Ο καρκίνος του ήπατος, με κυριότερο εκπρόσωπο το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, είναι ο έκτος συχνότερος καρκίνος παγκοσμίως και η τρίτη αιτία θανάτου από καρκίνο, ενώ εμφανίζει αυξητική τάση στη διάρκεια των τελευταίων 20 ετών.

Οι άνδρες εμφανίζουν μεγαλύτερη προδιάθεση εμφάνισης της νόσου: ο καρκίνος του ήπατος κατατάσσεται πέμπτος σε συχνότητα εμφάνισης στους άνδρες και ένατος μεταξύ των γυναικών.1 Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Ογκολογική Εταιρεία (European Society for Medical Oncology – ESMO), στην Ευρώπη υπολογίζεται ότι 1 στους 100 άνδρες και 1 στις 500 γυναίκες θα αναπτύξουν καρκίνο του ήπατος.2 Η γεωγραφική κατανομή εμφάνισης του καρκίνου του ήπατος δεν είναι ομοιόμορφη, αλλά απαντά συχνότερα στη Νοτιο-Ανατολική Ασία και τη Δυτική Αφρική, φαινόμενο που σχετίζεται κυρίως με τα αυξημένα περιστατικά λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β στις περιοχές αυτές. Η μέση ηλικία εμφάνισης είναι μεταξύ 50 και 60 ετών αλλά στην Ασία και την Αφρική είναι συνήθως μεταξύ 40 και 50 ετών. Σύμφωνα με το Παγκόσμιο Παρατηρητήριο για τον Καρκίνο (Global Cancer Observatory) η επίπτωση της νόσου, με ~900.000 νέες περιπτώσεις παγκοσμίως για το 2020 (~88.000 αντίστοιχα για την Ευρώπη), διαφέρει ελάχιστα από τη θνητότητα, με ~830.000 θανάτους παγκοσμίως για την ίδια περίοδο (~78.000 για την Ευρώπη), καταδεικνύοντας τη δυσμενή πρόγνωση της νόσου και τις περιορισμένες θεραπευτικές δυνατότητες.3

Γράφημα 1. Εκτιμώμενη επίπτωση του ηπατικού καρκίνου ανά χώρα στην Ευρώπη για το έτος 2020
Πηγή: European Cancer Information System, https://ecis.jrc.ec.europa.eu/

Οι κακοήθεις όγκοι του ήπατος διακρίνονται σε πρωτοπαθείς όταν αναπτύσσονται αρχικά από ηπατικά κύτταρα μέσα στο ήπαρ και δευτεροπαθείς ή μεταστατικοί όταν αναπτύσσονται από μεταστατικά κύτταρα που προέρχονται από εξωηπατικούς πρωτοπαθείς όγκους, κυρίως του πεπτικού συστήματος και των πνευμόνων. Η ανάλυση και περιγραφή του μεταστατικού καρκίνου του ήπατος πραγματοποιείται σε συνάρτηση με τον πρωτοπαθή όγκο, συνεπώς δεν θα γίνει περαιτέρω αναφορά στο παρόν κείμενο και η αναφορά σε καρκίνο του ήπατος θα αφορά τους πρωτοπαθείς όγκους.

Ο καρκίνος του ήπατος, ανάλογα με τον τύπο των κυττάρων του ήπατος από τον οποίο προέρχεται, διακρίνεται σε:

  • Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ), τo οποίο αναπτύσσεται από τα κύρια κύτταρα του ήπατος, τα ηπατοκύτταρα. Αποτελεί τη συχνότερη μορφή καρκίνου του ήπατος.4
  • Ινοπεταλιώδες καρκίνωμα, το οποίο είναι εξαιρετικά σπάνιο και αποτελεί ειδικό ιστολογικό τύπο του ΗΚΚ που εμφανίζεται σε νέους ασθενείς με υγιές ήπαρ. Χαρακτηρίζεται από καλύτερη οριοθέτηση σε σχέση με το περισσότερο διηθητικό ΗΚΚ. Η διάγνωση και αντιμετώπιση πραγματοποιούνται όπως και στο ΗΚΚ.
  • Χολαγγειοκαρκίνωμα, το οποίο αναπτύσσεται στους χοληδόχους πόρους του ήπατος. Είναι ο δεύτερος συχνότερος τύπος με συχνότητα εμφάνισης γύρω στο 15% των περιπτώσεων καρκίνου του ήπατος.4
  • Αγγειοσάρκωμα/ αιμαγγειοσάρκωμα, το οποίο εκκινεί από τα αιμοφόρα αγγεία του ήπατος. Αποτελεί σπάνιο τύπο που διαγιγνώσκεται συνήθως σε προχωρημένο στάδιο με συνέπεια να έχει κακή πρόγνωση.
  • Ηπατοβλάστωμα, το οποίο αναπτύσσεται σε παιδιά ηλικίας συνήθως κάτω των 4 ετών. Τα κύτταρα του ηπατοβλαστώματος ομοιάζουν με τα εμβρυικά ηπατικά κύτταρα. Σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία για τον Καρκίνο, το ηπατοβλάστωμα αντιμετωπίζεται επιτυχώς σε ποσοστό ~70% με συνδυασμό χειρουργικής επέμβασης και χημειοθεραπείας.5

Θα εστιάσουμε την ανασκόπηση στο ΗΚΚ που αποτελεί το 75-85% των καρκίνων του ήπατος.4 Παρ’ ότι η επίπτωση του ΗΚΚ είναι μεγαλύτερη στις ασιατικές και αφρικανικές χώρες, τα τελευταία χρόνια παρατηρείται μείωση στις χώρες αυτές ενώ σημειώνεται αυξητική τάση στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη. To HKK έχει κακή πρόγνωση: ο λόγος της θνητότητας προς τις νέες διαγνώσεις βρίσκεται στο 0,91. Παρ’ όλα αυτά, οι τελευταίες εξελίξεις στις θεραπευτικές προσεγγίσεις έχουν προκαλέσει αισιοδοξία για βελτίωση του προσδόκιμου και της ποιότητας ζωής των ασθενών με ΗΚΚ. Αρκετοί αιτιολογικοί παράγοντες έχουν αναγνωριστεί με κυριότερους την κίρρωση του ήπατος, την ηπατίτιδα B ή C και την κατάχρηση αλκοόλ, ενώ άλλοι όπως η έκθεση στην αφλατοξίνη Β1 ή το κάπνισμα αποτελούν καλά χαρακτηρισμένους συνεργιστικούς παράγοντες. Παρ’ ότι οι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ έχουν αποσαφηνιστεί και έχουν πλέον καθιερωθεί εμβολιαστικά ή αντι-ιικά προγράμματα για τον ιό της ηπατίτιδας Β και C, παρατηρείται αύξηση της επίπτωσης της νόσου, ιδιαίτερα στον Δυτικό κόσμο, εξαιτίας κυρίως της κατάχρησης αλκοόλ και της λιπώδους νόσου του ήπατος.4,6,7 Αντίστοιχα στοιχεία υπάρχουν και για την Ελλάδα, με τη μη ιογενή επίπτωση του ΗΚΚ να αυξάνεται κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες.8

Γράφημα 3. Η επίπτωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος ανά γεωγραφική περιοχή και αιτιολογία για το έτος 2020
Πηγή: Llovet, J.M., et al., Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers, 2021. 7(1): p. 6.

Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΗΚΚ 6,7
Το ΗΚΚ αποτελεί έναν από τους λίγους καρκίνους με γνωστούς και καλά μελετημένους προδιαθεσιακούς παράγοντες. Πάνω από το 90% των περιστατικών ΗΚΚ εμφανίζονται στο πλαίσιο υποκείμενης χρόνιας ηπατικής νόσου, με την κίρρωση – ανεξαρτήτως αιτιολογίας – να αποτελεί τον ισχυρότερο παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη ΗΚΚ. Αξίζει να σημειωθεί ότι το ΗΚΚ αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου των ασθενών με κίρρωση του ήπατος, με την ετήσια επίπτωση να κυμαίνεται στο 1-6%. Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΗΚΚ είναι οι εξής:

Κίρρωση του ήπατος, η οποία μπορεί να οφείλεται σε:

  • Χρόνια λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV). Παγκοσμίως η λοίμωξη από HBV είναι υπεύθυνη για το ~60% των περιπτώσεων ΗΚΚ στην Ασία και την Αφρική και για το ~20% των περιπτώσεων στον Δυτικό κόσμο. Ο HBV είναι DNA ιός, ο οποίος δύναται να ενσωματωθεί στο γονιδίωμα του ξενιστή προκαλώντας έτσι παρεμβατική μεταλλαξιγένεση που μπορεί να καταλήξει στην ενεργοποίηση ογκογονιδίων. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανάπτυξη ΗΚΚ από HBV δεν προϋποθέτει την ύπαρξη κιρρωτικού ήπατος. Απουσία κίρρωσης, ο όγκος αναπτύσσεται λόγω του καρκινικού μετασχηματισμού των ηπατοκυττάρων από την ένθεση του ιικού DNA στο γονιδίωμα τους. Παρ’ όλα αυτά, στην πλειοψηφία των ασθενών με HBV, το ΗΚΚ αναπτύσσεται σε κιρρωτικό περιβάλλον. Η παγκόσμια καθιέρωση εμβολιαστικών προγραμμάτων για τον HBV αναμένεται να μειώσει τα περιστατικά ηπατίτιδας και κατά συνέπεια τις περιπτώσεις ΗΚΚ που οφείλονται στον HBV. Ήδη σε κάποιες περιοχές της Ασίας, ο εμβολιασμός έχει οδηγήσει σε μείωση της ετήσιας επίπτωσης του ΗΚΚ.
  • Χρόνια λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV). Αποτελεί τη συνηθέστερη υποκείμενη νόσο σε ασθενείς ΗΚΚ στη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη και την Ιαπωνία. Ο HCV είναι RNA ιός, συνεπώς δεν ενσωματώνεται στο γονιδίωμα και κατ’ επέκταση ο κίνδυνος εμφάνισης ΗΚΚ εξαρτάται αποκλειστικά από την ύπαρξη κίρρωσης ή χρόνιας ηπατικής βλάβης. Τα τελευταία χρόνια, η ανάπτυξη αντι-ιικής θεραπείας για τον HCV έχει εφαρμοστεί με επιτυχία σε ασθενείς με ηπατίτιδα C, μειώνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ κατά 50-80%. Ωστόσο, οι ασθενείς που έχουν ήδη αναπτύξει κιρρωτικό ήπαρ εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ (>2% ανά έτος).
  • Λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας D (HDV). Ο HDV είναι RNA ιός ο οποίος απαιτεί ταυτόχρονη μόλυνση με τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) για να ολοκληρώσει τον κύκλο αντιγραφής του και συνεπώς την εκδήλωση λοίμωξης. Υπολογίζεται ότι ο HDV μολύνει 20-40 εκατομμύρια ανθρώπους ετησίως. Η λοίμωξη από τον HDV έχει συσχετισθεί με σοβαρότερη ηπατική νόσο αλλά και με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ σε σχέση με τη λοίμωξη από τον HBV μόνο.
  • Μακροχρόνια κατάχρηση αλκοόλ. Η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ προκαλεί αλκοολική νόσο του ήπατος και τελικά κίρρωση, η οποία ευθύνεται για το 15-30% των περιπτώσεων ΗΚΚ ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή.
  • Γράφημα 2. Εκτιμώμενη επίπτωση του ηπατικού καρκίνου ανά φύλο στην Ευρώπη για το έτος 2020
    Πηγή: European Cancer Information System, https://ecis.jrc.ec.europa.eu/

    Μη-αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (Non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD)/ μη-αλκοολική στεατοηπατίτιδα (Non-alcoholic steatohepatitis, NASH). Και οι δύο νόσοι χαρακτηρίζονται από τη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ, αλλά διακρίνονται από την παρουσία (NASH) ή απουσία (NAFLD) φλεγμονής. Αποτελεί πρόδρομο στάδιο ανάπτυξης ΗΚΚ σε άτομα με σοβαρή παχυσαρκία ή σακχαρώδη διαβήτη. Κατά την τελευταία δεκαετία, το ποσοστό του ΗΚΚ που οφείλεται σε NASH έχει αυξηθεί σημαντικά, αποτελώντας το 15-20% των περιπτώσεων στον Δυτικό κόσμο.

  • Σπανιότερες αιτίες κίρρωσης του ήπατος αποτελούν κάποιες κληρονομικές ασθένειες του ήπατος (αιμοχρωμάτωση, έλλειψη α-1-αντιθρυψίνης), η αυτοάνοση ηπατίτιδα, η φλεγμονή των ενδοηπατικών χοληφόρων και η νόσος Wilson.
  • Έκθεση σε τοξικούς παράγοντες όπως τα στεροειδή αναβολικά και η αφλατοξίνη B1. Η αφλατοξίνη Β1 είναι μυκοτοξίνη που παράγεται κατά την πλημμελή συντήρηση ξηρών καρπών, δημητριακών και σιτηρών. Είναι ισχυρό μεταλλαξιγόνο και έχει συσχετισθεί με ηπατοτοξικότητα, καρκινογένεση και τερατογένεση. Η κατανάλωση τροφών με αφλατοξίνη στις περιοχές της υποσαχάριας Αφρικής, της Ασίας και της Κίνας έχει συμβάλλει στην αυξημένη επίπτωση του ΗΚΚ στις περιοχές αυτές. Αξίζει να σημειωθεί ότι η πρόσληψη αφλατοξίνης σε συνδυασμό με υπάρχουσα λοίμωξη από HBV φαίνεται να δρουν συνεργιστικά στην εμφάνιση ΗΚΚ.
  • Φύλο. Οι άνδρες εμφανίζουν 2-3 φορές συχνότερα ΗΚΚ από τις γυναίκες, το οποίο μπορεί να σχετίζεται με τις ορμόνες φύλου αλλά και με τις διαφορετικές συνήθειες που επηρεάζουν την εμφάνιση κίρρωσης.
  • Γενετικοί παράγοντες. Οι νέες τεχνολογίες αλληλούχισης υψηλής απόδοσης επέτρεψαν την ανάλυση όγκων ΗΚΚ και τελικά την ταυτοποίηση μεταλλαγών σε ογκογονίδια ή ογκοκατασταλτικά γονίδια. Στο ~80% των όγκων ΗΚΚ, ανευρίσκονται μεταλλαγές που ενεργοποιούν την έκφραση της τελομεράσης, ενθέσεις ιικού γονιδιώματος στο γονιδίωμα του ξενιστή, χρωμοσωμικές μεταθέσεις και γονιδιακές ενισχύσεις. Αν και οι μεταλλαγές συμβαίνουν και συσσωρεύονται με τυχαίο τρόπο, τα δεδομένα από ιστολογικές και μεταγραφικές αναλύσεις δείχνουν ότι μεταλλαγές σε συγκεκριμένα γονίδια μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διάκριση του ΗΚΚ σε ξεχωριστές μοριακές κατηγορίες, οι οποίες όμως δεν έχουν ενταχθεί ακόμα στην κλινική πράξη. Επιπλέον, στο 30-50% των περιπτώσεων έχει περιγραφεί η ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού Wnt–β-κατενίνης εξαιτίας αδρανοποιητικών μεταλλαγών στα γονίδια CTNNB1 (κωδικοποιεί τη β-κατενίνη), AXIN1 ή APC (αναστολείς του μονοπατιού). Μεταλλαγές συχνά ανευρίσκονται και σε γονίδια που ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο (TP53, RB1, CCNA2, CCNE1, PTEN, ARID1A, ARID2, RPS6KA3 ή NFE2L2), την επιγενετική ρύθμιση, την απόκριση στο οξειδωτικό στρες και τα μονοπάτια AKT–mTOR and MAPK. Επιπλέον, γονιδιακή ενίσχυση έχει παρατηρηθεί επανειλημμένα στα γονίδια CCND1, FGF19, VEGFA, MYC ή MET, τα οποία υπερεκφράζονται και τελικά ενεργοποιούν ογκογενετικά μονοπάτια. Παρ’ ότι οι μεταλλαγές στα γονίδια αυτά βρίσκονται και σε άλλους καρκίνους και δεν είναι ικανές να καθοδηγήσουν από μόνες τους την ανάπτυξη κακοήθειας, φαίνεται ότι παίζουν συνεργιστικό ρόλο με την υποκείμενη ηπατική νόσο. Για παράδειγμα, η συνέργεια της αφλατοξίνης και του HBV ενισχύεται περαιτέρω από την ύπαρξη εκμηδενιστικών μεταλλαγών στο γονίδιο GSTT1. Επιπλέον, πολυμορφισμοί στα γονίδια PNPLA3, TM6SF2 και HSD17B13 σχετίζονται με τη σοβαρότητα της NASH και την πιθανότητα εμφάνισης ΗΚΚ, ιδιαίτερα στους ασθενείς που κάνουν μακροχρόνια κατάχρηση οινοπνευματωδών. Αξίζει να σημειωθεί ότι ελάχιστες από αυτές τις πρωτεΐνες είναι αξιοποιήσιμες ως στόχοι φαρμάκων (πχ. FGF19, VEGFA).

Διάγνωση ΗΚΚ 9
Η διάγνωση του ΗΚΚ πραγματοποιείται συνήθως με μη επεμβατικές μεθόδους, ωστόσο στη σύγχρονη κλινική πράξη υπάρχει πλέον αυξανόμενη ανάγκη μοριακού χαρακτηρισμού των όγκων, ο οποίος μπορεί να συμβάλλει στη λήψη βελτιωμένων θεραπευτικών αποφάσεων. Αν και πολλοί ασθενείς διαγιγνώσκονται κατά τον τακτικό έλεγχο των υποκείμενων προδιαθεσιακών νοσημάτων τους (πχ. κίρρωση, HBV), υπάρχει ένα ποσοστό της τάξης του 50% παγκοσμίως (ιδιαιτέρως στις αναπτυσσόμενες χώρες), στους οποίους η διάγνωση πραγματοποιείται τυχαία στα πλαίσια άλλων ελέγχων. Η διάγνωση του HKK πραγματοποιείται με τη συνεκτίμηση των αποτελεσμάτων των ακόλουθων εξετάσεων:

  • Λήψη ιστορικού ασθενούς για την αναγνώριση παραγόντων κινδύνου, πχ. κατάχρηση αλκοόλ ή/ και φαρμάκων, μεταβολικό σύνδρομο κλπ.
  • Κλινική εξέταση για τον εντοπισμό συμπτωμάτων και ενδείξεων χρόνιας ηπατικής νόσου, πχ. ίκτερος, ασκίτης, σπληνομεγαλία κλπ.
  • Εργαστηριακή εξέταση για τον προσδιορισμό:
    • της ηπατικής λειτουργίας, με μέτρηση του χρόνου προθρομβίνης και των επιπέδων αλβουμίνης και χολερυθρίνης
    • της ύπαρξης αιτιολογικών παραγόντων: ιοί HBV/ HCV, επίπεδα σιδήρου, αυτοάνοσο νόσημα
    • του αριθμού των κυττάρων του αίματος, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων
    • των επιπέδων του καρκινικού δείκτη AFP. Χαρακτηριστικό του ΗΚΚ είναι η ανίχνευση στον ορό των ασθενών της α-φετοπρωτεΐνης (alpha foetoprotein – AFP) η οποία φυσιολογικά παράγεται
  • κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ανάπτυξης και της πρώτης βρεφικής περιόδου, ενώ τα επίπεδά της μειώνονται κατά πολύ μετά το πρώτο έτος της ηλικίας. Η ανίχνευση της AFP χρησιμοποιείται για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της νόσου.
  • Απεικονιστικός έλεγχος με αξονική τομογραφία (Computed Tomography – CT), μαγνητική τομογραφία (Magnetic Resonance Imaging – MRI) ή σπανιότερα υπερηχογράφημα (ΥΓ) συνήθως σε συνδυασμό με σκιαγραφική ουσία (ιωδιούχα σκιαγραφικά στην CT, παραμαγνητικά σκιαγραφικά στην MRI και μικροφυσαλίδες στο ΥΓ). Γενικά, το υπερηχογράφημα δεν θεωρείται κατάλληλο για τη σταδιοποίηση του όγκου. Η οριστική διάγνωση ΗΚΚ πραγματοποιείται από την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της απεικονιστικής εξέτασης.
  • Βιοψία του όγκου είτε με διαδερμική είτε με λαπαροσκοπική λήψη του δείγματος ιστού. Η βιοψία είναι απαραίτητη για την τελική διάγνωση σε περιπτώσεις μη κιρρωτικού ήπατος. Επίσης, η βιοψία χρησιμοποιείται για τις περιπτώσεις όγκων με ατυπικά χαρακτηριστικά κατά την απεικόνιση.

Προσυμπτωματικός έλεγχος- επαγρύπνηση 9
Η ισχυρή συσχέτιση μεταξύ ηπατικής νόσου και εμφάνισης ΗΚΚ καθώς και το γεγονός ότι η πρόγνωση επιβίωσης συνδέεται άμεσα με το στάδιο του όγκου, καθιστά τον προσυμπτωματικό έλεγχο αναγκαίο στις ομάδες υψηλού κινδύνου και ιδιαίτερα σε άτομα που έχουν αναπτύξει κίρρωση του ήπατος. Σύμφωνα με τις οδηγίες της ESMO, o έλεγχος επαγρύπνησης συνίσταται να πραγματοποιείται σε εξαμηνιαία βάση σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος ή με μακροχρόνια λοίμωξη HBV/HCV και περιλαμβάνει:

  • Υπερηχογράφημα, για την ανίχνευση οζιδίων
  • Εξέταση αίματος για την ανίχνευση της AFP. Η μέτρηση της AFP δεν αποτελεί απόλυτο δείκτη αλλά χρησιμοποιείται συνεπικουρικά.

Συμπτώματα ΗΚΚ 10
Σε ασθενείς που δεν παρακολουθούνται τακτικά για την εμφάνιση ΗΚΚ, η συμπτωματολογία που παρουσιάζεται παρακάτω θα μπορούσε να σχετίζεται με ανάπτυξη ΗΚΚ. Ωστόσο, αυτά τα συμπτώματα δεν αποτελούν αποκλειστικές εκδηλώσεις του ΗΚΚ ενώ η ύπαρξή τους λόγω ΗΚΚ θα μπορούσε να σημαίνει προχωρημένη νόσο. Τα συμπτώματα του ΗΚΚ περιλαμβάνουν:

  • Ανεξήγητη απώλεια βάρους
  • Κόπωση
  • Ανορεξία ή αίσθημα κορεσμού μετά από μικρό γεύμα
  • Ναυτία ή εμετός
  • Πυρετός
  • Διευρυμένο ήπαρ
  • Σπληνομεγαλία
  • Πόνος στη κοιλιά ή κοντά στη δεξιά ωμοπλάτη
  • Οίδημα ή συσσώρευση υγρού στην κοιλιακή χώρα
  • Κνησμός
  • Ίκτερος
  • Διευρυμένες φλέβες στη κοιλιά που γίνονται ορατές στο δέρμα.

Πρόληψη του ΗΚΚ 7
Το ΗΚΚ είναι από τα ελάχιστα κακοήθη νεοπλάσματα που επιδέχεται την εφαρμογή προληπτικών μέτρων με στόχο να μειωθούν τα ποσοστά εμφάνισης της νόσου στον πληθυσμό. Στα μέτρα πρόληψης συγκαταλέγεται η ενημέρωση των πολιτών για τους παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΗΚΚ και η ευαισθητοποίηση τους για την υιοθέτηση ενός τρόπου ζωής με σκοπό την αποφυγή έκθεσης στους παράγοντες αυτούς (πχ. αποφυγή κατάχρησης αλκοόλ, ασφαλείς σεξουαλικές επαφές, έλεγχο σωματικού βάρους και πρόληψη σακχαρώδους διαβήτη). Στα επεμβατικά μέτρα, τα οποία περιλαμβάνουν την πρόληψη ή/ και τη θεραπεία της υποκείμενης ηπατικής νόσου, συγκαταλέγονται:

  • Εμβολιασμός για υποκείμενη νόσο. Συνιστά την αποτελεσματικότερη προσέγγιση δεδομένου ότι προλαμβάνει την υποκείμενη ηπατική νόσο. Η εισαγωγή εμβολιαστικών προγραμμάτων για τον HBV αναμένεται να μειώσει τη σχετιζόμενη με τον HBV επίπτωση του ΗΚΚ. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η Ταϊβάν, η οποία εισήγαγε τον καθολικό εμβολιασμό των νεογέννητων το 1984. Η εφαρμογή αυτού του μέτρου επέφερε μείωση της τάξης του 69% στην εμφάνιση ΗΚΚ στον πληθυσμό που εμβολιάστηκε (σε σχέση με τα ανεμβολίαστα άτομα αντίστοιχης ηλικίας).11 Στην Ελλάδα, από την 1η Γενάρη 1998 καθιερώθηκε καθολικός εμβολιασμός των νεογέννητων μέσα στους 6 πρώτους μήνες της ζωής τους. Επί του παρόντος και παρά τις εντατικές ερευνητικές προσπάθειες, δεν υπάρχουν εμβόλια για τον HCV.
  • Θεραπεία της υποκείμενης ηπατικής νόσου. Παρά την καθιέρωση εμβολιαστικών προγραμμάτων για τον HBV, υπολογίζεται ότι αυτή τη στιγμή υπάρχουν περίπου 400 εκατομμύρια ενήλικα άτομα με ηπατίτιδα Β. Η πιθανότητα των ασθενών αυτών να αναπτύξουν ΗΚΚ καθορίζεται από πληθώρα παραγόντων, όπως το ιικό φορτίο του HBV, ο γονότυπος του ατόμου, το φύλο, η ηλικία και η ύπαρξη ενεργής νόσου, με την τελευταία να θεωρείται καθοριστικότερης σημασίας. Η θεραπεία με ιντερφερόνη-α (IFN-α) ή νουκλεοτιδικά ανάλογα, που συνήθως εφαρμόζεται σε περιπτώσεις χρόνιας λοίμωξης, φαίνεται να μειώνει αρκετά τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ αν και δεν τον εξαφανίζει εντελώς. Αντίστοιχα αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί για την ηπατίτιδα C σε μελέτες κοόρτης, στις οποίες φάνηκε ότι η επίτευξη ιολογικού ελέγχου μετά από χορήγηση IFN-α ή ριμπαβιρίνης μείωσε κατά πολύ τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ, σε σύγκριση με τα δεδομένα που υπήρχαν πριν την ανάπτυξη αντι-ιικών θεραπειών. Τα σύγχρονα αντι-ιικά φάρμακα που επιτυγχάνουν βελτιωμένη ιολογική ανταπόκριση αναμένεται να μειώσουν περαιτέρω την επίπτωση της ηπατίτιδας C στο ΗΚΚ, υπό την προϋπόθεση της έγκαιρης διάγνωσης και της ισότιμης πρόσβασης στις διαθέσιμες θεραπείες.
  • Χημειοπροστασία. Έχει προταθεί ότι ορισμένοι χημειοπροστατευτικοί παράγοντες, μεταξύ των οποίων η μετφορμίνη και οι στατίνες, μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ στους πληθυσμούς υψηλού κινδύνου. Επί του παρόντος υπάρχουν ενδείξεις ότι η μετφορμίνη μειώνει τον κίνδυνο ΗΚΚ σε ασθενείς με διαβήτη ενώ θεωρείται ασφαλής για μακροχρόνια χρήση σε ασθενείς με διαβήτη και ταυτόχρονη κίρρωση του ήπατος.

Σταδιοποίηση και εκτίμηση κινδύνου του ΗΚΚ 12, 13
Η σταδιοποίηση του ΗΚΚ πραγματοποιείται με τη συνεκτίμηση της έκτασης του όγκου, της ηπατικής λειτουργίας, των επιπέδων AFP, της πίεσης της πυλαίας φλέβας και τη γενική κλινική κατάσταση του ασθενούς, και αποτελεί σημαντικό παράγοντα για τον καθορισμό της βέλτιστης θεραπευτικής προσέγγισης. Η έκταση του όγκου (αριθμός και μέγεθος εστιών, αγγειακή διήθηση, εξωηπατική διασπορά) καθορίζεται με απεικονιστικές μεθόδους. Η ηπατική λειτουργία αξιολογείται σύμφωνα με το σύστημα Child-Pugh, στο οποίο συνεκτιμώνται παράμετροι όπως η χολερυθρίνη, οι πρωτεΐνες ορού, ο χρόνος προθρομβίνης, η ύπαρξη ασκίτη και εγκεφαλοπάθειας, και οι ασθενείς κατατάσσονται σε τρεις κατηγορίες (A, B, C). Τέλος, η γενική κλινική εικόνα του ασθενούς αξιολογείται με τη βαθμολόγηση της λειτουργικής του ικανότητας με βάση το σύστημα ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), το οποίο δημοσιεύτηκε το 1982 προκειμένου να επιτευχθεί ένας ενιαίος τρόπος αξιολόγησης της ανταπόκρισης ασθενών με καρκίνο κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών. Για τη βαθμολόγηση ECOG συνεκτιμώνται η ικανότητα του ατόμου να φροντίζει τον εαυτό του, η καθημερινή του δραστηριότητα και η φυσική του ικανότητα. Λαμβάνει τιμές από 0 (πλήρης ικανότητα) έως 5 (θάνατος).

Για τη σταδιοποίηση του ΗΚΚ, έχουν προταθεί διάφορα συστήματα, όπως το MELD (Mayo End-Stage Liver Disease) store, το TNM και το σύστημα Okuda, ωστόσο το Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), το οποίο στηρίχθηκε σε αποτελέσματα τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών και μελετών κοόρτης/ πληθυσμιακών ομάδων, χρησιμοποιείται συνηθέστερα. Για τη σταδιοποίηση του ΗΚΚ, στο BDLC συνεκτιμώνται όλοι οι προαναφερθέντες παράγοντες, δηλαδή το μέγεθος του όγκου, τα επίπεδα AFP, η ηπατική λειτουργία (Child-Pugh), η πίεση της πυλαίας φλέβας και η λειτουργική κατάσταση του ασθενούς (ECOG). Επιπλέον, μέσω ενός τεκμηριωμένου αλγορίθμου, το σύστημα BCLC αντιστοιχεί το στάδιο της νόσου με τις υπάρχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις και καθορίζει την πρόγνωση της επιβίωσης. Διακρίνει τους ασθενείς σε εκείνους με:

  • πρώιμο ΗΚΚ (στάδιο 0 και Α), οι οποίοι παρουσιάζουν μονήρες – ανεξαρτήτως μεγέθους – ΗΚΚ ή μέχρι 3 εστίες μικρότερες των 2 cm και καλή ηπατική λειτουργία (Child-Pugh Α και Β). Οι ασθενείς αυτοί συνήθως ακολουθούν χειρουργική ή άλλη τοπική θεραπεία. Η αναμενόμενη διάμεση επιβίωση ξεπερνά τα 5 έτη.
  • ενδιάμεσο ΗΚΚ (στάδιο Β), οι οποίοι παρουσιάζουν πολυεστιακό ΗΚΚ, χωρίς διήθηση αγγείων και εξωηπατικές μεταστάσεις και καλή ηπατική λειτουργία (Child-Pugh Α και Β). Η θεραπεία πρώτης γραμμής είναι ο χημειοεμβολισμός και η αναμενόμενη διάμεση επιβίωση ξεπερνά τα 2,5 έτη.
  • προχωρημένο ΗΚΚ (στάδιο C), οι οποίοι εμφανίζουν πολυεστιακό ΗΚΚ με αγγειακή διήθηση, εξωηπατική διασπορά και συμπτωματολογία εξαιτίας της νόσου, αλλά παρουσιάζουν καλή ηπατική λειτουργία (Child-Pugh Α και Β). Σε αυτές τις περιπτώσεις ακολουθούνται συστηματικές ή/ και πρώιμες μη εγκεκριμένες (παρηγορητικής χρήσης) θεραπείες, με το προσδόκιμο ζωής να είναι >2 έτη.
  • τελικού σταδίου (στάδιο D), οι οποίοι παρουσιάζουν μεγάλη επέκταση του όγκου, κακή γενική κλινική εικόνα και η ηπατική λειτουργία έχει διαταραχτεί (Child-Pugh C). Οι ασθενείς αυτοί έχουν πολύ μικρό προσδόκιμο ζωής (<3 μήνες) και συνήθως λαμβάνουν υποστηρικτική φροντίδα.

Διαχείριση και θεραπευτικές επιλογές του ΗΚΚ 7,12
Το ΗΚΚ παρουσιάζει την ιδιαιτερότητα ότι στο 80-90% των περιπτώσεων εμφανίζεται σε ασθενείς με υποκείμενη κίρρωση του ήπατος, συνεπώς οι θεραπευτικές επιλογές μπορεί να περιορίζονται από τη γενική κατάσταση της υγείας του ασθενούς. Παρ’ όλους τους περιορισμούς, η διαχείριση του ΗΚΚ την τελευταία δεκαετία έχει βελτιωθεί σημαντικά, ιδιαίτερα με την υιοθέτηση του συστήματος BCLC για τη σταδιοποίηση και αντιστοίχιση του με τη βέλτιστη θεραπευτική παρέμβαση. Συνοπτικά, οι ασθενείς με πρώιμο στάδιο ΗΚΚ υποβάλλονται σε χειρουργική αφαίρεση του όγκου, μεταμόσχευση ή θερμική κατάλυση του όγκου, οι ασθενείς με ενδιάμεσο ΗΚΚ συνήθως υποβάλλονται σε ενδοαρτηριακό χημειοεμβολισμό, ενώ οι ασθενείς προχωρημένου σταδίου ακολουθούν συστηματικές θεραπείες.

Συμβατικές θεραπείες Χειρουργική επέμβαση
Η χειρουργική επέμβαση περιλαμβάνει την εκτομή του όγκου και τη μεταμόσχευση και παρέχει τη μεγαλύτερη πιθανότητα ίασης από το ΗΚΚ με πενταετή επιβίωση γύρω στο 70-80%.

  • Εκτομή (μερική ηπατεκτομή). Κατά την εκτομή αφαιρείται τμήμα του ήπατος που περιλαμβάνει τον όγκο μαζί με ένα περιθώριο υγιούς ιστού, προκειμένου να εμποδιστεί η επανεμφάνισή του. Αποτελεί επιλογή για ασθενείς πρώιμου σταδίου (στάδιο BCLC 0/A) υπό την προϋπόθεση ότι η αφαίρεση του ιστού δεν θα επηρεάσει την καλή λειτουργία του ήπατος μετεγχειρητικά (επαρκές υπολειπόμενο ήπαρ). Επιπλέον, η ύπαρξη κίρρωσης αποτελεί αποτρεπτικό παράγοντα για την επιλογή της εκτομής εκτός εάν συντρέχουν ταυτόχρονα τα ακόλουθα κριτήρια: (α) ύπαρξη μίας εστίας ανεξαρτήτως μεγέθους, (β) καλή ηπατική λειτουργία (Child-Pugh Α) , (γ) απουσία πυλαίας υπέρτασης, και (δ) καλής γενικής κλινικής εικόνας (ECOG 0). Αξίζει να σημειωθεί ότι η εκτομή σε ασθενείς NAFLD με μη κιρρωτικό ήπαρ σχετίζεται με νοσηρότητα σε παρόμοια ποσοστά με ασθενείς με κίρρωση (~20%). Η συμμόρφωση με αυτά τα κριτήρια είχε σαν αποτέλεσμα η 5-ετής επιβίωση των ασθενών να κυμαίνεται στο ~70% και η περιεγχειρητική θνητότητα στο <3%. Ωστόσο, η υποτροπή της νόσου παραμένει σημαντικό πρόβλημα, με ποσοστά που υπερβαίνουν το 70% στα 5 έτη ακόμα και στις περιπτώσεις με μία εστία μικρότερη των 2 cm. Οι υποτροπές που συμβαίνουν μέσα στα 2 πρώτα έτη από την εκτομή συνήθως προέρχονται από μικρομεταστάσεις, ενώ εκείνες που εμφανίζονται μετά τα 2 έτη συνήθως αποτελούν de novo όγκους. Επί του παρόντος, η εφαρμογή άλλης θεραπείας προεγχειρητικά (neoadjuvant) ή επικουρικά (adjuvant) δεν έχει δώσει ικανοποιητικά αποτελέσματα. Αντίθετα, η διαχείριση της υποτροπής με εκτομή, μεταμόσχευση, ακτινοβόληση, διαρτηριακό χημειοεμβολισμό ή συστηματική θεραπεία επιτυγχάνει καλύτερα αποτελέσματα.
  • Μεταμόσχευση ήπατος. Η μεταμόσχευση ήπατος αποτελεί την καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία ίασης για ασθενείς με ΗΚΚ και κίρρωση χωρίς μεταστάσεις ή μακροσκοπική αγγειακή διήθηση. Η επιλογή ασθενών πραγματοποιείται με βάση τα κριτήρια του Μιλάνο (Milan criteria): (α) μονήρης όγκος έως 5 cm ή μέχρι και 3 εστίες μέγιστης διαμέτρου ≤3 cm έκαστη, και (β) απουσία ενδείξεων μακροσκοπικής αγγειακής διήθησης ή εξωηπατικής νόσου. Τα αποτελέσματα της επέμβασης είναι άριστα, παρέχοντας ποσοστά 5-ετούς και 10-ετούς συνολικής επιβίωσης της τάξης του 70% και 50%, αντίστοιχα, ενώ τα ποσοστά υποτροπής κυμαίνονται στο 10-15% στην 5-ετία. Η επέκταση των κριτηρίων επιλεξιμότητας για μεταμόσχευση ήπατος αποτελεί ενεργό πεδίο μελέτης. Για παράδειγμα, έχουν προταθεί τα εκτεταμένα κριτήρια του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια, Σαν Φρανσίσκο (UCSF – μονήρης όγκος μεγέθους έως και 6,5 cm ή μέχρι και 3 εστίες μέγιστης διαμέτρου 4,5 cm και μέγιστο συνολικό μέγεθος όγκου τα 8 cm), τα οποία έχουν δώσει συγκρίσιμα αποτελέσματα ως προς τη συνολική επιβίωση και την επιβίωση άνευ υποτροπής.14 Ο κυριότερος περιοριστικός παράγοντας για την επιλογή της μεταμόσχευσης είναι η ελάχιστη διαθεσιμότητα οργάνων και κατά συνέπεια οι μεγάλοι χρόνοι αναμονής που τελικά αυξάνουν τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου.

Θερμική κατάλυση του όγκου
Η κατάλυση όγκου αποτελεί σύνολο τεχνικών με σκοπό την in situ καταστροφή των όγκων χωρίς την αφαίρεσή τους. Χρησιμοποιείται είτε ως πρώτη επιλογή σε ασθενείς με μονήρη όγκο <2 cm είτε ως εναλλακτική χειρουργικής μεθόδου σε ασθενείς με μονήρη όγκο έως 4 cm ή 2-3 όγκους ≤3 cm, οι οποίοι όμως δεν είναι χειρουργικά εξαιρέσιμοι. Με την κατάλυση ο όγκος καταστρέφεται με τη διοχέτευση χημικής ουσίας (με τη βοήθεια κατάλληλου καθετήρα), θερμικής ή ηλεκτρικής ενέργειας υπό την καθοδήγηση κάποιας απεικονιστικής μεθόδου, συνήθως ΥΓ ή CT. Η πρώτη μέθοδος κατάλυσης που εφαρμόστηκε το 1980, είναι η διαδερμική ένεση αιθανόλης και συνίσταται ακόμα για όγκους <2 cm που γειτνιάζουν με μείζονα αγγεία ή χοληδόχους πόρους. Η θερμική κατάλυση όγκου αποτελεί την πλέον καθιερωμένη μεθοδολογία ενώ αναπτύσσονται συνεχώς νέες μέθοδοι (κρυοκατάλυση [cryoablation], διάμεση θερμοθεραπεία με laser, μη αναστρέψιμη ηλεκτροδιάτρηση [irreversible electroporation]). Στη θερμική κατάλυση χρησιμοποιείται θερμότητα για την καταστροφή του όγκου, η οποία παράγεται είτε από ρεύμα υψηλής συχνότητας (θερμική κατάλυση ραδιοσυχνοτήτων [radiofrequency ablation – RFA]) είτε με τη χρήση μικροκυμάτων (θερμική κατάλυση μικροκυμάτων [microwave ablation – MWA]).

  • Η RFA είναι η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη τεχνική τοπικής κατάλυσης. Η αποτελεσματικότητά της έχει καταδειχθεί σε πλήθος τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών δείχνοντας σαφή υπεροχή σε σχέση με τη διαδερμική έγχυση αιθανόλης αλλά και ισοδυναμία σε σχέση με την εκτομή σε κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς. Ως εκ τούτου, οι κατευθυντήριες οδηγίες τόσο της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Μελέτη του Ήπατος (European Association for the Study of the Liver – EASL) όσο και της Αμερικανικής Ένωσης για τη μελέτη Ηπατικών Ασθενειών (AASLD) έχουν υιοθετήσει την RFA ως αγωγή πρώτης γραμμής για μονήρεις όγκους <2 cm και ως εναλλακτική της χειρουργικής θεραπείας πρώιμου σταδίου για μονήρεις όγκους 3-4 cm ή 2-3 όγκους <3 cm. Όταν η RFA εφαρμόζεται σε θεραπεία πρώτης γραμμής για πρώιμο ΗΚΚ έχουν αναφερθεί ποσοστά πλήρους απόκρισης της τάξης του 70-90%, με διάμεση συνολική επιβίωση ~60 μηνών και πιθανότητα υποτροπής στην 5-ετία της τάξης του 50-70%.
  • Η MWA χρησιμοποιείται επίσης ευρέως στην κλινική πρακτική. Πλεονεκτεί έναντι της RFA διότι επιτρέπει την κατάλυση ευρύτερης περιοχής με την ταυτόχρονη χρήση αρκετών καθετήρων. Παρ’ όλα αυτά, σε πλήθος μελετών που έχουν διενεργηθεί για τη σύγκριση των δύο τεχνικών δεν έχει αποδειχθεί υπεροχή της MWA όσον αφορά την αποτελεσματικότητα.

Διαρτηριακή θεραπεία
Η χαρακτηριστική αρτηριακή αγγείωση του ΗΚΚ – το ΗΚΚ αιματώνεται από την ηπατική αρτηρία – επιτρέπει τη διαρτηριακή έγχυση χημειοθεραπευτικών ουσιών ή μικροσκοπικών ραδιενεργών σωματιδίων. Κριτήρια αποκλεισμού από τις θεραπείες αυτές αποτελούν η μη αντιρροπούμενη κίρρωση, η μειωμένη ροή διά της πυλαίας φλέβας και η νεφρική ανεπάρκεια. Επιπλέον, αντενδείξεις αποτελούν η απόφραξη των χοληφόρων πόρων, η μέτρια ηπατική λειτουργία (Child-Pugh B) και η θρόμβωση της πυλαίας φλέβας.

Η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη διαρτηριακή θεραπεία είναι ο διαρτηριακός χημειοεμβολισμός (transarterial chemoembolism – TACE). Περιλαμβάνει την έγχυση εν σειρά χημειοθεραπευτικής ουσίας (doxorubicin, cisplatin, mytomicin C ή συνδυασμού τους) και σωματιδιακά εμβολικά υλικά. Προκειμένου η χημειοθεραπευτική ουσία να απελευθερωθεί αργά στον όγκο, γαλακτωματοποιείται με λιπιοδόλη (lipiodol – υδαρές ελαιώδες σκιαγραφικό που κατακρατείται από το αγγειακό δίκτυο του ΗΚΚ) ή προσροφάται σε σωματίδια (drug-eluting beads). Τα σωματιδιακά εμβολικά υλικά (σπόγγοι ζελατίνης, βιοδιασπώμενα μικροσφαιρίδια αμύλου, σωματίδια πολυβινυλικής αλκοόλης κα.) χρησιμοποιούνται για να προκαλέσουν αρτηριακή απόφραξη και επομένως να μειώσουν τη ροή του αίματος. Το αποτέλεσμα του χημειοεμβολισμού είναι η οξεία ισχαιμική νέκρωση και κατ’ επέκταση η παρατεταμένη έκθεση των καρκινικών κυττάρων στη χημειοθεραπεία. Στη συνήθη κλινική πρακτική, ο TACE εφαρμόζεται σε συνεδρίες, οι οποίες απέχουν διάστημα 6-8 εβδομάδων. Στο διάστημα αυτό, ο ασθενής αξιολογείται με CT ή MRI και εφόσον βρεθούν ενεργοί όγκοι, η συνεδρία επαναλαμβάνεται. Ασθενείς επιλέξιμοι για TACE είναι όσοι διαγιγνώσκονται με ΗΚΚ ενδιάμεσου σταδίου ή πρώιμου σταδίου με μικρούς όγκους που δεν είναι κατάλληλοι για χειρουργική εξαίρεση ή κατάλυση. Επιπλέον, επιβάλλεται να υπάρχει καλή ηπατική λειτουργία και να απουσιάζουν τα συμπτώματα της νόσου, η αγγειακή διήθηση και η εξωηπατική επέκταση. Δύο κλινικές μελέτες και η μετα-ανάλυσή τους έδειξαν ότι οι ασθενείς που εμπίπτουν στα παραπάνω κριτήρια επωφελούνται σημαντικά από την αγωγή με TACE σε σύγκριση με τη λήψη υποστηρικτικής φροντίδας ή λιγότερο αποτελεσματικών θεραπειών (πχ. tamoxifen ή 5-fluorouracil).

Εναλλακτική του TACE είναι η εκλεκτική εσωτερική ακτινοθεραπεία (selective internal radiotherapy – SIRT), κατά την οποία ραδιενεργά (Ύττριο 90 – Υ90) μικροσωματίδια εμβολισμού
εγχύονται στα αιμοφόρα αγγεία που τροφοδοτούν το ήπαρ. Ο ακτινοεμβολισμός με Υ90 έχει χρησιμοποιηθεί ως παρηγορητική θεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι δεν είναι επιλέξιμοι για TACE. Επί του παρόντος, δεν έχει συγκριθεί με την καθιερωμένη κλινική πρακτική στο πλαίσιο τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών και κατά συνέπεια χρήζει περαιτέρω διερεύνησης.

Ακτινοθεραπεία
Η ακτινοθεραπεία χρησιμοποιεί ιονίζουσα ακτινοβολία για να προκαλέσει βλάβες στο γονιδίωμα των καρκινικών κυττάρων και τελικά να επιφέρει κυτταρικό θάνατο. Οι τεχνολογικές εξελίξεις στον σχεδιασμό και την εκτέλεση της ακτινοθεραπείας εξωτερικής δέσμης παρέχουν πλέον τη δυνατότητα εστιασμένης χορήγησης ακτινοβολίας υψηλής δόσης σε όγκους ΗΚΚ προφυλάσσοντας τον περιβάλλοντα ηπατικό ιστό. Η στερεοτακτική ακτινοθεραπεία (stereotactic body radiotherapy – SBRT), κατά την οποία η ακτινοβόληση κατευθύνεται στον όγκο από διαφορετικές θέσεις γύρω από το σώμα και οι ακτίνες συναντώνται στον όγκο, επιδεικνύει σημαντικές αποκρίσεις σε όγκους ΗΚΚ διαφόρων μεγεθών και σταδίου καθώς και μείωση των εξωηπατικών μεταστάσεων. Έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες που δείχνουν την υπεροχή της SBRT σε σύγκριση με άλλες τοπικές θεραπείες, χαρακτηρίζονται όμως από μεροληπτική επιλογή ή ετερογενή πληθυσμό ασθενών και αναδρομική ανάλυση των δεδομένων. Ωστόσο, η τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη APROH φάσης ΙΙΙ, που συνέκρινε την SBRT με την RFA σε 144 ασθενείς με μικρούς όγκους ΗΚΚ (μέχρι 2 όγκους <3 cm) και καλή ηπατική λειτουργία, κατέδειξε ότι η SBRT είναι μη κατώτερη (non-inferior) συγκριτικά με την RFA, με λόγο κινδύνου 0,52 (95% CI: 0,26-1,05) για διετή επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου. Οι μελέτες αυτές υποστηρίζουν την αξία της SBRT ιδιαίτερα σε ασθενείς με μικρούς, μη εξαιρέσιμους όγκους, ωστόσο απαιτούνται και άλλες τυχαιοποιημένες μελέτες με μεγαλύτερους χρόνους παρακολούθησης και συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων προκειμένου να επιβεβαιωθεί η ισοδυναμία με την RFA αλλά και να καθοριστεί η βέλτιστη δοσολογία της εφαρμοζόμενης ακτινοβολίας.

Συστηματικές θεραπείες
Οι θεραπευτικές επιλογές της προχωρημένης νόσου είναι περιορισμένες. Η συμβατική κυτταροτοξική συστηματική χημειοθεραπεία με doxorubicin, με το σχήμα PIAF (Platinum,
Inter­feron, Doxorubicin και 5-FU) ή με το σχήμα FOLFOX (Folinic acid, 5-FU και Oxaliplatin) δεν έχει επιδείξει θετικά αποτελέσματα ως προς την επιβίωση των ασθενών, ενώ αντίθετα συνοδεύονται συχνά από σοβαρή τοξικότητα. Οι σύγχρονες συστηματικές (ή στοχευμένες) θεραπείες, ωστόσο, αποτελούνται από φάρμακα που χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη εξειδίκευση καθώς στοχεύουν κυτταρικά σηματοδοτικά μονοπάτια για να εμποδίσουν τον πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Συνιστούν αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immunecheckpoint inhibitors – ICIs), αναστολείς κινασών τυροσίνης (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) και μονοκλωνικά αντισώματα (ανοσοθεραπεία). Η πρώτη σύγχρονη συστηματική θεραπεία για το ΗΚΚ εγκρίθηκε το 2006 και είναι ο παράγοντας sorafenib, ο οποίος αναστέλλει περί τις 40 κινάσες των καρκινικών κυττάρων (πχ. CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT και FLT-3) και της αγγείωσης του όγκου (πχ. CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 και PDGFR-β). Χωρίς να είναι πλήρως κατανοητός ο μηχανισμός δράσης του φαρμάκου, φαίνεται ότι η στόχευση του όγκου καθώς και του μικροπεριβάλλοντός του επιτυγχάνει να θεραπεύσει τη νεοπλασία χωρίς παράλληλα να είναι ηπατοτοξικό ή να αναπτύσσει απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές. Πλήθος μελετών έχουν καταδείξει τα πλεονεκτήματα που προσφέρει η αγωγή με sorafenib έναντι των συμβατικών χημειοθεραπευτικών σχημάτων: οι παρενέργειες του φαρμάκου (συνηθέστερα διάρροια και δερματική αντίδραση) είναι διαχειρίσιμες ενώ η απόλυτη διάμεση επιβίωση φθάνει τους 10 μήνες. Το όφελος από το sorafenib έχει καταδειχθεί παγκοσμίως και για όλες τις υποκείμενες αιτιολογίες του ΗΚΚ. Βασικός περιορισμός του φαρμάκου είναι ότι ασθενείς με κακή ηπατική λειτουργία δεν είναι επιλέξιμοι και ότι δεν χρησιμοποιείται ως επικουρική θεραπεία.
Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί σημαντική πρόοδος στην ανάπτυξη συστηματικών θεραπειών για το ΗΚΚ, με 5 νέα φάρμακα να έχουν εγκριθεί στην Ευρωπαϊκή Ένωση από το 2013 και μετά (regorafenib το 2013, lenvatinib το 2015, ramucirumab το 2015, cabozantinib το 2016, atezolizumab το 2017).15 Τα φάρμακα και οι εξελίξεις στις συστηματικές θεραπείες ανατρέξτε στο άρθρο «Νέες θεραπείες για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα».

Αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία
Η αντικειμενική αξιολόγηση των ασθενών με ΗΚΚ που ανταποκρίνονται στην τοπική-περιοχική ή συστηματική θεραπεία είναι απαραίτητη για την καθοδήγηση αποφάσεων σχετικά με τη συνέχιση ή την αλλαγή στη θεραπεία. Αυτή η εκτίμηση γίνεται κυρίως με τη χρήση απεικονιστικών μεθόδων (CT/MRI) σε συνδυασμό με κάποιο από τα συστήματα κριτηρίων ανταπόκρισης. Τα κριτήρια αυτά στηρίζονται είτε σε μεταβολές του συνολικού μεγέθους του όγκου (κριτήρια World Health Organization – WHO, σύστημα Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST) είτε στο μέγεθος του βιώσιμου τμήματος του όγκου-στόχου το οποίο ενισχύεται σκιαγραφικά κατά την απεικόνιση (κριτήρια EASL, τροποποιημένα κριτήρια RECIST – mRECIST). Όσον αφορά το ΗΚΚ, για την αποτίμηση του αποτελέσματος της επεμβατικής θεραπείας, τα κριτήρια ενίσχυσης φαίνονται καταλληλότερα αφού μπορούν να διαγνώσουν νωρίτερα και με μεγαλύτερη ευαισθησία την ανταπόκριση σε σχέση με τα κριτήρια μεγέθους. Ενδεικτικά, το σύστημα mRECIST, που είναι το πλέον διαδεδομένο, εντοπίζει 2-3 φορές περισσότερους ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία εν συγκρίσει με το RECIST.

Επί του παρόντος, δεν έχει καθιερωθεί κάποιο πάνελ καρκινικών δεικτών το οποίο να μπορεί να καθοδηγήσει τη θεραπεία και τη λήψη αποφάσεων στο ΗΚΚ. Ο μόνος καθιερωμένος δείκτης που παρακολουθείται από τον προσυμπτωματικό έλεγχο μέχρι τη διάγνωση και την περίοδο μετά τη θεραπεία, είναι η AFP, η οποία ωστόσο χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τις απεικονιστικές μεθόδους. Μικρός αριθμός μελετών δείχνουν ότι η παρακολούθηση της AFP μπορεί να παρέχει προγνωστικές δυνατότητες για την εξέλιξη της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Για παράδειγμα, τα αυξημένα επίπεδα της AFP έχουν συσχετισθεί με κακή πρόγνωση ανεξαρτήτως σταδίου ΗΚΚ. Επιπλέον, σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα AFP, η μείωση της κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία έχει συσχετισθεί με αυξημένα ποσοστά συνολικής αλλά και άνευ υποτροπής επιβίωσης. Αντίθετα, αύξηση των επιπέδων AFP συνδέεται με εξέλιξη της νόσου. Τέλος, η θεραπεία με το μονοκλωνικό αντίσωμα ramucirumab φαίνεται να εξασφαλίζει όφελος επιβίωσης μόνο σε ασθενείς με επίπεδα AFP ≥400 ng/mL. Παρ’ ότι η μέτρηση και παρακολούθηση της AFP έχει καθιερωθεί, η αξιοποίηση της ως προγνωστικός δείκτης απαιτεί περισσότερη διερεύνηση.

COVID-19 νόσηση και ΗΚΚ 7, 16
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την επίδραση της νόσησης από τον κορωνοϊό SARS-CoV-2 στους ασθενείς με ΗΚΚ. Έχει αναφερθεί ότι ασθενείς με COVID-19 εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα τρανσαμινασών, αλλά είναι άγνωστο αν και πώς κάτι τέτοιο θα μπορούσε να επιδράσει μακροπρόθεσμα στους ασθενείς με ΗΚΚ που νόσησαν. Επιπλέον, η εμπλοκή και διαταραχή του ανοσοποιητικού συστήματος στην παθοφυσιολογία της COVID-19, θα μπορούσε να προκαλέσει επιπλοκές στις θεραπείες του ΗΚΚ, ιδιαίτερα στις ανοσοθεραπείες, ωστόσο κάτι τέτοιο δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί.

Επί του παρόντος, οι συνέπειες της COVID-19 που έχουν καταδειχθεί είναι οι έμμεσες. Ο μεγάλος αριθμός ασθενών με COVID-19 που χρειάστηκαν ενδονοσοκομειακή περίθαλψη και η επακόλουθη ανακατανομή πόρων και υποδομών προς τη διαχείριση της πανδημίας, επέδρασε αρνητικά σε πολλές άλλες κατηγορίες ασθενών συμπεριλαμβανομένων και εκείνων με ΗΚΚ. Επιπλέον, παρατηρήθηκε πλημμελής προσυμπτωματικός έλεγχος, αφενός διότι αρκετοί ασθενείς αποθαρρύνθηκαν από την πανδημία αλλά και από τη μείωση του αριθμού των καθ’ ημέρα εξετάσεων στα νοσοκομεία, αφετέρου διότι οι περιορισμοί μετακίνησης κατέστησαν σε κάποιες περιπτώσεις δύσκολη τη μετάβαση στα κέντρα παρακολούθησης. Μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε 76 νοσοκομειακές δομές διαχείρισης ΗΚΚ, με τη συμμετοχή κέντρων από την Ευρώπη (73,7%), Νότια Αμερική (17,1%), Βόρεια Αμερική (5,3%), Ασία (2,6%) και Αφρική (1,3%) έδειξε ότι κατά την πρώτη περίοδο της πανδημίας (Άνοιξη 2020) το 87% των κέντρων προέβη σε τροποποιήσεις του προγράμματος διαχείρισης του ΗΚΚ: το 40,8% των δομών ανέφεραν ότι τροποποίησαν τις διαγνωστικές διαδικασίες, το 80,9% τον προσυμπτωματικό έλεγχο, το 41,7% τις μεταμοσχεύσεις ήπατος, ενώ στο 50% των περιπτώσεων υπήρξαν ακυρώσεις θεραπευτικών προγραμμάτων.17 Επιπλέον, η μείωση των νέων διαγνώσεων σε πρώιμα στάδια είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση των διαγνώσεων σε πιο προχωρημένο στάδιο με αποτέλεσμα να αναμένεται αύξηση της θνητότητας από ΗΚΚ στα επόμενα έτη.

Ποιότητας ζωής και ΗΚΚ 6,7
Οι ασθενείς με ΗΚΚ (αλλά και καρκίνο του ήπατος γενικότερα) εμφανίζουν ποικίλα δυσάρεστα συμπτώματα είτε εξαιτίας του ΗΚΚ ή/ και της υποκείμενης ηπατικής νόσου είτε λόγω των παρενεργειών της χορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής. Τέτοια συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν κοιλιακό πόνο, ίκτερο, εξάντληση, ναυτία, ηπατική εγκεφαλοπάθεια κλπ. Αυτά τα συμπτώματα επιδεινώνονται με την εξέλιξη της νόσου ή τις εφαρμοζόμενες θεραπείες, απειλούν την ποιότητα ζωής των ασθενών σε σωματικό, ψυχολογικό και κοινωνικό επίπεδο και δυσχεραίνουν την καθημερινότητα τους. Η εξασφάλιση καλής ποιότητας ζωής για τους ασθενείς με ΗΚΚ αποτελεί πλέον προτεραιότητα στη φροντίδα υγείας αλλά και στην αξιολόγηση των προτεινόμενων θεραπειών.

Η μέτρηση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής (health related quality of life – HRQOL) πραγματοποιείται μέσω ερωτηματολογίων. Έχουν αναπτυχθεί εξειδικευμένα εργαλεία προσαρμοσμένα στους ασθενείς με ΗΚΚ: το EORT QLQ- HCC18 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) και το FHSI8 (FACT Hepatobiliary Symptom Index). Και τα δύο έχουν αναπτυχθεί με βάση γενικότερα ερωτηματολόγια για την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής ασθενών με καρκίνο, συγκεκριμένα τα EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core-30) και FACT-Hep (Functional Assessment of Cancer Therapy-Hepatobiliary).

Οι ασθενείς με ΗΚΚ αναφέρουν μειωμένα επίπεδα φυσικής ικανότητας και γενικότερης HRQOL σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, αλλά και σε σύγκριση με ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο ή άλλο καρκίνο. Τα συνηθέστερα συμπτώματα που υποβαθμίζουν την HRQOL είναι η κόπωση, ο πόνος, η αμνησία, η ανορεξία, η απώλεια βάρους και η σεξουαλική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα δείχνουν ότι τόσο η ηπατική λειτουργία όσο και η κακοήθεια αποτελούν παράγοντες που συμβάλλουν στην επιδείνωση της HRQOL. Ειδικότερα, η κακή ηπατική λειτουργία, όπως αυτή βαθμολογείται στην κλίμακα Child-Pugh, και η αυξημένη έκταση του όγκου φαίνεται να συνεισφέρουν ως ανεξάρτητες παράμετροι στην διαμόρφωση του σκορ HRQOL. Επιπλέον, νέα δεδομένα δείχνουν ότι η ικανότητα επιτέλεσης λειτουργικών ρόλων (πχ. συμμετοχή στην οικογένεια, στην εργασία) μπορεί να επιδρά ως ανεξάρτητος παράγοντας στην επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο ΗΚΚ.

Η εκτίμηση της ποιότητας ζωής αποτελεί πλέον αναπόσπαστο κομμάτι της ογκολογικής έρευνας. Οι ασθενείς καλούνται να εκτιμήσουν τα οφέλη στην ποιότητα ζωής και λαμβάνεται υπόψιν τόσο η κλινική τους βελτίωση όσο και η επίπτωση των παρενεργειών από τις εφαρμοζόμενες θεραπείες. Χαρακτηριστικό πρόβλημα των συστηματικών θεραπειών που χρησιμοποιούνται για το προχωρημένο ΗΚΚ αποτελεί ο χαμηλός βαθμός ανεκτικότητας εν μέρει εξαιτίας των ανεπιθύμητων παρενεργειών. Η εκτίμηση της HRQOL αποτελεί πλέον μέρος των παραμέτρων που αξιολογούνται κατά τη διεξαγωγή κλινικών μελετών και συγκαταλέγεται στα δευτερεύοντα τελικά σημεία. Για παράδειγμα, στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ κατά την οποία αξιολογήθηκε το μονοκλωνικό αντίσωμα nivolumab έναντι του sorafenib, η εκτίμηση της HRQOL με το ερωτηματολόγιο FACT-Hep έδειξε σαφή υπεροχή του nivolumab, η οποία διήρκησε για πάνω από 100 εβδομάδες. Επίσης, με βάση τις εκτιμήσεις που προέκυψαν από το εργαλείο EORTC QLQ-C30, κατά την τυχαιοποιημένη μελέτη αξιολόγησης του συνδυασμού των αντισωμάτων atezolizumab + bevacizumab για τη θεραπεία προχωρημένου ΗΚΚ, παρατηρήθηκε σημαντική καθυστέρηση της επιδείνωσης της ποιότητας ζωής, της φυσικής ικανότητας και της επιτέλεσης λειτουργικών ρόλων σε σχέση με το sorafenib. Τα αποτελέσματα αυτά καταδεικνύουν τη χρησιμότητα της μέτρησης της HRQOL για την αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου σε πιθανά νέα φάρμακα.


Πηγές, Βιβλιογραφικές αναφορές
1. World Cancer Research Fund International. Available from: https:χ//www.wcrf.org/cancer-trends/worldwide-cancer-data/.
2. European Society for Medical Oncology. Available from: https://www.esmo.org/.
3. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
4. Rumgay, H., et al., Global, regional and national burden of primary liver cancer by subtype. Eur J Cancer, 2022. 161: p. 108-118.
5. American Cancer Society. Available from: https://www.cancer.org/.
6. Llovet, J.M., et al., Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16018.
7. Llovet, J.M., et al., Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers, 2021. 7(1): p. 6.
8. George E. Markakis, A.K., Maria Tampaki, Evangelos Cholongitas, Melanie Deutsch, George V. Papatheodoridis, John Koskinas, The changing epidemiology of hepatocellular carcinoma in Greece. Annals of Gastroenterology, 2022. 35: p. 88-94.
9. Vogel, A., et al., Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2018. 29(Suppl 4): p. iv238-iv255.
10. Annemie Michiels, S.J., Ivan Gardini, Hilje Logtenberg-van der Grient , Greet Boland, Ingo van Thiel, Liver Cancer: A guide for patients. 2014, ESMO.
11. Chang, M.H., et al., Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20-year follow-up study. J Natl Cancer Inst, 2009. 101(19): p. 1348-55.
12. Reig, M., et al., BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol, 2022. 76(3): p. 681-693.
13. ECOG-AGRIN Cancer Research Group. Available from: https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/.
14. Commander, S.J., et al., A long-term experience with expansion of Milan criteria for liver transplant recipients. Clin Transplant, 2018. 32(6): p. e13254.
15. European Medicines Agency. Available from: https://www.ema.europa.eu/en.
16. Akbulut, S., et al., Screening, Surveillance, and Management of Hepatocellular Carcinoma During the COVID-19 Pandemic: a Narrative Review. J Gastrointest Cancer, 2022.
17. Munoz-Martinez, S., et al., Assessing the impact of COVID-19 on liver cancer management (CERO-19). JHEP Rep, 2021. 3(3): p. 100260.
18. European Cancer Information System. Available from: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/.