Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα (ΜΔΣ)

Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) αποτελούν μια ετερογενή ομάδα νόσων του αίματος, κλωνικής καταγωγής, που προκαλείται από ποιοτικές και ποσοτικές διαταραχές του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου, με γενικά χαρακτηριστικά τη μη αποδοτική αιμοποίηση και την αυξημένη πιθανότητα εξέλιξης σε Οξεία Μυελογενή Λευχαιμία (ΟΜΛ).

Τα ΜΔΣ θα μπορούσαν να χαρακτηριστούν νόσος των ενηλίκων. Πράγματι, τα ΜΔΣ διαγιγνώσκονται συνήθως σε άτομα ηλικίας άνω των 60 ετών. Η συχνότητα των πρωτοπαθών ΜΔΣ στις ΗΠΑ, σύμφωνα με το NIH, ανάμεσα στα έτη 2007 και 2011, υπολογίζεται σε 4,9 περιπτώσεις/100.000 πληθυσμού ανά έτος. Η συχνότητα αυξάνει σε μεγαλύτερες ηλικίες (άνω των 65 ετών) και μπορεί να φτάσει σε ηλικίες άνω των 80 ετών τις 58 περιπτώσεις/100.000.

Σύμφωνα με άλλες ευρωπαϊκές πηγές, η συχνότητα των ΜΔΣ εκτιμάται στις 3-4 περιπτώσεις/100.000 πληθυσμού, αλλά η συχνότητα αυτή αυξάνεται στις 32,1%/100.000 ανά έτος, για ασθενείς ηλικίας άνω των 80 ετών.

Αιτιολογία
Οτιδήποτε αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης μιας νόσου χαρακτηρίζεται παράγοντας κινδύνου για τη νόσο αυτή. Ωστόσο, η ύπαρξη ενός μόνο παράγοντα κινδύνου δεν σημαίνει ότι το άτομο που εκτίθεται σε αυτόν θα νοσήσει υποχρεωτικά. Από την άλλη, η απουσία παραγόντων κινδύνου δεν εξασφαλίζει ταυτόχρονα και την απουσία μιας νόσου.

Η αιτιολογία των πρωτοπαθών/πρωτογενών (de novo) ΜΔΣ παραμένει άγνωστη, αλλά υποτίθεται ότι ευθύνεται μια ογκογόνος διεργασία που έχει ως αποτέλεσμα μία ή περισσότερες σωματικές μεταλλάξεις. Τα τελευταία χρόνια, λόγω της προόδου και της ταχείας διαθεσιμότητας της αλληλουχίας γονιδίων, έχουμε αποκτήσει πολλές γνώσεις σχετικά με τις μεταλλάξεις που συνήθως μεταβάλλονται στα ΜΔΣ.

Εν κατακλείδι, και όσον αφορά την περίπτωση των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων, θα μπορούσαμε να συμπεριλάβουμε τους ακόλουθους παράγοντες ως παράγοντες κινδύνου:

• Έκθεση σε ορισμένες χημικές ουσίες, όπως ο καπνός, τα φυτοφάρμακα, τα λιπάσματα και οι διαλύτες όπως το βενζόλιο.
• Έκθεση σε βαρέα μέταλλα, όπως ο υδράργυρος ή ο μόλυβδος.

Τα δευτεροπαθή/δευτερογενή ΜΔΣ συνδέονται κυρίως με τη χορήγηση χημειοθεραπευτικών παραγόντων (ΧΠ) και έχουν δυσμενέστερη πρόγνωση σε σύγκριση με τα πρωτοπαθή ΜΔΣ. Η εμφάνιση των δευτεροπαθών ΜΔΣ συνήθως γίνεται μετά από 5-7 έτη χορήγησης ΧΠ. Τα πιο συχνά ενοχοποιούμενα (ΧΠΦ) είναι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες, όπως η κυκλοφωσφαμίδη.

Βασιζόμενοι στις επιστημονικές εξελίξεις, οι ερευνητές μπορούν να εντοπίσουν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις-οδηγούς (driver mutations) στο 80% έως το 90% των ασθενών. Περισσότερα από 100 γονίδια που έχουν μεταλλαχθεί, βρέθηκαν σε ΜΔΣ. Αυτές οι μεταλλάξεις φαίνεται να συνδέονται με διαφορετικά κλινικά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένων της σοβαρής κυτταροπενίας, του ποσοστού βλαστών αλλά και της ολικής επιβίωσης.

Η ηλικία και η προηγηθείσα χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου

Διάγνωση και ταξινόμηση των ΜΔΣ
Θα πρέπει να σημειώσουμε ότι τα κριτήρια διαγνώσεως των ΜΔΣ βασίζονται στις ποικίλες μορφολογικές διαταραχές των στοιχείων του αίματος που μπορεί να αφορούν μία ή περισσότερες αιμοποιητικές σειρές όπως:

• Διαταραχές των ερυθρών αιμο­σφαι­ρίων.
• Διαταραχές κοκκιώδους σειράς.
• Διαταραχές της μεγακα­ρυοκυττα­ρικής σειράς

Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα αποτελούν μια ειδική κατηγορία νεοπλασματικών νοσημάτων, στις οποίες τα ανώριμα αιμοποιητικά κύτταρα του μυελού των οστών δεν ωριμάζουν ή δεν εξελίσσονται σε υγιή κύτταρα αίματος.

Πράγματι, αυτές οι διαταραχές των στοιχείων του αίματος που οδηγούν σε μη αποδοτική αιμοποίηση, εκδηλώνονται με μορφολογική δυσπλασία των αιμοποιητικών σειρών στον μυελό και το περιφερικό αίμα, δηλαδή αναιμία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία.

Οι διάφοροι τύποι μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων διακρίνονται ως προς τη διάγνωση, στις ακόλουθες κατηγορίες με βάση ορισμένες παθολογικές αλλοιώσεις στα αιμοσφαίρια και στον μυελό των οστών.

Ανθεκτική αναιμία – Refractory Anemia (RA): Κυκλοφορούν πολύ λίγα ερυθρά αιμοσφαίρια στο αίμα και ο ασθενής παρουσιάζει αναιμία. Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων είναι φυσιολογικός.

Ανθεκτική αναιμία με δακτυλιοειδείς σιδεροβλάστες – Refractory Anemia with Ring Sideroblasts (RARS): Κυκλοφορούν πολύ λίγα ερυθρά αιμοσφαίρια στο αίμα και ο ασθενής παρουσιάζει αναιμία. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια έχουν πάρα πολύ σίδηρο μέσα στο κύτταρο. Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων είναι φυσιολογικός.

Ανθεκτική Αναιμία (Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο), με περίσσεια βλαστών – Refractory Anemia with Excess Blasts (RAEB): Με πολύ λίγα ερυθρά αιμοσφαίρια στο αίμα και τον ασθενή να εμφανίζει αναιμία. Το 5% έως 10% των κυττάρων στον μυελό είναι βλάστες. Είναι δυνατόν επίσης να υπάρχουν αλλοιώσεις στα λευκά αιμοσφαίρια και τα αιμοπετάλια. Η αναιμία αυτή μπορεί να εξελιχθεί σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML).

Ανθεκτική κυτταροπενία με πολυγραμμική δυσπλασία – Refractory Cytopenia with Multilineage Dysplasia (RCMD): Κυκλοφορούν πάρα πολύ λίγα αιμοσφαίρια που αντιστοιχούν σε τουλάχιστον δύο τύπους αιμοκυττάρων (ερυθρά αιμοσφαίρια, αιμοπετάλια ή λευκά αιμοσφαίρια). Στον μυελό των οστών, οι βλάστες αποτελούν λιγότερο από το 5% των κυττάρων. Αντίστοιχα, στο αίμα, το ποσοστό τους είναι λιγότερο από 1%. Στην περίπτωση που η δυσπλασία αφορά τα ερυθρά αιμοσφαίρια, αυτά μπορεί να εμφανίζουν περίσσεια σιδήρου. Η αναιμία αυτή επίσης μπορεί να εξελιχθεί σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML).

Ανθεκτική κυτταροπενία με μονογραμμική δυσπλασία – Refractory Cytopenia with Unilineage Dysplasia (RCUD): Υπάρχουν πολύ λίγα αιμοκύτταρα από έναν τύπο κυττάρων αίματος (ερυθρά αιμοσφαίρια, αιμοπετάλια ή λευκά αιμοσφαίρια). Παρατηρούνται αλλοιώσεις σε ποσοστό 10% ή και περισσότερο στους δύο άλλους τύπους αιμοκυττάρων. Στον μυελό των οστών, οι βλάστες αποτελούν λιγότερο από το 5% των κυττάρων. Αντίστοιχα, στο αίμα το ποσοστό τους είναι λιγότερο από 1%.

Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο αταξι­νόμητο – Unclassifiable Myelodysplastic Syndrome (MDS-U): Ο αριθμός των βλαστών στον μυελό των οστών και στο αίμα είναι φυσιολογικός και η παθολογική εικόνα δεν προσομοιάζει σε κανένα από τα άλλα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα.

Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο με del (5q) χρωματοσωμική ανωμαλία: Υπάρχουν πολύ λίγα ερυθρά αιμοσφαίρια στο αίμα και ο ασθενής παρουσιάζει αναιμία. Οι βλάστες αποτελούν λιγότερο από 5% των κυττάρων στον μυελό των οστών και στο αίμα. Υπάρχει επίσης μια συγκεκριμένη γενετική αλλαγή στο χρωμόσωμα.

Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία – Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML): Αποτελεί νεοπλασματική νόσο του αίματος και θεωρείται ότι ανήκει στα μυελοδυσπλαστικά / μυελοπολλαπλασιαστικά νεοπλάσματα (MDS / MPN), δηλαδή έναν τύπο χρόνιας νεοπλασματικής νόσου του αίματος στην οποία ο μυελός των οστών δεν παράγει φυσιολογικά αιμοκύτταρα. Τα MDS/MPN διακρίνονται τόσο για τα «δυσπλαστικά» όσο και για τα «πολλαπλασιαστικά» χαρακτηριστικά τους, με συνέπεια να μην μπορούν να ταξινομηθούν ούτε ως μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDS) αλλά ούτε και ως μυελοπολλαπλασιαστικά νεοπλάσματα (MPN). Τα τελευταία χαρακτηρίζονται, όπως φαίνεται και από την ονομασία τους, για την παθολογική υπερπαραγωγή ενός ή περισσοτέρων αιμοκυττάρων (λευκά αιμοσφαίρια, ερυθρά αιμοσφαίρια ή/και αιμοπετάλια).

Διάγνωση
Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα συχνά δεν εμφανίζουν πρώιμες ενδείξεις και δεν προκαλούν πρώιμα συμπτώματα. Συμπτώματα που μπορεί να συνδέονται με την ύπαρξη ΜΔΣ μπορεί να γίνουν αντιληπτά με αφορμή μια συνήθη εξέταση αίματος. Όπως επίσης παρόμοιες ενδείξεις και συμπτώματα μπορεί να οφείλονται όχι μόνον σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα αλλά και σε άλλες παθολογικές καταστάσεις.

Τα ακόλουθα κλινικά σημεία ή συμπτώματα θα πρέπει να αποτελούν αντικείμενο αναζήτησης από τον θεράποντα ιατρό στη διάρκεια μιας συνήθους κλινικής εξέτασης.

• Δύσπνοια ή δυσχέρεια στην αναπνοή.
• Αδυναμία ή αίσθημα κόπωσης.
• Χροιά του δέρματος, εάν είναι υπόχρωμη σε σχέση με τη συνήθη.
• Μώλωπες (συχνή και εύκολη εμφάνιση) ή αιμορραγία.
• Πετέχειες (υποδόριες αιμορραγίες).

Για τη διάγνωση μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι ακόλουθες εργαστηριακές εξετάσεις και κλινικές δοκιμασίες:

Φυσική εξέταση και ατομικό ιατρικό ιστορικό: Εξέταση του σώματος για τον έλεγχο γενικών σημείων σχετικά με το επίπεδο της υγείας του εξεταζόμενου. Στην εξέταση συμπεριλαμβάνεται και ο έλεγχος τυχόν σημείων που υποδηλώνουν ασθένεια, όπως ογκίδια ή οτιδήποτε άλλο φαίνεται ασυνήθιστο. Είναι επίσης απαραίτητο να ληφθεί πλήρες ιστορικό για τις συνήθειες που αφορούν τις συνθήκες υγείας του ασθενούς και ενδεχόμενες προηγούμενες ασθένειες και θεραπείες.

Τα κύρια συμπτώματα, κατά την έναρξη, είναι όμοια των καταστάσεων που προκαλούν ανεπάρκεια των αιμοποιητικών σειρών του μυελού των οστών, δηλαδή εμφανίζονται συμπτωματολογία αναιμίας, λοιμώξεις και αιμορραγικές εκδηλώσεις. Οι λοιμώξεις οφείλονται κυρίως σε βακτηρίδια και αποδίδονται τόσο στην ουδετεροπενία όσο και στην ποιοτική ανεπάρκεια των ουδετεροφίλων. Επίσης, οι αιμορραγικές εκδηλώσεις, πλην της θρομβοπενίας, προκαλούνται και από τις διαταραχές της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων.

Κατά την αντικειμενική εξέταση οι περισσότεροι των ασθενών είναι ωχροί. Σύνηθες εύρημα είναι η σπληνομεγαλία, που ανευρίσκεται πιο συχνά στη χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία και λιγότερο η ηπατομεγαλία. Άλλα, λιγότερο συχνά, ευρήματα είναι η διήθηση του δέρματος, η λεμφαδενοπάθεια και η πολυορογονίτιδα. Έχουν περιγραφεί επίσης συνύπαρξη ΜΔΣ με γαγγραινώδες πυόδερμα, σύνδρομο Sweet (εμπύρετη ερυθηματώδης δερματίτιδα με λευκοκυττάρωση), υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα, σύνδρομο συσχετιζόμενο με το AIDS και λεμφοϋπερπλαστικές νόσους.

Γενική εξέταση αίματος: Εργαστηριακή εξέταση, στην οποία το ληφθέν δείγμα περιφερικού (φλεβικού) αίματος ελέγχεται για τα ακόλουθα μορφολογικά του στοιχεία:

• τον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων,
• τον αριθμό και τον τύπο των λευκών αιμοσφαιρίων,
• την ποσότητα της αιμοσφαιρίνης στα ερυθρά αιμοσφαίρια,
• τον αιματοκρίτη.

Περιφερικό επίχρισμα αίματος: Εργαστηριακή εξέταση στην οποία το δείγμα αίματος ελέγχεται για παθολογικές αλλοιώσεις όσον αφορά τον αριθμό, τον τύπο, το σχήμα και το μέγεθος των αιμοκυττάρων και για την παρουσία περίσσειας (υπερβολικής) ποσότητας σιδήρου στα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Κυτταρογενετική ανάλυση: Εργαστηριακή εξέταση στην οποία τα χρωμοσώματα των κυττάρων που βρίσκονται στο ληφθέν δείγμα του μυελού των οστών ή του αίματος καταμετρούνται και ελέγχονται για τυχόν υπάρχουσες παθολογικές αλλοιώσεις, όπως χρωμόθρυψη, ελλείμματα, μεταθέσεις, αναδιατάξεις, διπλασιασμοί ή ενθέσεις κ.λπ. Οι αλλοιώσεις σε ορισμένα χρωμοσώματα μπορεί να αποτελούν ένδειξη καρκίνου. Η κυτταρογενετική ανάλυση χρησιμοποιείται για να βοηθήσει στη διάγνωση του καρκίνου, για θεραπευτικούς σχεδιασμούς ή για να δώσει πληροφορίες σχετικά με την ανταπόκριση στη θεραπεία.

Βιοχημική ανάλυση αίματος: Μια διαδικασία στην οποία το ληφθέν δείγμα αίματος ελέγχεται ως προς τη μέτρηση των ποσοτήτων ορισμένων ουσιών, όπως η βιταμίνη Β12 και το φυλλικό οξύ, που απελευθερώνονται στον οργανισμό μας από όργανα και ιστούς και κυκλοφορούν στο αίμα. Μια ασυνήθιστη (υψηλότερη ή χαμηλότερη από την κανονική) ποσότητα μιας ουσίας μπορεί να αποτελεί ένδειξη κάποιας ασθένειας.

Βιοψία μυελού των οστών: Η λήψη τμήματος του μυελού των οστών, του αίματος και ενός μικρού τεμαχίου οστού εισάγοντας μια κοίλη βελόνα στη λεκάνη (λαγόνιο) ή στο στέρνο. Το δείγμα εξετάζεται από αιματολόγο με ειδικό μικροσκόπιο, αναζητώντας στον μυελό των οστών, στο αίμα και στα οστά τυχόν παθολογικά κύτταρα.

Ανοσοκυτταροχημεία: Εργαστηριακή εξέταση που χρησιμοποιεί μονοκλωνικά και πολυκλωνικά αντισωμάτων για την ανίχνευση σε κυτταρικό επίπεδο ορισμένων αντιγόνων (δεικτών) στο ληφθέν δείγμα του μυελού των οστών, από τον ασθενή. Τα αντισώματα συνήθως συνδυάζονται με ένα ένζυμο ή μια φθορίζουσα χρώση. Αφού τα αντισώματα συνδεθούν με το αντιγόνο στο δείγμα των κυττάρων του ασθενούς, το ένζυμο ή η βαφή ενεργοποιείται και το αντιγόνο μπορεί στη συνέχεια να φανεί κάτω από ένα μικροσκόπιο. Αυτός ο τύπος εργαστηριακής εξέτασης χρησιμοποιείται για να βοηθήσει στη διάγνωση του καρκίνου και στη διαφορική διάγνωση μεταξύ μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων, λευχαιμίας και άλλων παθολογικών καταστάσεων.

Ανοσοφαινότυπος: Εργαστηριακή εξέταση που χρησιμοποιεί αντισώματα για τον εντοπισμό καρκινικών κυττάρων με βάση τους τύπους αντιγόνων ή δεικτών στην επιφάνεια των κυττάρων. Η εξέταση αυτή χρησιμοποιείται για τη διάγνωση συγκεκριμένων τύπων λευχαιμίας και άλλων διαταραχών του αίματος.

Κυτταρομετρία ροής: Μια εργαστηριακή εξέταση που μετρά στο ληφθέν δείγμα τον αριθμό των κυττάρων, το ποσοστό των ζωντανών κυττάρων και ορισμένα χαρακτηριστικά τους, όπως το μέγεθος, το σχήμα και η παρουσία νεοπλασματικών (ή άλλων) δεικτών στην κυτταρική επιφάνεια. Τα κύτταρα του δείγματος από το αίμα ή από τον μυελό των οστών ή από άλλο ιστό του ασθενούς χρωματίζονται με μια φθορίζουσα χρωστική, τοποθετούνται σε ένα υγρό και στη συνέχεια περνούν ένα-ένα ξεχωριστά κάθε φορά μέσα από μια ακτίνα φωτός. Τα αποτελέσματα της εξέτασης βασίζονται στον τρόπο με τον οποίο τα κύτταρα που βάφτηκαν με τη χρωστική φθορισμού αντιδρούν στη δέσμη φωτός.

Η εξέταση αυτή χρησιμοποιείται για να βοηθήσει στη διάγνωση και την αντιμετώπιση ορισμένων τύπων νεοπλασματικών παθήσεων, όπως η λευχαιμία και το λέμφωμα.
FISH (in situ φθορίζων υβριδισμός): Πρόκειται για εργαστηριακή εξέταση που χρησιμοποιείται για την ανίχνευση και μέτρηση γονιδίων ή χρωμοσωμάτων σε κύτταρα και ιστούς. Τμήματα DNA που περιέχουν φθορίζουσες χρωστικές παρασκευάζονται στο εργαστήριο και προστίθενται σε ένα δείγμα κυττάρων ή ιστών ενός ασθενούς. Όταν αυτά τα χρωματισμένα τμήματα του DNA προσκολλώνται σε ορισμένα γονίδια ή σε περιοχές χρωμοσωμάτων στο δείγμα, φωτίζονται κατά την προβολή τους υπό το μικροσκόπιο φθορισμού. Η εξέταση FISH χρησιμοποιείται για να βοηθήσει στη διάγνωση και στον σχεδιασμό της θεραπείας των νεοπλασμάτων.

Παράγοντες που επηρεάζουν την πρόγνωση και τις θεραπευτικές επιλογές

Η πρόγνωση και οι θεραπευτικές επιλογές εξαρτώνται από τα ακόλουθα:

• τον αριθμό των βλαστοκυττάρων στον μυελό των οστών,
• εάν έχουν επηρεαστεί ένας ή περισσότεροι τύποι κυττάρων του αίματος,
• εάν ο ασθενής παρουσιάζει σημεία ή συμπτώματα αναιμίας, αιμορραγίας ή λοίμωξης,
• εάν ο ασθενής έχει χαμηλό ή υψηλό κίνδυνο εκδήλωσης λευχαιμίας,
• από συγκεκριμένες αλλοιώσεις στα χρωμοσώματα,
• εάν το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο εμφανίστηκε μετά από χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία για νεοπλασματική νόσο,
• την ηλικία και τη γενικότερη κατάσταση της υγείας του ασθενούς.

Η εκτροπή ενός ΜΔΣ σε λευχαιμία αφορά ένα ποσοστό περίπου 30% των ασθενών που πάσχουν από αυτό το «σύνδρομο», το οποίο φαίνεται ότι αποτελεί νοσολογική εκδήλωση μιας πολυσταδιακής παθογενετικής εξεργασίας.

Η κλινική πορεία των ασθενών που πάσχουν από ΜΔΣ εμφανίζει σημαντική ετερογένεια, με ορισμένους ασθενείς να ζουν αρκετά έτη μετά τη διάγνωση, ενώ άλλους να ζουν μόνο μερικούς μήνες, παρά τη χορήγηση θεραπευτικής αγωγής. Η ακριβής πρόβλεψη της κλινικής πορείας ενός ασθενούς με ΜΔΣ είναι ιδιαίτερα σημαντική, καθώς διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στον προσδιορισμό της θεραπευτικής αγωγής που θα επιλεγεί για καθέναν από αυτούς τους ασθενείς και επιτυγχάνεται με τη βοήθεια προγνωστικών μοντέλων.

Θα πρέπει να υπογραμμίσουμε –προτού περάσουμε στην παρουσίαση των θεραπευτικών επιλογών– ότι τα συστήματα βαθμονόμησης του κινδύνου είναι από τα πλέον σημαντικά εργαλεία στη θεραπευτική μέριμνα των ασθενών με ΜΔΣ.

Τα προγνωστικά συστήματα που χρησιμοποιούνται ευρέως στα ΜΔΣ βασίζονται σε παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή ή με τη νόσο. Οι παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή περιλαμβάνουν την ηλικία, την κατάσταση ικανότητας και την ύπαρξη συν-νοσηροτήτων, ενώ οι παράγοντες που σχετίζονται με τη νόσο περιλαμβάνουν: α) παθολογοανατομικά στοιχεία της νόσου, όπως η ταξινόμηση κατά WHO, το ποσοστό βλαστών στον μυελό, κυτταρογενετικά στοιχεία και ανοσοφαινοτυπικά δεδομένα, β) εργαστηριακά δεδομένα, όπως η αιμοσφαιρίνη, ο απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων, ο αριθμός αιμοπεταλίων, η φερριτίνη, η LDH, το ποσοστό βλαστών στο περιφερικό αίμα. Τα μοντέλα αυτά περιλαμβάνουν το Διεθνές Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολόγησης (IPSS), το Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολόγησης βασιζόμενο στην ταξινόμηση κατά WHO (WPSS), το συνολικό Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολόγησης του MD Anderson (MDAPSS) και το Αναθεωρημένο IPSS (IPSS-R).

Θεραπεία των ΜΔΣ
Η θεραπεία των ΜΔΣ ξεκινά στους ασθενείς εκείνους που παρουσιάζουν μικρότερο προσδόκιμο επιβίωσης (predicted survival) ή σε ασθενείς με κλινικά σημαντικές κυτταροπενίες.1

Οι προτεραιότητες των θεραπευτικών παρεμβάσεων σε ασθενείς με ΜΔΣ κυμαίνονται ανάλογα με το στάδιο της νόσου, ενώ η κατάταξη των πιθανών στόχων θεραπείας σε ασθενείς με ΜΔΣ, είτε χαμηλού είτε υψηλού κινδύνου, περιγράφονται στo σχήμα 1.

Σχήμα 1*

Υποστηρικτική φροντίδα (Supportive Care)
Η κύρια μορφή θεραπείας για τα ΜΔΣ είναι παραδοσιακά η υποστηρικτική φροντίδα, ιδιαίτερα για εκείνους τους ασθενείς με συμπτωματική κυτταροπενία ή για εκείνους που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο λοίμωξης ή αιμορραγίας.

Οι μεταγγίσεις αίματος προορίζονται για την αντιμετώπιση εκείνων των ασθενών που παρουσιάζουν ενεργό αιμορραγία, όπως για παράδειγμα η χορήγηση προφυλακτικής μετάγγισης αιμοπεταλίων σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 10.000/mm. Η αναιμία θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων για την αποφυγή εκδήλωσης συμπτωμάτων.

Η κατάλληλη χρήση αντιβιοτικών σε εμπύρετους ασθενείς αποτελεί τυπική κλινική πρακτική, ενώ το όφελος από τη χορήγηση αυξητικών παραγόντων των μυελογενών κυττάρων παραμένει άγνωστο.

Η χρήση παραγόντων ερυθροποιητικών παραγόντων (erythropoiesis-stimulating agents [ESAs]) μπορεί να βελτιώσει την αναιμία. Η πιθανότητα πάντως της ανταπόκρισης του ασθενούς στη χορήγηση εξωγενούς ερυθροποιητίνης εξαρτάται από το επίπεδο ερυθροποιητίνης του ορού πριν από τη θεραπεία και από τις βασικές ανάγκες μετάγγισης .

Θεραπευτικές φαρμακευτικές εξελίξεις στα Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα
Θα πρέπει να υπογραμμίσουμε ότι οι θεραπείες για τα ΜΔΣ στοχεύουν κυρίως στη βελτίωση των κυτταροπενιών και της ποιότητας ζωής και τελικά στη βελτίωση του συνολικού ποσοστού επιβίωσης (ORR) των ασθενών. Θα πρέπει επίσης να σημειώσουμε ότι παρά την πρόοδο που έχει επιτευχθεί τα τελευταία χρόνια με την εισαγωγή νέων καινοτόμων φαρμάκων σε αυτή την κατηγορία, παραμένει επιτακτική η ανάγκη για νέες θεραπευτικές επιλογές και για εξειδικευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις με βάση τους επιμέρους μοριακούς μηχανισμούς που διέπουν την εκάστοτε υποομάδα των ΜΔΣ.

Στο σχήμα 2 που ακολουθεί παρουσιάζεται η ιστορική χρονική κλίμακα έγκρισης των φαρμάκων για τα ΜΔΣ στην Ε.Ε. και τις ΗΠΑ.

Azacitidine
To azacitidine (Vidaza®), όπως και το decitabine (Dacogen®), είναι αναστολείς της μεθυλοτρανσφεράσης του DNA.

Στις 19 Μαΐου 2004, ο FDA εγκρίνει το azacitidine για τη θεραπεία ασθενών με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και γίνεται το πρώτο εγκεκριμένο φάρμακο στις ΗΠΑ για τη θεραπεία των ασθενών με ΜΔΣ. Το azacitidine είναι το πρώτο φάρμακο μιας νέας κατηγορίας φαρμάκων που ονομάζονται «demethylation agents» παράγοντες υπομεθυλίωσης και χορηγούνται για τη θεραπεία των 5 υποτύπων ΜΔΣ στις οποίες περιλαμβάνονται τόσο χαμηλού κινδύνου, όσο και υψηλού κινδύνου ασθενείς. Αυτές οι υποομάδες περιλαμβάνουν: Ανθεκτική αναιμία [refractory anemia (RA)] ή ανθεκτική αναιμία με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες [refractory anemia with ringed sideroblasts (RARS)] αν συνοδεύεται από ουδετεροπενία ή θρομβοκυτταροπενία ή απαιτεί μεταγγίσεις, ανθεκτική αναιμία με περίσσεια βλαστών [refractory anemia with excess blasts (RAEB)], ανθεκτική αναιμία με περίσσεια βλαστών σε εκτροπή [refractory anemia with excess blasts in transformation (RAEB-T)], και σε χρόνια μυελο-μονοκυτταρική λευχαιμία [chronic myelomonocytic leukemia (CMMoL)].

Σχήμα 2*

Revlimid (lenalidomide)
Το lenalidomide, ένα φάρμακο ανάλογο της θαλιδομίδης, εγκρίθηκε από τον FDA στις 27 Δεκεμβρίου του 2005, με ένδειξη τη θεραπεία ασθενών που χρειάζονται μεταγγίσεις αίματος για την αντιμετώπιση της αναιμίας (transfusion-dependent anemia), λόγω μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου (MDS) που σχετίζονται με κυτταρογενετική ανωμαλία απώλειας του χρωμοσώματος 5q, με ή χωρίς πρόσθετες κυτταρογενετικές ανωμαλίες.2

Για τη θεραπεία μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων, μιας ομάδας διαταραχών του μυελού των οστών που προκαλούν αναιμία (χαμηλός αριθμός ερυθροκυττάρων), το Revlimid χορηγείται σε ασθενείς που χρειάζονται μεταγγίσεις αίματος για την αντιμετώπιση της αναιμίας. Χορηγείται σε ασθενείς με γενετική ανωμαλία (γνωστή ως απώλεια του χρωμοσώματος 5q), όταν άλλες θεραπείες δεν επαρκούν.

Τα οφέλη του Revlimid, έτσι όπως αναφέρεται στην Ευρωπαϊκή Δημόσια Αναφορά, για τους ασθενείς που πάσχουν από ΜΔΣ, βασίζονται σε δύο κύριες μελέτες στις οποίες μετείχαν συνολικά 353 ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλότερου κινδύνου. Στην πρώτη μελέτη, το Revlimid δεν συγκρίθηκε με καμία άλλη αγωγή, ενώ στη δεύτερη μελέτη συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο. Στην πρώτη μελέτη, 97 από τους 148 ασθενείς (66%) που έλαβαν 10 mg Revlimid δεν χρειάστηκε να υποβληθούν σε μετάγγιση αίματος για τουλάχιστον 8 εβδομάδες. Στη δεύτερη μελέτη, 38 από τους 69 ασθενείς (55%) που έλαβαν 10 mg Revlimid δεν χρειάστηκε να υποβληθούν σε μετάγγιση αίματος για τουλάχιστον 26 εβδομάδες, σε σύγκριση με τους 4 από τους 67 ασθενείς (6%) που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Exjade Deferasirox
Σε ασθενείς με ΜΔΣ που κάνουν μεταγγίσεις αίματος, η διαθεσιμότητα του από του στόματος χηλικού παράγοντα σιδήρου «deferasirox» έχει οδηγήσει στην ευρεία χρήση του σε ασθενείς με ΜΔΣ. Ορισμένες ομάδες εμπειρογνωμόνων έχουν εκδώσει εκθέσεις ομοφωνίας (consensus), στις οποίες υποστηρίζεται η προφυλακτική αποσιδήρωση σε ασθενείς με ανάγκη συνεχούς μετάγγισης και σημαντικό ιστορικό μετάγγισης. Θα πρέπει ωστόσο να ληφθεί υπόψη ότι η επίδραση της αποσιδήρωσης στην επιβίωση και την εξέλιξη της νόσου είναι άγνωστη.

Reblozyl (luspatercept)
Στις 9 Νοεμβρίου του 2019, ο FDA των ΗΠΑ εγκρίνει το Luspatercept για τη θεραπεία της αναιμίας των ενηλίκων που πάσχουν από β-θαλασαιμία και για τους οποίους απαιτούνται τακτικές μεταγγίσεις αίματος.

Στις 3 Απριλίου του 2020, ο ίδιος οργανισμός επεκτείνει την έγκριση του Luspatercept για τη θεραπεία των ενηλίκων ασθενών που πάσχουν από χαμηλού-κινδύνου ΜΔΣ. Όπως αναφέρεται, το Luspatercept είναι το πρώτο και μοναδικό φάρμακο που ρυθμίζει την ωρίμαση των ερυθροκυττάρων (erythroid maturation agent [EMA]) για τη θεραπεία της αναιμίας που αποτυγχάνει να ρυθμιστεί μετά τη χορήγηση ενός παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης και απαιτεί δύο ή περισσότερες μονάδες ερυθρών αιμοσφαιρίων εντός 8 εβδομάδων, σε ενήλικες ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα πολύ χαμηλού έως μέσου κινδύνου με δακτυλιοειδείς σιδεροβλάστες (MDS-RS) ή με μυελοδυσπλαστικό/ μυελοπολλαπλασιαστικό νεόπλασμα με δακτυλιοειδείς σιδεροβλάστες δακτυλίου και θρομβοκυττάρωση (MDS/MPN-RS-T).

Το Luspatercept δεν ενδείκνυται ως υποκατάστατο των μεταγγίσεων RBCRBC σε ασθενείς που χρειάζονται άμεση παρέμβαση για αποκατάσταση της αναιμίας.

Αλλογενής μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων3

Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDS) επηρεάζουν κυρίως τους ανθρώπους με ηλικία μεγαλύτερη των 60 ετών, πράγμα που σημαίνει ότι η πλειονότητα των ασθενών δεν μπορεί να ανεχθεί εντατικές μορφές θεραπείας όπως η αλλογενής μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων – βλαστοκυττάρων (allo-HSCT). Παρ’ όλα αυτά, θα πρέπει να λάβουμε υπόψη μας πως όσο νωρίτερα πραγματοποιηθεί η μεταμόσχευση κατά την= διάρκεια της πορείας της νόσου, τόσο καλύτερα είναι τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα αυτής.

Από την άλλη πλευρά, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τους θεράποντες ιατρούς ότι οι ασθενείς με λιγότερο προχωρημένη νόσο δεν θα πρέπει να εκτίθενται στον ουσιαστικό κίνδυνο θνησιμότητας αυτής της διαδικασίας εξαιτίας της ευνοϊκής πρόγνωσης μόνο με την τυπική θεραπεία. Σε μια πρόσφατη μελέτη της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Μεταμόσχευσης Αίματος και Μυελού σε 246 ασθενείς με χαμηλή/ενδιάμεση βαθμίδα κινδύνου – 1, σύμφωνα με την IPSS (International Prognostic Scoring System), έδειξε ποσοστά τριετούς επιβίωσης της τάξης του 58%, συνοδευόμενα από συνολικό ποσοστό μη υποτροπιάζουσας θνησιμότητας 30%. Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, οι ασθενείς με χαμηλού κινδύνου ΜΔΣ (LR-MDS) στους οποίους αποτυγχάνουν οι θεραπευτικές επιλογές πρώτης γραμμής και που διαθέτουν χαρακτηριστικά χαμηλού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων, σοβαρής θρομβοπενίας, RBC-TD ή ορισμένων μοριακών ανωμαλιών χαμηλού κινδύνου, θα πρέπει να εξετάζονται κατά περίπτωση ως κατάλληλοι υποψήφιοι για μεταμόσχευση, εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη κλινική μελέτη.

Για παράδειγμα, ασθενείς με χαμηλού κινδύνου ΜΔΣ που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με lenalidomide, ακόμη και απουσία εξέλιξης της νόσου, θα πρέπει να αξιολογούνται για μεταμόσχευση (allo-HSCT) ή πιθανή επιλογή συμμετοχής σε κάποια κλινική μελέτη, ενώ σε περίπτωση που δεν υπάρχει η δυνατότητα για κάποια κλινική μελέτη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η χορήγηση παραγόντων υπομεθυλίωσης.

HR-MDS
Στους ασθενείς με υψηλού κινδύνου ΜΔΣ (HR-MDS), ο κύριος στόχος είναι η τροποποίηση της φυσικής πορείας της νόσου, περιορίζοντας την πρόοδο της νόσου και βελτιώνοντας τα ποσοστά επιβίωσης. Πριν από την έναρξη οποιασδήποτε θεραπείας, θα πρέπει να αξιολογηθεί η δυνατότητα επιλογής του ασθενούς για μεταμόσχευση (allo-HSCT), επειδή αυτή η δυνατότητα θα έχει σημαντική επίδραση στην επακόλουθη παρακολούθηση του ασθενούς.

Λαμβάνοντας υπόψη τις πιθανές επιπλοκές που σχετίζονται με την αλλογενή μεταμόσχευση αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων (allo-HSCT) σε ασθενείς με ΜΔΣ, η αυστηρή διαδικασία επιλογής των ασθενών που είναι υποψήφιοι για αυτήν τη θεραπευτική επιλογή καθίσταται αναπόφευκτη. Ως εκ τούτου, ο χαρακτηρισμός των ασθενών και των παραγόντων που σχετίζονται με τον ασθενή και τη νόσο που προβλέπουν την έκβαση μετά από allo-HSCT μεταμόσχευση, είναι υψίστης σημασίας. Σύμφωνα με ένα μοντέλο λήψης απόφασης, οι ασθενείς με ενδιάμεσο κίνδυνο-2 ή HR-MDS, με βάση τα κριτήρια IPSS, θα πρέπει να εξετάζονται για allo-HSCT μεταμόσχευση κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Περαιτέρω αναλύσεις σε ηλικιωμένους ασθενείς που ελάμβαναν σχήματα προετοιμασίας μειωμένης ισχύος (reduced intensity conditioning -RIC) επικύρωσαν αυτά τα ευρήματα και όταν βασίστηκαν στο IPSS-R.

Η allo-HSCT δυνατότητα μεταμόσχευσης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που έχουν ΜΔΣ ενδιάμεσου-2/υψηλού (βαθμίδα) κινδύνου σύμφωνα με την κλίμακα IPSS ή IPSS-R υψηλό/πολύ υψηλό, και είναι ηλικίας 70 έως 75 ετών, σε καλή κλινική κατάσταση και χωρίς να έχουν σοβαρές συν-νοσηρότητες. Οι συν-νοσηρότητες πριν από τη μεταμόσχευση, λόγω της πιθανής επίδρασής τους στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας για τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετάζονται με χρήση του ειδικού δείκτη συν-νοσηρότητας HSCT.

Μέχρι στιγμής, κανένα εγκεκριμένο φάρμακο δεν έχει επιδείξει πλεονέκτημα όσον αφορά την επιβίωση του ασθενούς, σε σύγκριση με την τρέχουσα στάνταρντ θεραπεία. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι παρόλο που η allo-HSCT μεταμόσχευση παραμένει η μόνη δυνητικά θεραπευτική επιλογή, είναι διαθέσιμη μόνο σε ένα μικρό υποσύνολο ασθενών που έχουν καλή φυσική κατάσταση.

Επομένως, υπάρχει τεράστια κλινική ανάγκη για νέες θεραπείες σε αυτό το υποσύνολο αιματολογικών διαταραχών που αποτελούν την κατηγορία των ΜΔΣ.

1. www.cancer.gov
2. Dinmohamed AG, Visser O, van Norden Y et al. Trends in incidence, initial treatment, and survival of myelodysplastic syndromes: a population-based study of 5144 patients diagnosed in the Netherlands from 2001 to 2010. Eur J Cancer 2014; 50: 1004-1012.
3. Platzbecker U. Treatment of MDS. Blood. 2019 Mar 7;133(10):1096-1107. doi: 10.1182/blood-2018-10-844696. Epub 2019 Jan 22. PMID: 30670446.