουρογραφία. Η στρατηγική παρακολούθησης σε κάθε περίπτωση καθορίζεται κυρίως από τον κίνδυνο εξωκυστικής υποτροπής.

Μυοδιηθητικό καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης
Η θεραπευτική αντιμετώπιση του μυοδιηθητικού καρκινώματος της ουροδόχου κύστης καθορίζεται από τον εντοπισμό ή όχι του όγκου καθώς και την ύπαρξη μεταστάσεων. Συνήθως απαιτείται η σύμπραξη ογκολόγων, ακτινολόγων και ουρολόγων προκειμένου να αποφευχθεί ο κατακερματισμός της φροντίδας του ασθενούς.

Εντοπισμένη νόσος
Σε γενικές γραμμές, ασθενείς με εντοπισμένη μυοδιηθητική νόσο υποβάλλονται σε ριζική κυστεκτομή συχνά σε συνδυασμό με εισαγωγική χημειοθεραπεία, ενώ έχουν αναπτυχθεί και πρωτόκολλα διατήρησης της κύστης με χρήση πολυπαραγοντικής θεραπείας.

  • Ριζική κυστεκτομή. Αποτελεί την καθιερωμένη θεραπευτική προσέγγιση για διηθητικούς όγκους περιορισμένους στην ουροδόχο κύστη. Όγκοι με υποψία μετάστασης στους επιχώριους λεμφαδένες (Ν1) είναι επίσης επιλέξιμοι για ριζική κυστεκτομή αφού προηγηθεί εισαγωγική χημειοθεραπεία. Χρησιμοποιείται επίσης σε μη-μυοδιηθητικούς όγκους υψηλού κινδύνου που υποτροπιάζουν ή δεν ανταποκρίνονται στην ενδοκυστική ανοσοθεραπεία. Τέλος, ασθενείς με προχωρημένη ή μεταστατική νόσο μπορούν να υποβληθούν σε παρηγορητική κυστεκτομή για την ανακούφιση από συμπτώματα (πχ. επώδυνη αιματουρία) και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής τους. Η ριζική κυστεκτομή περιλαμβάνει την αφαίρεση της ουροδόχου κύστης και επιπλέον του προστάτη, των σπερματοδόχων κύστεων και κάποιες φορές της ουρήθρας στους άνδρες ή της μήτρας και μέρος του προσθίου κολπικού τοιχώματος στις γυναίκες. Επιπλέον, πραγματοποιείται εκτεταμένη αμφοτερόπλευρη λεμφαδενεκτομή. Η αποκατάσταση με τεχνικές ορθότοπης νεοκύστης, εγκρατούς ετερότοπης νεοκύστης με τη χρήση λεπτού ή και παχέος εντέρου, ή ουρητηρο-ειλεο-δερμοστομίας με χρήση εξωτερικού σάκου συλλογής ούρων εξετάζονται για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά, λαμβάνοντας υπόψιν την κλινική του εικόνα αλλά και την προτίμηση του.
  • Εισαγωγική χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη. Μια μετα-ανάλυση περίπου 3.000 ασθενών επί συνόλου 11 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών έδειξε ότι η εισαγωγική χημειοθεραπεία βελτίωσε την πενταετή επιβίωση κατά 5%. Συνήθη θεραπευτικά σχήματα αποτελούν οι συνδυασμοί σισπλατίνης-γεμσιταμπίνης και μεθοτρεξάτης-βινμπλαστίνης-αδριαμυκίνης-σισπλατίνης (methotrexate-vinblastine-doxorubicin-cisplatin, MVAC) για τρεις έως τέσσερις κύκλους θεραπείας.
  • Θεραπείες διατήρησης της ουροδόχου κύστης. Αποτελεί τη θεραπεία εκλογής για ασθενείς που η γενική τους κατάσταση (πχ. συννοσηρότητα) δεν επιτρέπει μία μείζονα χειρουργική επέμβαση. Εφαρμόζεται επίσης σε ασθενείς που αρνούνται να υποβληθούν σε ριζική κυστεκτομή. Τα πρωτόκολλα χρησιμοποιούν ριζική TURBT, ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό. Παρ’ όλα αυτά, η προτεινόμενη προσέγγιση περιλαμβάνει την εφαρμογή TURBT ακολουθούμενη από συνδυασμό ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας. Τα δεδομένα απόκρισης στη θεραπεία είναι συγκρίσιμα με αυτά της πρώιμης κυστεκτομής: σε ασθενείς επιλεγμένους με αυστηρά κριτήρια (πχ. ελάχιστη διήθηση στον μυϊκό χιτώνα, πλήρη απομάκρυνση των όγκων κατά την TURBΤ και απουσία υδρονέφρωσης) η πενταετής ειδική για τη νόσο επιβίωση κυμαίνεται από 50% έως 82%, ενώ η πενταετής ολική επιβίωση από 36% έως 74%. Τα ποσοστά κυστεκτομής διάσωσης, μετά από εντοπισμένη υποτροπή ή ελλιπή ανταπόκριση στη θεραπεία κυμαίνονται μεταξύ 19% και 29%.

Προχωρημένη ή/και μεταστατική νόσος
Μόνο το 4% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης παρουσιάζουν μεταστατική νόσο. Ο μεταστατικός καρκίνος της ουροδόχου κύστης έχει κακή πρόγνωση, με μέση επιβίωση μετά από χημειοθεραπεία περίπου 13 έως 15 μήνες. Επί δεκαετίες, η βάση της θεραπείας ήταν η κυτταροτοξική χημειοθεραπεία με βάση τηνσισπλατίνη. Ωστόσο, πρόσφατα προστέθηκαν νέες θεραπείες όπως η ανοσοθεραπεία και οι στοχευμένες θεραπείες, συνήθως ως επιλογές δεύτερης και τρίτης γραμμής αλλά και ως επιλογές πρώτης γραμμής σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν σισπλατίνη.

  • Θεραπείες πρώτης γραμμής. Η χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη είναι η θεραπεία εκλογής για ανεκτικούς στη σισπλατίνη ασθενείς, οι οποίοι έχουν καλή γενική κατάσταση (ECOG 0-1) και καλή νεφρική λειτουργία χωρίς συνοδά νοσήματα. Ο συνδυασμός γεμσιταμπίνης-σισπλατίνης είναι ο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος. Ωστόσο, τα πολυδύναμα σχήματα μεθοτρεξάτης-βινμπλαστίνης-αδριαμυκίνης-σισπλατίνης (MVAC), MVAC και αυξητικού παράγοντα κοκκιοκυττάρων, και πακλιταξέλης-σισπλατίνης-γεμσιταμπίνης (paclitaxel-cisplatin-gemcitabine, PCG), αν και δεν πλεονεκτούν, εμφανίζονται εξίσου αποτελεσματικά και κατά συνέπεια θεωρούνται ισοδύναμα με τον θεραπευτικό συνδυασμό της γεμσιταμπίνης-σισπλατίνης.

Ασθενείς ακατάλληλοι για θεραπεία με σισπλατίνη υποβάλλονται σε θεραπεία με βάση την καρμποπλατίνη, συνήθως γεμσιταμπίνη-καρβοπλατίνη. Σύμφωνα με τις επικαιροποιημένες κατευθυντήριες οδηγίες της ESMO και της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρείας (European Association of Urology, EAU), ασθενείς, μη επιλέξιμοι για θεραπεία με σισπλατίνη, θετικοί στον δείκτη PD-L1, μπορούν να ακολουθήσουν ανοσοθεραπεία με pembrolizumab (μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του PD-1, τον υποδοχέα του PD-L1) ή atezolizumab (μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του PD-L1). Πρέπει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι- σύμφωνα με προκαταρκτικές μελέτες- η ανοσοθεραπεία δεν φαίνεται να υπερέχει σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία γεμσιταμπίνης-καρβοπλατίνης.

  • Θεραπεία συντήρησης. Οι επικαιροποιημένες κατευθυντήριες οδηγίες της ESMO συστήνουν θεραπεία συντήρησης με αβελουμάμπη (μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του PD-L1) μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας (είτε σισπλατίνης είτε καρβοπλατίνης). Σε σχέση με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα, η θεραπεία συντήρησης έχει συσχετιστεί με σημαντική βελτίωση στους δείκτες επιβίωσης, αυξάνοντας τη μέση επιβίωση από τους 14 στους 21 μήνες.
  • Θεραπείες δεύτερης και τρίτης γραμμής. Μέχρι πρόσφατα (2018), η θεραπευτική προσέγγιση επί υποτροπής μετά από χημειοθεραπεία περιλάμβανε επανέκθεση στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής ή βινφλουνίνης (αναστολέας του πολυμερισμού της τουμπουλίνης, αντιμιτωτικό) ή παρηγορητική χρήση υποψήφιων φαρμάκων (συμμετοχή σε κλινικές μελέτες), ανάλογα με τη γενική κατάσταση του ασθενούς και τη νεφρική του λειτουργία.13 Ωστόσο, οι επικαιροποιημένες οδηγίες της ESMO (2022) προτείνουν τη χρήση πεμπρολιζουμάμπης ή άλλου αναστολέα σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (πχ. ατεζολιζουμάμπη). Επιπλέον, προτείνεται η χρήση δύο μη εγκεκριμένων ακόμα φαρμάκων από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (European Medicines Agency, ΕΜΑ), της ερδαφιτινίμπης (erdafitinib) και της ενφορτουμάμπης-βεδοτίνης (enfortumab-vedotin). Ωστόσο, η χημειοθεραπεία με βινφλουνίνη, δοσεταξέλη ή πακλιταξέλη καθώς και ο συνδυασμός τους με ταξάνες (αντιμιτωτικοί παράγοντες) παραμένει ως μία θεραπευτική επιλογή για αυτή την κατηγορία ασθενών.

Εξελίξεις στη συστημική θεραπεία του προχωρημένου/ μεταστατικού καρκίνου της ουροδόχου κύστης
Η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (σισπλατίνη ή καρμποπλατίνη) παραμένει η ενδεδειγμένη θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με προχωρημένο ή/και μεταστατικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Σημαντικό μειονέκτημα της θεραπείας αυτής αποτελεί η σημαντική τοξικότητα (πχ. νεφροτοξικότητα, λευκοπενία). Ωστόσο, η κατανόηση των μοριακών μονοπατιών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και εξέλιξη του ουροθηλιακού καρκινώματος συνετέλεσαν στην ανάπτυξη νέων πιο στοχευμένων θεραπειών κατά την τελευταία δεκαετία. Μέχρι στιγμής καμία από αυτές τις θεραπείες δεν έχει επιδείξει πλεονέκτημα έναντι της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής, παρόλα αυτά οι κλινικές μελέτες δείχνουν ότι τα φάρμακα αυτά παρουσιάζουν όφελος στα πλαίσια της θεραπείας δεύτερης ή τρίτης γραμμής.

Για παράδειγμα, η αυξημένη έκφραση του υποδοχέα PD-L1 ή/και του προσδέτη του, PD-1, σε όγκους ή τα γειτονικά ανοσοκύτταρα επιτρέπει στα ουροθηλιακά καρκινικά κύτταρα να διαφεύγουν της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Κατά τα έτη 2015-2016, παρουσιάστηκαν δεδομένα για την ατεζολιζουμάμπη (αναστολέας PD-L1), την αβελουμάμπη (αναστολέας PD-L1) και την πεμπρολιζουμάμπη (αναστολέας PD-1) στη θεραπεία του ουροθηλιακού καρκινώματος. Τα φάρμακα αυτά εμφανίζουν ποσοστά απόκρισης ανώτερα από εκείνα που είχαν παρατηρηθεί ιστορικά για την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής, και ανέρχονται στο 30% σε ασθενείς με αυξημένη έκφραση του PD-L1. Επιπλέον, και τα τρία φάρμακα γίνονται καλύτερα ανεκτά από τους ασθενείς σε σχέση με τη χημειοθεραπεία, Ενδεικτικά, τα ποσοστά σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (κατηγορίας 3 ή 4) είναι μικρότερα από 15%.

Η ερδαφιτινίμπη, η οποία είναι ένας αναστολέας κινάσης τυροσίνης όλων των υποδοχέων FGFR (1-4), αποτελεί έναν νέο θεραπευτικό παράγοντα που έλαβε έγκριση από τον FDA ως θεραπεία δεύτερης γραμμής. Η αποτελεσματικότητα της αξιολογήθηκε σε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ σε 99 ασθενείς με τοπικά προχωρημένους ή μεταστατικούς ουροθηλιακούς καρκίνους θετικούς για γονιδιακές αλλοιώσεις του FGFR (μεταλλαγές ή συγχωνεύσεις), οι οποίοι είχαν ήδη υποβληθεί σε θεραπεία τουλάχιστον πρώτης γραμμής. Με διάμεση παρακολούθηση 24 μηνών, το ποσοστό απόκρισης ήταν 39%, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 5,5 μήνες και η συνολική επιβίωση έφτασε τους 10,6 μήνες. Αν και δεν έχει λάβει ακόμα έγκριση από τον ΕΜΑ, η ερδαφιτινίμπη προτείνεται από την ESMO και θεωρείται προτιμότερη σε σχέση με τη χημειοθεραπεία.

Μία άλλη νέα, υποσχόμενη θεραπευτική επιλογή αποτελούν τα «έξυπνα» θεραπευτικά μόρια που προκύπτουν από τη σύζευξη ενός αντισώματος με μια φαρμακευτική ουσία, και τα οποία επιτυγχάνουν την εξειδικευμένη χορήγηση του φαρμάκου σε κύτταρα που υπερεκφράζουν την πρωτεΐνη-στόχο του αντισώματος. Παραδείγματα τέτοιων νέων «έξυπνων» φαρμάκων είναι η ενφορτουμάμπη-βεδοτίνη, η οποία χρησιμοποιεί ένα αντίσωμα έναντι της νεκτίνης-4 (η οποία υπερεκφράζεται στον ουροθηλιακό καρκίνο), και το αντιμιτωτικό φάρμακο monomethyl auristatin E. Μια δοκιμή φάσης ΙΙ ενός σκέλους για την ενφορτουμάμπη-βεδοτίνη έδειξε ποσοστό απόκρισης 52%, επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου 5,8 μηνών και συνολική επιβίωση 14,7 μηνών. Όπως και η ερδαφιτινίμπη, δεν έχει πάρει ακόμα έγκριση από τον ΕΜΑ, παρ’ όλα αυτά προτείνεται για ασθενείς που υποτροπιάζουν μετά από ανοσοθεραπεία πρώτης γραμμής ή συντήρησης.

Το ουροθηλιακό καρκίνωμα είναι μία περίπλοκη ασθένεια στην οποία εμπλέκονται γενετικοί και ανοσολογικοί παράγοντες, πιθανώς με προγνωστικές και θεραπευτικές δυνατότητες. Οι σύγχρονες τεχνολογίες αλληλούχισης υψηλής απόδοσης έχουν ήδη συμβάλλει στον προσδιορισμό τέτοιων στόχων και κατ’ επέκταση στην ανάπτυξη στοχευμένων θεραπευτικών μέσων. Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας στη θεραπεία του ουροθηλιακού καρκινώματος έχει δείξει όφελος, αλλά δεν είναι σαφές σε ποιους ασθενείς παρέχει την υψηλότερη αποτελεσματικότητα. Η αποσαφήνιση του ρόλου των υποψήφιων θεραπευτικών στόχων καθώς και οι συνεχιζόμενες προσπάθειες για τον καθορισμό υποπληθυσμών ασθενών που μπορούν να ωφεληθούν περισσότερο από στοχευμένες θεραπείες, ανοσοθεραπείες και συνδυαστικές θεραπείες μπορεί τελικά να συμβάλλει σε περαιτέρω βελτιώσεις.

COVID-19 και καρκίνος της ουροδόχου κύστης14
Οι ασθενείς με καρκίνο παρουσιάζουν αυξημένες πιθανότητες επιπλοκών κατά τη νόσηση με COVID-19 εξαιτίας της συννοσηρότητας αλλά και της ανοσοκαταστολής (λόγω του καρκίνου ή/και της θεραπείας) και την υποβολή τους συχνά σε πληθώρα θεραπευτικών σχημάτων. Επιπλέον, οι ασθενείς με καρκίνο του ουρογεννητικού συστήματος είναι συνήθως μεγαλύτερης ηλικίας, καπνιστές και λαμβάνουν συχνά ανοσοτροποποιητικές θεραπείες, επιβαρύνοντας περαιτέρω τη γενική τους κατάσταση. Επιπλέον, ακόμα και για εντοπισμένη νόσο η ανάγκη για πρόσβαση σε νοσοκομειακές μονάδες είναι επιτακτική. Προκειμένου να ελαχιστοποιηθούν οι αρνητικές συνέπειες που προέκυψαν από τη μειωμένη ελευθερία πρόσβασης στα νοσοκομεία, η ESMO εξέδωσε κατευθυντήριες οδηγίες για την καθοδήγηση της προτεραιοποίησης των ασθενών και των θεραπευτικών διαδικασιών.

Η επίπτωση των θεραπευτικών σχημάτων σε καρκινοπαθείς με συνοδή λοίμωξη από SARS-CoV-2 παραμένει ασαφής, ωστόσο πρώιμες μελέτες με ικανό αριθμό ασθενών δείχνουν ότι η COVID-19 δεν επιδρά αρνητικά στην έκβαση της θεραπείας, ανεξαρτήτως θεραπευτικού σχήματος. Ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες περιλαμβάνουν μικτούς πληθυσμούς ασθενών και όχι αποκλειστικά ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης ή έστω ουρογεννητικό καρκίνο.

Ουροθηλιακό καρκίνωμα και ποιότητα ζωής15,16
Λόγω της φύσης της νόσου και των χαρακτηριστικών της θεραπείας της, τα θέματα ποιότητας ζωής (quality of life, QoL) είναι πολύ σημαντικά για τους ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Ωστόσο, πολύ λίγες μελέτες υψηλής ποιότητας έχουν διερευνήσει αυτό το ζήτημα. Γενικά, η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (health-related quality of life, HRQOL) υποβαθμίζεται μετά από τη διάγνωση καρκίνου της ουροδόχου κύστης και παραμένει υποβαθμισμένη για παρατεταμένη περίοδο.

Παρ’ ότι δεν υπάρχουν πολλές μελέτες που να διερευνούν την ποιότητα ζωής των ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης, οι περισσότερες συμφωνούν σε κάποια γενικά συμπεράσματα. Μεταξύ αυτών, η επίπτωση της νόσου στην ποιότητα ζωής δεν επηρεάζεται από τον τύπο της θεραπείας. Επίσης, σε ασθενείς με ριζική κυστεκτομή, ο τύπος της εκτροπής δεν επηρεάζει την ποιότητα ζωής, αν και οι ασθενείς με ορθοτοπική νεοκύστη εμφανίζουν καλύτερη συναισθηματική λειτουργία και αυτοπεποίθηση σε σύγκριση με εκείνους με ουρητηρο-ειλεο-δερμοστομία. Από την άλλη, όλες οι θεραπευτικές προσεγγίσεις ανεξαρτήτως μυοδιήθησης επηρεάζουν τη σεξουαλική ικανότητα, γεγονός που μπορεί να συμβάλλει στην υποβάθμιση της ποιότητας ζωής του ασθενούς. Επιπλέον, η τακτική παρακολούθηση των ασθενών για την έγκαιρη διάγνωση υποτροπής μπορεί να επιβαρύνει την ψυχική υγεία τους.


Βιβλιογραφικές πηγές
1. Agarwal, P. K., Sfakianos, J. P., Feldman, A., Tagawa, S. T. & Black, P. C. A 25-year perspective on advances in an understanding of the biology, evaluation, treatment and future directions/challenges of urothelial cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 39, 528–547 (2021).
2. Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 71, 209–249 (2021).
3. Kamat, A. M. et al. Bladder cancer. The Lancet 388, 2796–2810 (2016).
4. Robertson, A. G. et al. Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer. Cell 171, 540-556.e25 (2017).
5. Saginala, K. et al. Epidemiology of Bladder Cancer. Med Sci (Basel) 8, E15 (2020).
6. Tsironis, G. & Bamias, A. Treating bladder adenocarcinoma. Transl Androl Urol 7, S699–S701 (2018).
7. Ismaili, N. A rare bladder cancer–small cell carcinoma: review and update. Orphanet J Rare Dis 6, 75 (2011).
8. ESMO. Bladder cancer: Guidelines for patients. (2022).
9. Lenis, A. T., Lec, P. M., Chamie, K. & MSHS, M. Bladder Cancer: A Review. JAMA 324, 1980–1991 (2020).
10. Powles, T. et al. Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 33, 244–258 (2022).
11. Humphrey, P. A., Moch, H., Cubilla, A. L., Ulbright, T. M. & Reuter, V. E. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs—Part B: Prostate and Bladder Tumours. European Urology 70, 106–119 (2016).
12. Cathomas, R. et al. The 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on Metastatic Urothelial Carcinoma. European Urology 81, 95–103 (2022).
13. J.A. Witjes, et al. et al. Κατευθυντήριες οδηγίες της EAU για τον μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης. (2018).
14. Gulati, S., Muddasani, R., Gustavo Bergerot, P. & Pal, S. K. Systemic therapy and COVID19: Immunotherapy and chemotherapy. Urol Oncol 39, 213–220 (2021).
15. Jeong, C. W. Quality of Life in Bladder Cancer Patients. in Bladder Cancer 507–522 (Elsevier, 2018). doi:10.1016/B978-0-12-809939-1.00028-X.
16. Taarnhøj, G. A., Johansen, C. & Pappot, H. Quality of life in bladder cancer patients receiving medical oncological treatment; a systematic review of the literature. Health Qual Life Outcomes 17, 20 (2019).