Μειώνοντας τον καρδιαγγειακό κίνδυνο

Εισαγωγή
Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια εξελικτική διαδικασία που μπορεί να προσβάλει όλες τις αρτηρίες του ανθρώπινου οργανισμού. Χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση αθηρωματικών πλακών στο εσωτερικό των αρτηριών που οδηγεί προοδευτικά σε στένωσή τους. Η διαδικασία αυτή μπορεί να καταλήξει στην εμφάνιση οξέων συμβάντων, που προκαλούνται από τη ρήξη ή τη διάβρωση της αθηρωματικής πλάκας, με επακόλουθο την εμφάνιση θρόμβωσης και την αιφνίδια, πλήρη ή μερική, απόφραξη της αρτηρίας. Ένα τέτοιο συμβάν οδηγεί σε οξεία ισχαιμία του αντίστοιχου οργάνου και την εμφάνιση της ανάλογης κλινικής εικόνας, συμπεριλαμβανομένης εκείνης του εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Στο σημείο αυτό θα πρέπει να υπογραμμίσουμε ότι η χοληστερίνη είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική κυτταρική και σωματική λειτουργία. Θεωρείται όμως ότι τα πολύ υψηλά επίπεδά της μπορεί να οδηγήσουν στη δημιουργία αθηρωματικών πλακών (αθηρωμάτωση).

Η μείωση των επιπέδων των λιπιδίων στο αίμα θεωρείται ως μία σημαντική παρέμβαση που δύναται να συμβάλλει αποφασιστικά στην αποφυγή δημιουργίας αθηρωματικών πλακών και κατά συνέπεια να βοηθήσει στη μείωση του συνολικού κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου ενός ασθενούς και οι αποφάσεις για θεραπευτικές παρεμβάσεις βασίζονται σε αυτή ακριβώς τη διαπίστωση.
Θα πρέπει επίσης να σημειώσουμε ότι είναι πιθανό να εμφανιστεί καρδιακή προσβολή χωρίς αυξημένη χοληστερίνη αίματος, αλλά στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, μια καρδιακή προσβολή έπεται της ανάπτυξης αθηρωματικών πλακών. Σημειώνουμε και πάλι ότι οι αθηρωματικές πλάκες μπορούν να αναπτυχθούν ακόμα και όταν τα επίπεδα χοληστερίνης είναι χαμηλά.

Τα αυξημένα επίπεδα χοληστερίνης είναι ο συχνότερος λόγος θεραπείας με στατίνες, μια ομάδα φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη μείωση των λιπιδίων στο αίμα, προλαμβάνοντας την ανάπτυξη των αθηρωματικών πλακών και συμβάλλοντας αποφασιστικά στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων.

Στο κείμενο που ακολουθεί θα προσπαθήσουμε να σας ενημερώσουμε για τις νεότερες εξελίξεις γύρω από τη συνταγογράφηση των στατινών και κάτω από ποιες συνθήκες αυτές πρέπει να συνταγογραφούνται. Ο βασικός όγκος των πληροφοριών που σας παραθέτουμε βασίζεται στην ανασκόπηση του BPACnz με τίτλο «Prescribing statins to reduce cardiovascular risk» (Συνταγογραφώντας στατίνες για να μειώσουμε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο).

Αντιμετώπιση του συνολικού κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών παθήσεων
Πρόσφατα, υπήρξαν αλλαγές όσο αφορά την προσέγγιση εκείνη που στοχεύει στη μείωση του συνολικού κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου (CVD) ενός ασθενούς. Αλλαγές που βασίζονται όχι μόνο στην αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας, αλλά και άλλων παραγόντων που συνδέονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου.

Στη Νέα Ζηλανδία, το Υπουργείο Υγείας εξέδωσε, τον Φεβρουάριο του 2018, οδηγίες που αφορούν την αξιολόγηση και διαχείριση κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων (CVD), για άτομα ηλικίας 30 έως 74 ετών χωρίς προηγούμενη καρδιαγγειακή νόσο (CVD). Οι οδηγίες αυτές βασίστηκαν στην μελέτη PREDICT που διεξήχθη στη Νέα Ζηλανδία.

Θεωρούμε σημαντικό να υπογραμμίσουμε ότι, στη μελέτη αυτή (PREDICT), που χρηματοδοτήθηκε αποκλειστικά από το Υπουργείο Υγείας της Νέας Ζηλανδίας, συμμετείχαν 400.728 άτομα, ηλικίας 30-74 ετών. Από αυτούς 175.283 ήταν γυναίκες και 225.445 ήταν άνδρες. Η μελέτη διήρκεσε από τον Αύγουστο του 2002 έως και το Δεκέμβριο του 2015. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς:

• Που είχαν καρδιαγγειακή νόσο
• Που είχαν διαβήτη με νεφρική νόσο ή eGFR <30 ml/min/1.73m
• Που είχαν καρδιακή ανεπάρκεια ή ελάμβαναν διουρητικά της αγκύλης

Είναι επίσης σημαντικό να υπογραμμίσουμε ότι στις οδηγίες που δημοσιεύτηκαν προτείνεται η εκτίμηση του πενταετούς κινδύνου (αντί του 10ετούς κινδύνου που χρησιμοποιείται σε πολλές άλλες χώρες). Ο λόγος για αυτή τη διαφοροποίηση βασίστηκε κυρίως στο γεγονός ότι:

• Οι περισσότερες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με φάρμακα που χορηγούνται για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου (CVD), βασίζονται σε μελέτες διάρκειας 5 ετών ή και λιγότερο.
• Τόσο ο κίνδυνος όσο και η διαχείριση κινδύνων μπορούν να αλλάξουν σημαντικά σε διάστημα 10 ετών και ως εκ’ τούτου η πρόβλεψη κινδύνου 10ετίας είναι πιθανό να έχει λιγότερο νόημα στην πράξη, σε σύγκριση με την αντίστοιχη πρόβλεψη κινδύνου > της 5ετίας που προτείνεται.

Με βάση αυτή τη μελέτη δημιουργήθηκαν «Εξισώσεις Πρόληψης» του καρδιαγγειακού κινδύνου στο επίπεδο της πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας για άνδρες και γυναίκες ηλικίας 30-74 ετών, καθώς και αντίστοιχες χωριστές εξισώσεις που χρησιμοποιούνται για άτομα με ή χωρίς διαβήτη.

Οι συστάσεις που απευθύνονται σε όλους τους ασθενείς, ανεξάρτητα από τον βαθμό καρδιαγγειακού κινδύνου που παρουσιάζουν, αφορούν αλλαγές στον τρόπο ζωής οι οποίες περιλαμβάνουν υγιεινή διατροφή, τακτική άσκηση, διαχείριση βάρους, περιορισμό της κατανάλωσης αλκοόλ και διακοπή του καπνίσματος.

Για ασθενείς με κίνδυνο CVD πέντε ετών ≥ 15%, συνιστώνται φάρμακα μείωσης των λιπιδίων και μείωσης της αρτηριακής πίεσης, καθώς ο καρδιαγγειακός τους κίνδυνος θεωρείται ισοδύναμος με τον κίνδυνο για άτομα που έχουν προηγουμένως εμφανίσει CVD. Σε ορισμένες ομάδες ατόμων θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη η δυνατότητα χορήγησης ασπιρίνης.

Κρίνεται λοιπόν απαραίτητο, πριν ληφθούν αποφάσεις για τη χορήγηση φαρμάκων, να γίνεται αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου στους ασθενείς μέσω ενός «εργαλείου» αξιολόγησης.
Σε πολλές περιπτώσεις ο θεράπων γιατρός θα πρέπει να καθοδηγήσει έναν ασθενή στο να κατανοήσει την εικόνα του κινδύνου του και να τον βοηθήσει να κατανοήσει και τις επιπτώσεις από ένα συμβάν, όπως για παράδειγμα, ένα εγκεφαλικό επεισόδιο.

Συνταγογράφηση στατινών με στόχο τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου
Στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων που υποστηρίζει τη χορήγηση στατινών, τόσο για την πρωτογενή όσο και για τη δευτερογενή πρόληψη της CVD. Ωστόσο, υπάρχει ακόμη συζήτηση, μέσα από την ιατρική βιβλιογραφία, σχετικά με τη χορήγηση στατινών, για την πρωτογενή πρόληψη, σε άτομα ηλικίας άνω των 75 ετών, κυρίως λόγω της έλλειψης ποιοτικών στοιχείων, όπως για παράδειγμα αναφέρεται στη μετά-ανάλυση που δημοσιεύτηκε στο Lancet το Φεβρουάριο του 2019 , στην περίληψη της οποίας αναφέρονται χαρακτηριστικά τα εξής: «Η θεραπεία με στατίνες έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τα αγγειακά συμβάματα και την αντίστοιχη θνησιμότητα σε ένα ευρύ φάσμα ατόμων, αλλά υπάρχει αβεβαιότητα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χορήγησης αυτών των φαρμάκων στους ηλικιωμένους».

Πότε θα πρέπει να χορηγείται μία στατίνη;
Σύμφωνα με τις τρέχουσες συστάσεις στην Νέα Ζηλανδία, που αφορούν τη διαχείριση της υπερλιπιδαιμίας, η απόφαση για την χορήγηση μίας στατίνης θα πρέπει να καθορίζεται από το επίπεδο καρδιαγγειακού κινδύνου του ασθενούς, πλην ορισμένων εξαιρέσεων, όπως για παράδειγμα στην περίπτωση που ο λόγος TC/HDL-C είναι ≥ 8:1
Σύμφωνα λοιπόν με αυτές τις οδηγίες:

Δεν συνίσταται φαρμακολογική θεραπεία σε ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο (< 5%)
Πράγματι σε αυτή την κατηγορία ασθενών δεν συνιστάται χορήγηση υπολιπιδαιμικών φαρμάκων, ενώ οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να κάνουν αλλαγές και παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής τους.

Συνίσταται να συζητείται με τους ασθενείς που έχουν ενδιάμεσο κίνδυνο (5–15%) η χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής
Τα οφέλη και τους κινδύνους από την χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής θα πρέπει να συζητούνται με τους ασθενείς που ανήκουν σε αυτή την κατηγορία, έτσι ώστε να επιτευχθεί μία εξατομικευμένη θεραπευτική αγωγή που θα αφορά την έναρξη της φάρμακο-θεραπείας. Ωστόσο, τα οφέλη από τη φαρμακευτική αγωγή, σε αυτή την κατηγορία των ασθενών, αντισταθμίζουν τους κινδύνους.

Συνίσταται η χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής σε ασθενείς με καρδιαγγειακό κίνδυνο ≥ 15%, η σε ασθενείς που έχουν υποστεί καρδιαγγειακό συμβάν
Σε όλους τους ασθενείς με υπάρχον CVD, ή σε ασθενείς με καρδιαγγειακό κίνδυνο ≥ 15% θα πρέπει να χορηγείται υπολιπιδαιμική φαρμακευτική αγωγή, που να συνοδεύεται από τις αναγκαίες παρεμβάσεις για αλλαγή στον τρόπο ζωής τους.

Συνίσταται η χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής σε ασθενείς με λόγο TC/HDL-C ≥ 8, ανεξάρτητα από το επίπεδο καρδιαγγειακού κινδύνου
Αν ένας ασθενής παρουσιάζει λόγο TC/HDL-C ≥ 8, τότε ανεξάρτητα από τις συνιστώμενες παρεμβάσεις αλλαγής του τρόπου ζωής του, και ανεξάρτητα από το επίπεδο του καρδιαγγειακού κινδύνου, θα πρέπει να του χορηγείται και υπολιπιδαιμική φαρμακευτική αγωγή.

Τα άτομα με πολύ υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή
Ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων (> 11 mmol / L – 973 mg/dl) μπορεί να επωφεληθούν από την χορήγηση υπολιπιδαιμικής φαρμακευτικής αγωγής, ανεξάρτητα από τον εκτιμώμενο κίνδυνο CVD, καθώς διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο παγκρεατίτιδας. Συνίσταται επίσης στα άτομα αυτά να προχωρήσουν σε παρεμβάσεις που αφορούν τον τρόπο ζωής, καθώς και στην κατάλληλη διαχείριση των συνοδών νοσημάτων, όπως π.χ., του διαβήτη. Εάν τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων παραμένουν υψηλά σε αυτούς τους ασθενείς παρά την χορήγηση υπολιπιδαιμικής φαρμακευτικής αγωγής, τότε θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο να ζητηθεί η συμβουλή από έναν καρδιολόγο.

Σύμφωνα με τα πρόσφατα «Θεραπευτικά Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης» του Υπουργείου Υγείας στην Ελλάδα, «Στην πρωτογενή πρόληψη σε άτομα ηλικίας 40-65 ετών πρέπει να υπολογίζεται η πιθανότητα ενός θανατηφόρου καρδιαγγειακού συμβάματος τα επόμενα 10 έτη. Για αυτό το σκοπό συνιστάται η χρήση της ελληνικής έκδοσης ΙΙ του SCORE της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (Hellenic Heart SCORE ΙΙ). Για τον υπολογισμό του Hellenic Heart SCORE ΙΙ συνιστάται η χρήση του διαδικτύου ή ειδικών πινάκων. (Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στη σχετική ιστοσελίδα του υπουργείου υγείας: www.moh.gov.gr)

Κύρια σημεία και συγκεκριμένες προτάσεις από την αξιολόγηση κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου για την πρωτοβάθμια φροντίδα: Κείμενο κοινής αντίληψης (consensus).

• Συνίσταται ο έλεγχος, από την ηλικία των 25 ετών, σε άτομα με σοβαρή ψυχική ασθένεια λόγω κατηγοριοποίησης τους στην ομάδα υψηλού κινδύνου
• Νέα ταξινόμηση των κλινικών ομάδων υψηλού κινδύνου (καρδιακή ανεπάρκεια, eGFR <30 mL / min / 1,73 m2 , και ασθενείς με διάγνωση ασυμπτωματικής καρωτίδας ή στεφανιαίας νόσου).
• Κίνδυνος CVD > 15% ή αναλογία TC / HDL-C ≥ 8: Συνίσταται χορήγηση υπολιπιδαιμικής φαρμακευτικής αγωγής.
• Ο κίνδυνος CVD 5–15% ταξινομείται ως ενδιάμεσος κίνδυνος, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο λόγος οφέλη/βλάβες και μετά από συζήτηση με τον ασθενή να ληφθεί απόφαση σχετικά με το εάν θα ξεκινήσει θεραπεία.
• Για κίνδυνο CVD <5%, δεν συνίσταται η χορήγηση φαρμακευτικής υπολιπιδαιμικής αγωγής, συστήνεται να γίνουν παρεμβάσεις που βελτιώνουν τον τρόπο ζωής
• Προτείνεται η εισαγωγή «στόχων» για τη διαχείριση της υπερλιπιδαιμίας. Για άτομα υψηλού κινδύνου συνίσταται στόχος LDL-C 1,8 mmol / L (70 mg/dl) ή χαμηλότερος. Για άτομα ενδιάμεσου κινδύνου που λαμβάνουν θεραπεία με στατίνη, συνιστώνται να στοχεύουν σε μείωση της LDL-C κατά 40% ή περισσότερο.

Συζητήστε τους κινδύνους και τα οφέλη προτού συνταγογραφήσετε μια στατίνη
Εάν ο καρδιαγγειακός κίνδυνος (CVD) ενός ασθενούς είναι τέτοιος που να υποδεικνύει ότι μια στατίνη θα πρέπει να χορηγηθεί, τότε θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα ακόλουθα σημεία συζήτησης:

• Πόσο επιτυχημένες ήταν οι αλλαγές στον τρόπο ζωής του ασθενούς
• Οι προτιμήσεις του ασθενούς
• Συν-νοσηρότητες
• Άλλα συνταγογραφούμενα φάρμακα που ο ασθενής λαμβάνει
• Γενικότερες αδυναμίες του ασθενούς και το «εύθραυστο» της υγείας του
• Το προσδόκιμο ζωής του ασθενούς

Υπάρχουν ικανοποιητικές ενδείξεις πως η θεραπεία με στατίνη στους κατάλληλους ασθενείς, έχει ευεργετικά αποτελέσματα για τη μείωση του κινδύνου CVD, όπως:

• Για κάθε mmol/L ή 38 mg/dl μείωσης της LDL-C, μέσω μίας στατίνης, μειώνεται ο κίνδυνος CVD κατά 25% για περίοδο 5 ετών.
• Οι στατίνες μπορούν να μειώσουν την LDL χοληστερόλη σε ποσοστό > 50 % σε ασθενείς των οποίων τα επίπεδα LDL-C ήταν ≥ 4 mmol/L (154mg/dl), πριν την έναρξη της θεραπείας.
• Για κάθε 1 mmol/L (38 mg/dl) μείωσης της LDL-C έχουμε μείωση των κυριότερων αγγειακών συμβάντων κατά 25% και μείωση της θνησιμότητας από στεφανιαία νόσο, τουλάχιστον κατά 20% σε ασθενείς με διαφορετικά επίπεδα καρδιαγγειακού κινδύνου.
• Αν σε 10.000 ασθενείς χορηγούνταν μια αποτελεσματική δόση στατίνης για πρωτογενή πρόληψη και για 5 έτη, η οποία επέφερε μια μείωση της LDL-C κατά 2 mmol/L (77 mg/dl), τότε θα είχαμε προλάβει την εμφάνιση μειζόνων αγγειακών συμβάντων σε 500 από αυτούς τους ασθενείς (ποσοστό 5%)
• Αν σε 10.000 ασθενείς χορηγούνταν μια αποτελεσματική δόση στατίνης για δευτερογενή πρόληψη και για 5 έτη, η οποία επέφερε μια μείωση της LDL-C κατά 2 mmol/L(77 mg/dl), τότε θα είχαμε προλάβει την εμφάνιση κύριων αγγειακών συμβάντων σε περίπου 1.000 από αυτούς τους ασθενείς (ποσοστό 10%)

Οι κίνδυνοι της θεραπείας με στατίνες περιλαμβάνουν μία σειρά από πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες στις οποίες θα αναφερθούμε παρακάτω. Θα πρέπει να λάβουμε υπόψη μας ότι το ισοζύγιο οφέλους και κινδύνου θα διαφέρει για κάθε ασθενή. Για παράδειγμα, τα άτομα με τον υψηλότερο κίνδυνο CVD θα επωφεληθούν περισσότερο από τη λήψη μίας στατίνης, με μεγαλύτερες πιθανότητες μείωσης του απόλυτου κινδύνου, σε σχέση με τις πιθανές «βλάβες» που θα μπορούσαν να προκύψουν από τη χορήγηση μίας στατίνης, που μπορεί να θεωρηθεί ως χαμηλότερος κίνδυνος. Αντίθετα, η χορήγηση μίας στατίνης σε άτομα με χαμηλότερο επίπεδο κινδύνου CVD, θα έχουν λιγότερα οφέλη από τη λήψη της στατίνης, αλλά θα έχουν τον ίδιο πιθανό κίνδυνο «βλαβών», που συνεπάγεται πως ο κίνδυνος λήψης της στατίνης υπερτερεί του οφέλους.

Μια τεκμηριωμένη συζήτηση λοιπόν, σχετικά με τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των στατινών και τον τρόπο αντιμετώπισής τους (βλ. παρακάτω), και η διαβεβαίωση για τυχόν «μύθους» σχετικά με τις στατίνες, μπορεί να βοηθήσει στη διαδικασία λήψης ορθότερων αποφάσεων.

Η ηλικία από μόνη της δεν μπορεί να αποτελεί παράγοντα απόρριψης για χορήγηση μιας στατίνης. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις, ότι οι στατίνες ωφελούν τους ηλικιωμένους τόσο για την πρωτογενή, όσο και για τη δευτερογενή πρόληψη. Επομένως, η ηλικία από μόνη της δεν είναι λόγος να αποφασίσουμε να απορρίψουμε τη χορήγηση μίας στατίνης ή να διακόψουμε την θεραπεία με μια στατίνη. Η απόφαση να ξεκινήσουμε τη θεραπεία με μια στατίνη σε έναν ηλικιωμένο ασθενή για πρωτογενή πρόληψη θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη της παράγοντες όπως η αδυναμία, οι συννοσηρότητες, το προσδόκιμο ζωής, η χορήγηση και άλλων φαρμάκων, η πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών και αλληλεπιδράσεων, καθώς και η άποψη του ασθενούς για τη λήψη φαρμάκων για προληπτικούς λόγους.

Ο ορισμός ενός συγκεκριμένου χρονικού ορίου, πέρα από το οποίο δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται μία στατίνη είναι δύσκολος, εξαιτίας της φυσικής ετερογένειας των ηλικιωμένων, αλλά και επειδή οι κίνδυνοι και τα οφέλη δεν «αλλάζουν εν μία νυκτί» όταν ένα άτομο φτάσει σε μια συγκεκριμένη ηλικία, π.χ. 75 ετών.

Στη Νέα Ζηλανδία, για παράδειγμα, οι υπάρχουσες «εξισώσεις» πρωτοβάθμιας πρόληψης καρδιαγγειακού κινδύνου, δεν έχουν επικυρωθεί για άτομα ηλικίας 75 ετών και άνω και, ως εκ τούτου, είναι μόνο εκτιμήσεις. Οι εκτιμήσεις αυτών των «εξισώσεων» μπορούν να εξακολουθούν να είναι χρήσιμοι δείκτες ή σημείο εκκίνησης στη διαχείριση της καρδιαγγειακής νόσου.

Το εάν μια στατίνη πρέπει να από-συνταγογραφείται (de-prescribed) σε ένα ηλικιωμένο άτομο εξαρτάται επίσης από μεμονωμένους προσωπικούς παράγοντες. Σε μία μελέτη που δημοσιεύτηκε το 2019 και εστιάστηκε σε 18 διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες, διαπιστώθηκε ότι η διακοπή της χορήγησης μίας στατίνης μεταξύ ηλικιωμένων ενηλίκων, οφειλόταν κυρίως στην κατάσταση της υγείας τους, καθώς και στη δυσανεξία απέναντι στη στατίνη . Η απόφαση για διακοπή της θεραπείας, μπορεί να είναι απλή όταν αφορά ένα ασθενή με περιορισμένο προσδόκιμο ζωής ή κακή λειτουργική κατάσταση, αλλά είναι πιθανό να είναι πιο περίπλοκη για εκείνους τους ασθενείς που είναι υγιείς και ανεξάρτητοι ή παρουσιάζουν πολύ υψηλό κίνδυνο επαναλαμβανόμενων καρδιαγγειακών συμβάντων, όπου υπάρχουν ενδείξεις πως μπορούν να εξακολουθούν να επωφελούνται από τη συνέχιση της χορήγησης.

Διεθνείς οδηγίες για τη μείωση των λιπιδίων
Τα τελευταία χρόνια υπήρξαν μια σειρά από διεθνείς θεραπευτικές οδηγίες σχετικά με την αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας και του καρδιαγγειακού κινδύνου. Έγιναν αλλαγές λόγω των δεδομένων που δείχνουν ότι θα μπορούσαν να επιτευχθούν καλύτερα αποτελέσματα, ειδικά όσο αφορά την πρωτογενή πρόληψη, διαχειριζόμενοι τον απόλυτο καρδιαγγειακό κίνδυνο και όχι διαχειριζόμενοι μεμονωμένους παράγοντες κινδύνου.

Απέναντι σε αυτή την προσέγγιση υπήρξε κριτική, γιατί διευρύνει τον αριθμό των ατόμων που «πληρούν τις προϋποθέσεις» για θεραπεία με μια στατίνη, αν και υπάρχουν άλλοι συγγραφείς που πιστεύουν ότι οι στατίνες δεν χρησιμοποιούνται επαρκώς.

Σήμερα, η πλειονότητα των διεθνών κατευθυντήριων γραμμών ακολουθεί μια παρόμοια προσέγγιση, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων:

• Η διαχείριση της υπερλιπιδαιμίας θα πρέπει να θεωρείται ως μία πτυχή της μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου, και όχι ως ένας μεμονωμένος παράγοντας.
• Η έμφαση παραμένει στην εντατικοποίηση των προσπαθειών που μεταβάλλουν τον τρόπο ζωής για τη μείωση του κινδύνου CVD, για όλους τους ασθενείς, και ιδιαίτερα για τη διακοπή του καπνίσματος, τη βελτιστοποίηση του βάρους, την άσκηση και την υγιεινή διατροφή.
• Θα πρέπει να γίνονται ολοκληρωμένες συζητήσεις με τους ασθενείς και να υπάρχει κοινή λήψη αποφάσεων. Θα πρέπει να εστιάζουμε την προσοχή μας στη συνταγογράφηση της κατάλληλης στατίνης και να επιλέγεται το κατάλληλο δοσολογικό σχήμα που θα αντικατοπτρίζει το επίπεδο κινδύνου.
• Η LDL-C θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως εργαλείο για την παρακολούθηση της πορείας βελτίωσης του ασθενούς και της αποτελεσματικότητας.
• Τα μη βέλτιστα αποτελέσματα (Sub-optimal), όσο αφορούν την LDL-C, παρά τη μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης που έχει χορηγηθεί και του τρόπου ζωής, μας επιτρέπουν να εξετάσουμε τη χορήγηση μη στατινών σε ενήλικες υψηλού κινδύνου.
• Η εζετιμίμπη μπορεί να χορηγηθεί στη δευτερογενή πρόληψη για ορισμένες κατηγορίες ασθενών, όπως άτομα με δυσανεξία στη στατίνη και / ή οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία.
• Οι Φιβράτες δεν συνιστώνται γενικά.

Οι διαφοροποιήσεις ανάμεσα στις κυριότερες κατευθυντήριες οδηγίες περιλαμβάνουν:

• Τον τρόπο με τον οποίο προσδιορίζεται ο καρδιαγγειακός κίνδυνος (ποιο εργαλείο χρησιμοποιείται) και πώς αυτός εκφράζεται, π.χ. CVD πέντε έναντι δέκα ετών.
• Ορισμό των ασθενών υψηλού κινδύνου και τη μετέπειτα διαχείρισή τους
• Τη χρήση των τροποποιητών επικινδυνότητας, όπως η αρτηριακή πίεση και ο διαβήτης
• Το όριο του καρδιαγγειακού κινδύνου, πάνω από το οποίο συνιστάται η θεραπεία με στατίνη
• Εάν συνιστάται ή όχι ειδική μείωση των επιπέδων των λιπιδίων στο αίμα
• Έλεγχο λιπιδαιμικών παραμέτρων – αποδοχή δειγμάτων με ή χωρίς προηγούμενη δίαιτα (fasting or non-fasting lipid levels).

Επιλογή στατίνης και δοσολογικού σχήματος
Η ατορβαστατίνη (atorvastatin) αποτελεί τη θεραπεία πρώτης επιλογής για τους περισσότερους ασθενείς. Αν το συγκεκριμένο φάρμακο δεν είναι καλά ανεκτό από τον ασθενή, προσπαθήστε να μειώσετε τη δοσολογία ή συνταγογραφείστε μια άλλη στατίνη.
Η συνιστώμενη δόση είναι:

• Για 5-έτη CVD κίνδυνο, 5–15%: 10–20 mg atorvastatin (max 80 mg ημερησίως)
• Για 5-έτη CVD κίνδυνο > 15% (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με προηγούμενη ή υπάρχουσα CVD νόσο): 10–40 mg atorvastatin (max 80 mg ημερησίως)

Συνίσταται να παρακολουθούνται τα επίπεδα της χοληστερόλης, χωρίς προηγούμενη νηστεία, κάθε 6 έως 12 μήνες, έως ότου επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα. Από τη στιγμή που θα επιτύχουμε το επιθυμητό αποτέλεσμα, είναι απαραίτητο να υπάρχει παρακολούθηση μια φορά τον χρόνο.

Στη χώρα μας, από τον Ιούνιο του 2014, όπως και σε αρκετές ευρωπαϊκές χώρες, κυκλοφορεί η πιταβαστατίνη, για τη μείωση των επιπέδων της χοληστερόλης σε ενήλικους ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή / και μικτή δυσλιπιδαιμία. Η πιταβαστατίνη λαμβάνεται από το στόματος υπό μορφή δισκίων του 1,2, και 4mg.»

Το δοσολογικό σχήμα, όσο αφορά την πρωτοπαθή υπερλιπιδαιμία και τη μικτή δυσλιπιδαιμία είναι: Αρχική: 2 mg άπαξ ημερησίως. Τέσσερις εβδομάδες μετά την έναρξη ή μετά την τιτλοδότηση, και αφού εξεταστούν τα επίπεδα λιπιδίων στο αίμα, προσαρμόζουμε ανάλογα τη δόση. Δόση συντήρησης: 1 έως 4 mg άπαξ ημερησίως. Μέγιστη δόση: 4 mg/ημέρα».

Ισχύς στατινών (Statin intensity)
Οι στατίνες μπορούν να ταξινομηθούν βάση της ισχύος που διαθέτουν να μειώνουν ποσοστιαία τα επίπεδα LDL-C. Η ταξινόμηση αυτή μπορεί να βοηθήσει στον καθορισμό ισοδύναμων δοσολογικών σχημάτων, ανάμεσα στις στατίνες, στην περίπτωση που χρειαστεί να προχωρήσουμε σε αλλαγή μίας στατίνης με μία άλλη, λόγω μη καλής ανοχής από τον ασθενή. Με βάση αυτή την ταξινόμηση, η rosuvastatin θεωρείται ως η πιο ισχυρή στατίνη και ακολουθούν η atorvastatin, η simvastatin και η pravastatin.

Σημείωση: Η μέγιστη συνιστώμενη δόση για τη σιμβαστατίνη είναι 80 mg. Ωστόσο, δόσεις σιμβαστατίνης άνω των 40 mg θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, λόγω του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας. Στις περισσότερες περιπτώσεις, στους ασθενείς θα πρέπει να συνταγογραφείται ατορβαστατίνη, εάν απαιτούνται υψηλότερες δόσεις.

Χρόνος χορήγησης
Η βιοσύνθεση της χοληστερόλης κορυφώνεται κατά τη διάρκεια της νύχτας. Επομένως, οι στατίνες με μικρό χρόνο ημιζωής, όπως η σιμβαστατίνη και η πραβαστατίνη, πρέπει να λαμβάνονται το βράδυ. Οι στατίνες με μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής, όπως η ατορβαστατίνη και η ροσουβαστατίνη, μπορούν να ληφθούν το πρωί ή τη νύχτα με ισοδύναμη αποτελεσματικότητα. Η δυνατότητα να λαμβάνει ο ασθενής την στατίνη στην προτιμώμενη ώρα της ημέρας, είναι πιθανό να βελτιώσει τη συμμόρφωση ενός ασθενούς στη θεραπεία και να μειώσει τον κίνδυνο διακοπής της θεραπείας.

Πίνακας 1: ισχύς στατινών

Τα οφέλη από τη χρήση στατινών μεταξύ των ηλικιωμένων

Τα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες JUPITER και HOPE-3, έδωσαν την αφορμή για να ξεκινήσουν οι συζητήσεις για τη χρήση των στατινών μεταξύ των ηλικιωμένων. Η χρήση των στατινών για πρωτογενή πρόληψη σε άτομα ηλικίας 70 ετών και άνω, υποστηρίχθηκε με βάση τις ενδείξεις οφέλους για μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιαγγειακό θάνατο. Ωστόσο, πρέπει να σημειώσουμε ότι δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική μείωση της θνησιμότητας, ανεξαρτήτως αιτίας. Επίσης, πρέπει να σημειώσουμε ότι το ποσοστό των ηλικιωμένων που συμμετείχαν σε αυτές τις κλινικές μελέτες ήταν μικρό και ότι και οι δύο μελέτες είχαν υποστήριξη από τη φαρμακευτική βιομηχανία.

Έκτοτε, έχουν αναφερθεί περαιτέρω οφέλη σε ηλικιωμένους από τη χορήγηση στατινών, όπως:

• Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, βρέθηκε ότι η θεραπεία για τη μείωση των επιπέδων της χοληστερόλης ήταν το ίδιο επιτυχής στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, όπως και σε εκείνους με ηλικία μικρότερη των 75 ετών.
• Η θεραπεία με στατίνες για την πρωτογενή πρόληψη του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς ηλικίας 50 έως 75 ετών με προσδόκιμο ζωής τουλάχιστον 2,5 ετών, βρέθηκε ότι μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων.
• Σε μία συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση βρέθηκε ότι δεν διαπιστώθηκε να υπάρχει επιπρόσθετος επιπολασμός μυϊκών συμπτωμάτων, ανεπιθύμητων ενεργειών ή διακοπής της θεραπείας εξαιτίας της θεραπείας με στατίνη σε ηλικιωμένους ενήλικες χωρίς CVD.

Μια συστηματική ανασκόπηση που συγκρίνει τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες, υποστήριξε τη χρήση στατινών για πρωτογενή πρόληψη σε αυτή την κατηγορία ασθενών.

Διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών των στατινών
Οι περισσότεροι ασθενείς ανέχονται καλά τη θεραπεία με στατίνες. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες με στατίνες είναι σπάνιες και οι περισσότερες εμφανίζονται μέσα στους τρεις πρώτους μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση των στοιχείων από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ανέφερε ότι οι μόνες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αποδειχθεί αξιόπιστα ότι προκαλούνται από τις στατίνες ήταν η μυοπάθεια (μυϊκός πόνος ή αδυναμία με αύξηση της κρεατινινικής κινάσης), αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2 και αύξηση του αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου (αν και ο μειωμένος κίνδυνος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου υπερτερεί του κινδύνου αυτού). Ανάλογα με τη συγκέντρωση στατίνης (που επηρεάζεται από τις συν-νοσηρότητες), μπορεί να εμφανιστεί ραβδομυόλυση. Αν και σπάνια, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικά προβλήματα στο νεφρό.

Ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από μακροχρόνια χρήση στατινών

• Για κάθε 10.000 ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες για χρονικό διάστημα 5 ετών, θα εμφανιστούν 5 περιπτώσεις μυοπάθειας.
• Για κάθε 10.000 ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες για ένα έτος, εμφανίζονται πρόσθετα προβλήματα που σχετίζονται με τους μυς ανά 10-20 ασθενείς. Από αυτούς μόνο ένας θα εμφανίσει αυξημένα επίπεδα κρεατινινικής κινάσης.
• Για κάθε 10.000 ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες για 5 έτη, θα εμφανιστούν 50-100 περιπτώσεις διαβήτη.

Συμπτώματα που σχετίζονται με τη λήψη στατινών
Σε παρατηρητικές μελέτες αναφέρεται ένα ευρύτερο φάσμα ανεπιθύμητων ενεργειών που φαίνεται να συμβαδίζει περισσότερο με τις εμπειρίες που συναντώνται στην πραγματικότητα (real world experiences) των ατόμων που λαμβάνουν στατίνες. Η μη ύπαρξη ομοφωνίας (consensus) σχετικά με το αν οι στατίνες ευθύνονται πραγματικά για τις ανεπιθύμητες ενέργειες που τους προσάπτονται, έχει οδηγήσει στην καθιέρωση του όρου «συμπτώματα που σχετίζονται με τη λήψη στατινών» (statin-associated symptoms). Εκτιμάται ότι τα μυϊκά συμπτώματα που σχετίζονται με τη χορήγηση στατινών (π.χ. μυϊκοί πόνοι και αδυναμία, τα οποία δεν συνοδεύονται απαραίτητα από αύξηση της κρεατινινικής κινάσης) επηρεάζουν το 10-15% των ατόμων που λαμβάνουν στατίνες.

Άλλα αναφερόμενα συμπτώματα που αποδίδονται στις στατίνες, περιλαμβάνουν επιδράσεις στη γνωστική λειτουργία, κυρίως απώλεια μνήμης και σύγχυση, αλλά και επιδράσεις στον ύπνο και τη διάθεση, καθώς και αλλαγές στην ηπατική * και τη νεφρική λειτουργία. Ενώ υπάρχει έλλειψη στοιχείων που να επιβεβαιώνουν ότι οι στατίνες προκαλούν πραγματικά αυτά τα συμπτώματα, παραμένει όμως γεγονός ότι τα συμπτώματα αυτά είναι κλινικά σημαντικά, καθώς συμβάλλουν στον τρόπο με τον οποίο οι άνθρωποι αισθάνονται όταν λαμβάνουν μία στατίνη και μπορούν να οδηγήσουν σε μη-συμμόρφωση στη θεραπεία ή και στη διακοπή της. Το φαινόμενο «nocebo» (το αντίθετο του φαινομένου «placebo» – εικονικού φαρμάκου), μπορεί να επηρεάσει την απόφαση ενός ασθενούς να ξεκινήσει ή να συνεχίσει τη θεραπεία με μια στατίνη. Αυτό συμβαίνει όταν οι ασθενείς περιμένουν να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες με βάση πληροφορίες που λαμβάνουν από τα μέσα ενημέρωσης, από άλλα άτομα ή ακόμα και από τον γιατρό τους. Το κατά πόσον τα μυϊκά συμπτώματα που σχετίζονται με τη χορήγηση μίας στατίνης, προκαλούνται από το φάρμακο ή το αποτέλεσμα «nocebo» παραμένει αμφιλεγόμενο.

* Οι στατίνες μπορούν συνήθως να προκαλέσουν ασυμπτωματικές αυξήσεις στους δείκτες, κατά τις εξετάσεις ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας, ιδιαίτερα στις αρχές της θεραπείας. Ωστόσο, η ήπατο-τοξικότητα είναι πολύ σπάνια.

Χρήση στατινών και διαβήτης
Οι στατίνες ως κατηγορία φαρμάκων μπορούν να αναπτύξουν υπεργλυκαιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη, που τελικά μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη διαβήτη τύπου 2. Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια πιθανώς οφείλεται στην αυξημένη δραστηριότητα των υποδοχέων της LDL, που επιτρέπουν σε περισσότερη χοληστερόλη να εισέλθει στα κύτταρα του παγκρέατος. Οι ασθενείς που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν διαβήτη, από τη χορήγηση μιας στατίνης, είναι αυτοί που έχουν ήδη παράγοντες κινδύνου όπως μειωμένη γλυκόζη νηστείας, αυξημένο HbA1c, αυξημένο Δείκτη Βάρους Μάζας Σώματος, ή είναι προχωρημένης ηλικίας. Μετά-αναλύσεις από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες αναφέρουν ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2 ποικίλει από 4-12% περίπου, αλλά αν σε αυτές τις μελέτες συμπεριλάβουμε και τις αντίστοιχες παρατηρητικές, τότε ο κίνδυνος μεγαλώνει. Πρόσφατα, σε μία μελέτη αναφέρθηκε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης διαβήτη, σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες, αυξάνεται κατά 38%. Προληπτικές στρατηγικές αντιμετώπισης του προβλήματος, όπως διαχείριση του βάρους και έλεγχος της δίαιτας, μπορεί να χρησιμοποιηθούν πριν την έναρξη θεραπείας με μία στατίνη.

Η pravastatin (η στατίνη με την μικρότερη ισχύ) έχει και τον χαμηλότερο κίνδυνο πρόκλησης εμφάνισης ζαχαρώδους διαβήτη, η atorvastatin έχει μέτριο κίνδυνο και η rosuvastatin, που είναι και η πλέον ισχυρή στατίνη παρουσιάζει τον μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη. Ο κίνδυνος εμφάνισης διαβήτη, μετά από λήψη μίας στατίνης εξαρτάται από το δοσολογικό σχήμα, αλλά και από το χρονικό διάστημα κατά το οποίο ο ασθενής λαμβάνει τη στατίνη.

Τα υπάρχοντα στοιχεία υποδηλώνουν επίσης ότι, κατά τη θεραπεία με μία στατίνη δεν θα πρέπει να αποκρύπτεται στα άτομα που τη λαμβάνουν ο κίνδυνος που διατρέχουν να αναπτύξουν διαβήτη, καθώς η αναμενόμενη μείωση στα μείζονα αγγειακά επεισόδια, εξαιτίας της λήψης της στατίνης είναι μεγαλύτερος από τον αυξημένο κίνδυνο CVD με διαβήτη που προκαλείται από τη στατίνη.

Η πιθανότητα εμφάνισης αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών θα πρέπει να συζητείται με τους ασθενείς, ιδιαίτερα με εκείνους με προ-υπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για διαβήτη.

Μια προσέγγιση για τη διαχείριση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με στατίνες
Όταν ένας ασθενής, που λαμβάνει στατίνες αναφέρει συμπτώματα, τότε συστήνεται να ακολουθείται η παρακάτω προσέγγιση:

• Εξετάστε τυχόν άλλα φάρμακα που λαμβάνει ο ασθενής, ελέγξετε την πιθανότητα αλληλεπιδράσεων και αξιολογήστε τους παράγοντες κινδύνου.
• Ελέγξετε τα επίπεδα της κρεατινινικής κινάσης (CK), μόνο σε εκείνους τους ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησίας και αδυναμίας. Προχωρήστε στη διενέργεια ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας μόνο αν υποπτεύεστε την ύπαρξη ήπατο-τοξικότητας.
• Μειώστε τη δόση ή διακόψτε τη στατίνη, αν ο ασθενής παραπονεθεί για μυϊκό πόνο, και χωρίς αύξηση του CK. Επανεξετάστε τη χορήγηση της στατίνης μόλις υποχωρήσουν τα συμπτώματα.
• Παρακολουθήστε τα συμπτώματα και την αύξηση των επιπέδων της CK εβδομαδιαία, μαζί με τη δυνατότητα μείωσης της δόσης ή τη διακοπή της θεραπείας, αν τα επίπεδα της CK αυξηθούν τρεις έως δέκα φορές πάνω από το φυσιολογικό.
• Διακόψτε αμέσως τη χορήγηση της στατίνης αν παρατηρήσετε αύξηση των επιπέδων της CK πάνω από δέκα φορές ψηλότερα από το φυσιολογικό, μαζί με την εμφάνιση συμπτωμάτων.

Οι τρέχουσες συμβουλές των εμπειρογνωμόνων και ένας περιορισμένος αριθμός κλινικών μελετών υποστηρίζουν την άποψη ότι η χορήγηση οποιαδήποτε στατίνης είναι καλύτερη από τη μη λήψη καμίας στατίνης, και για αυτό οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να συνεχίζουν τη θεραπεία σε οποιαδήποτε δόση και συχνότητα μπορούν να ανεχθούν. Εάν παρουσιάζονται συμπτώματα μετά από την χορήγηση μίας στατίνης, εξετάστε τη δυνατότητα εναλλακτικών επιλογών, όπως μείωση της δόσης, εναλλακτικές ημέρες χορήγησης του φαρμάκου, ή μετάβαση σε άλλη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων. Η χορήγηση μίας στατίνης με ένα εναλλασσόμενο ημερήσιο δοσολογικό σχήμα, είναι καλύτερα ανεκτή όσο αφορά την εμφάνιση μυαλγίας. Ωστόσο, το όφελος όσο αφορά τον κίνδυνο CVD δεν έχει ακόμη αποδειχθεί.

Μερικοί ασθενείς μπορεί να ανέχονται καλύτερα χαμηλή δόση πραβαστατίνης, άλλοι μπορεί να προτιμούν να παίρνουν ατορβαστατίνη κατά διαστήματα, π.χ. δύο φορές την εβδομάδα.

Εάν τα συμπτώματα σταδιακά επαναλαμβάνονται, αλλά είναι αρχικά ανεκτά, τότε ορισμένοι ασθενείς θα μπορούσαν να βρουν ένα παλμικό ρυθμό λήψης των δόσεων (“pulse dosing”) του φαρμάκου ως μια χρήσιμη εναλλακτική στρατηγική. Αυτό σημαίνει στην πράξη ότι μία στατίνη μπορεί να λαμβάνεται για καθορισμένο χρονικό διάστημα, ακολουθούμενη από ένα διάλειμμα και στη συνέχεια επαναλαμβάνεται ο κύκλος (π.χ. στατίνη για τρεις μήνες, διακοπή για ένα μήνα και στη συνέχεια επανεκκίνηση της διαδικασίας).

Είναι σημαντικό να προσδιοριστούν εκείνοι οι ασθενείς που παρουσιάζουν πραγματικά δυσανεξία στη στατίνη για να αποφευχθεί η χωρίς λόγο διακοπή της θεραπείας.

Πρέπει να λάβουμε υπόψη μας την χορήγηση εναλλακτικών φαρμάκων για την υπερλιπιδαιμία;
Ορισμένες διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν τη χρήση εναλλακτικών φαρμάκων που δεν ανήκουν στην κατηγορία των στατινών, για την πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη του κινδύνου CVD. Τέτοια φάρμακα είναι, για παράδειγμα, η εζετιμίμπη και το alirocumab. Η χορήγηση εζετιμίμπης μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, όπως για παράδειγμα εκείνοι που είχαν ήδη υποστεί ένα καρδιαγγειακό συμβάν. Σε αυτές τις περιπτώσεις, και αν οι αλλαγές στον τρόπο ζωής και η θεραπεία με στατίνες δεν αποδώσει, ή αν υπάρχει δυσανεξία στις στατίνες, τότε η χορήγηση εζετιμίμπης μπορεί να αποτελεί μία εναλλακτική θεραπεία.

Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη (ezetimibe) αναστέλλει την απορρόφηση στο λεπτό έντερο της χοληστερόλης που λαμβάνεται με τις τροφές, με αποτέλεσμα τη μείωση της LDL-C. Οι περισσότερες κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν σήμερα τη χορήγηση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία, εάν οι στατίνες δεν γίνονται ανεκτές ή αντενδείκνυνται, ή προστίθεται η εζετιμίμπη μαζί με στατίνη στην περίπτωση που τα επίπεδα λιπιδίων του ασθενούς δεν ελέγχονται επαρκώς, παρά τη βέλτιστη θεραπεία με στατίνη.

Τα στοιχεία από την κλινική μελέτη IMPROVE-IT δείχνουν, ότι η εζετιμίμπη όταν προστίθεται στη σιμβαστατίνη μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάντα σε ασθενείς με προηγούμενο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Όταν η ανάλυση στρωματοποιήθηκε σε σχέση με τον διαβήτη , έδειξε αύξηση του οφέλους της συνδυαστικής θεραπείας σε ασθενείς με διαβήτη, αλλά και σε εκείνους τους ασθενείς υψηλού κινδύνου που δεν έπασχαν από διαβήτη. Μια μετα-ανάλυση έδειξε ότι η εζετιμίμπη μειώνει τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 13,5% και 16% αντίστοιχα, και από τότε συνιστάται η χρήση της σε συνδυασμό με έναν αναστολέα PCSK9, εάν η μέγιστη ανεκτή δόση μιας στατίνης δεν επιτυγχάνει τους επιθυμητούς στόχους LDL-C.

Μια μελέτη του 2020 διαπίστωσε ότι η εζετιμίμπη σε συνδυασμό με μια στατίνη είναι πιο αποτελεσματική στη μείωση της LDL-C, σε σύγκριση με τον διπλασιασμό της δόσης στατίνης. Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, διαπιστώθηκε με μια μετα-ανάλυση και συστηματική ανασκόπηση ότι η θεραπεία με εζετιμίμπη και μια στατίνη παρήγαγαν μια μέτρια μείωση της LDL-C, σε σύγκριση με μια στατίνη μόνο. Επιπλέον, η ατορβαστατίνη σε συνδυασμό με εζετιμίμπη βρέθηκε να έχει το καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Φιβράτες
Οι φιβράτες (fibrates) μειώνουν κυρίως τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και αυξάνουν την HDL-C. Η συγκεκριμένη κατηγορία φαρμάκων δεν συνίσταται πλέον τακτικά για τη μείωση του κινδύνου CVD, είτε για πρωτογενή, είτε για δευτερογενή πρόληψη, λόγω έλλειψης ισχυρών ενδείξεων για τη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας, της θνησιμότητας και της μείωσης της LDL-C. Η bezafibrate, αν και δεν συνιστάται τακτικά σε κατευθυντήριες οδηγίες, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με στατίνη για θεραπεία σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο CVD, όπου οι αλλαγές στον τρόπο ζωής και η χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης στατίνης δεν έχουν προκαλέσει εύλογες μειώσεις στα επίπεδα των λιπιδίων. Αυτός ο συνδυασμός αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας. Για να ελαχιστοποιηθεί αυτός ο κίνδυνος, προτείνεται η λήψη φιβρατών το πρωί και της στατίνης το βράδυ.

Σημείωση: Το νικοτινικό οξύ δεν συνιστάται πλέον ως θεραπεία μείωσης των λιπιδίων, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με μια στατίνη.

Νεότερες Θεραπευτικές Προσεγγίσεις στη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας PCSK9
Τον Δεκέμβριο του 2015 ο Καναδικός Οργανισμός Αξιολόγησης Τεχνολογιών Υγείας (CADTH) δημοσίευσε μία ανασκόπηση με τίτλο «PCSK9 Inhibitor Monoclonal Antibodies for the Treatment of Hypercholesterolemia», στην οποία γίνεται μία εκτενής αναφορά σε αυτή την νέα κατηγορία υπολιπιδαιμικών φαρμάκων. Τα φάρμακα που ανήκουν σε αυτή την κατηγορία είναι Μονοκλωνικά Αντισώματα που στοχεύουν την πρωτεΐνη «proprotein convertase subtilisin kexin type 9» (PCSK9), η οποία αυξάνει την ικανότητα του ήπατος να απομακρύνει την LDL χοληστερόλη (LDL-C) από το αίμα, δράση που μπορεί να οδηγήσει στη μείωση της ανάπτυξης της αθηροσκλήρωσης.

Στις αρχές του 2015 τρείς αναστολείς PCSK9 βρίσκονταν υπό αξιολόγηση και ήταν σε κλινικές μελέτες φάσης III. Τον Ιούλιο του 2015 ο FDA (Food and Drug Administration) των Η.Π.Α., ενέκρινε το alirocumab ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα και στη μέγιστη ανεκτή θεραπεία με στατίνες, για τη θεραπεία ενηλίκων με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή κλινική αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο που απαιτούν επιπλέον μείωση της LDL-C. Επίσης τον Αύγουστο του 2015 το Food and Drug Administration (FDA) των Η.Π.Α ενέκρινε το evolocumab με τις ίδιες ενδείξεις.

Τον Σεπτέμβριο του 2015 η Ευρωπαϊκή Επιτροπή έδωσε την έγκριση κυκλοφορίας για το alirocumab για τη θεραπεία ενηλίκων με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγης οικογενούς και μη οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας) ή μικτή δυσλιπιδαιμία σε συνδυασμό με στατίνες και άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων ή ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που έχουν δυσανεξία στις στατίνες ή για τους οποίους η στατίνη αντενδείκνυται. Τον Ιούλιο του 2015 η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε με τις ίδιες ενδείξεις το evolocumab, προσθέτοντας τη χρήση του σε συνδυασμό με στατίνες και άλλα φάρμακα μείωσης των λιπιδίων σε ενήλικες και εφήβους άνω των 12 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Οι αναστολείς PCSK9 είναι μονοκλωνικά αντισώματα και έχουν τη δυνατότητα να καλύψουν ένα σημαντικό κενό σε ασθενείς που παρουσιάζουν σημαντικές δυσκολίες στη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας. Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών, που επικεντρώνονται κυρίως σε υποκατάστατους δείκτες (surrogate markers) καρδιαγγειακών εκβάσεων , έδειξαν ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα αναστολείς PCSK9, προκαλούν στατιστικά σημαντικές μειώσεις της LDL-C, ανεξάρτητα από τη θεραπεία μείωσης των λιπιδίων που ακολουθείται. Με βάση τα σχετικά βραχυπρόθεσμα στοιχεία που είναι διαθέσιμα από τις εν λόγω κλινικές μελέτες, αυτά τα φάρμακα φαίνεται να είναι ασφαλή, αν και ο FDA έχει εντοπίσει ένα πιθανό «σημάδι» για νευρογνωστικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Όπως σημειώνει ο καναδικός οργανισμός, «Δεδομένου ότι οι καρδιαγγειακές παθήσεις εξακολουθούν να είναι μία από τις σημαντικότερες αιτίες θανάτου στον Καναδά, παρά τη διαθεσιμότητα των στατινών για 25 χρόνια, οι αναστολείς PCSK9 αναμένεται να υιοθετηθούν γρήγορα , ιδιαίτερα για ασθενείς που παρουσιάζουν σημαντικές δυσκολίες στη θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας». Ωστόσο, η μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων, όσο αφορά τα συνολικά καρδιαγγειακά αποτελέσματα, δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.

Μία Ανασκόπηση της Συγκριτικής Κλινικής Αποτελεσματικότητας των PCSK9
Τον Ιούνιο του 2017 ο Καναδικός Οργανισμός Αξιολόγησης Τεχνολογιών Υγείας (CADTH) δημοσίευσε μία μελέτη με τίτλο «PCSK-9 Inhibitors for Hyperlipidemia: A Review of the Comparative Clinical Effectiveness», στην οποία γίνεται μία ανασκόπηση σχετικά με την κλινική αποτελεσματικότητα των δύο φαρμάκων PCSK-9 που έχουν εγκριθεί.

Το alirocumab και το evolocumab, αναφέρει το CADTH, είναι ακριβά φάρμακα (με ετήσιο κόστος θεραπείας, ανά ασθενή, στον Καναδά > από Can $7,000) και υπάρχουν αμφιβολίες σχετικά με τη συγκρισιμότητα αυτών των δύο φαρμάκων ως προς την αντίστοιχη κατάλληλη θεραπευτική αγωγή για την κατάλληλη ομάδα ασθενών. Τεκμήρια σχετικά με την συγκριτική αποτελεσματικότητα αυτών των δύο φαρμάκων απαιτούνται προκειμένου να ληφθούν οι καταλληλότερες αποφάσεις. Στόχος της αναφοράς αυτής είναι να γίνει μία ανασκόπηση της συγκριτικής κλινικής αποτελεσματικότητας του evolocumab ώς προς το alirocumab στη θεραπεία των ενηλίκων με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία [heterozygous familial hyperlipidemia (HeFH)] ή κλινική αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο (clinical atherosclerotic cardiovascular disease), οι οποίοι λαμβάνουν τη μέγιστη δοσολογία στατινών, αλλά απαιτούν επιπλέον μείωση της LDL-C. Ο CADTH μας ενημερώνει ότι σε μία μη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη που εντοπίστηκε αναφέρονταν, συγκριτικά, στα αποτελέσματα του alirocumab και του evolocumab. Λαμβάνοντας υπόψη τους περιορισμούς της μελέτης, δεν ήταν δυνατό ένα οριστικό συμπέρασμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των δύο φαρμάκων, σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH).

Η συγκεκριμένη μελέτη ήταν «open-label», έγινε σε ένα κέντρο και δημοσιεύτηκε το 2017 στις ΗΠΑ. Η διάμεση παρακολούθηση (median follow-up) της θεραπείας ήταν 24 εβδομάδες. Συμμετείχαν 72 ασθενείς ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) και /ή καρδιαγγειακή νόσο με υποβέλτιστα επίπεδα LDL-C, παρά τη μέγιστη ανεκτή θεραπευτική δόση στατινών που ελάμβαναν. Συγκεκριμένα, από τους 72 ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη οι 25 (35%) έπασχαν από HeFH, 25 ασθενείς (35%) είχαν CVD, και 22 ασθενείς (31%) είχαν και HeFH και CVD. Η διάμεσος ηλικία των ασθενών ήταν τα 65 έτη, το 63% ήταν γυναίκες, το 17% είχαν διαβήτη, το 7% ήταν καπνιστές και το 63% ήταν και υπό αντί-υπερτασική αγωγή.

Η συγκεκριμένη μελέτη, όπως ειπώθηκε και παραπάνω, ήταν μη-τυχαιοποιημένη και ως εκ τούτου δεν μπορούν να αποκλειστούν οι πιθανότητες ύπαρξης προκατάληψης (bias). Οι συγγραφείς της ανασκόπησης σημείωσαν ότι οι επιστήμονες που συνέταξαν τη μελέτη ανέφεραν ότι έλαβαν υπόψη τους κατά την επιλογή του φαρμάκου, την αποζημίωση από το ασφαλιστικό ταμείο για κάθε φάρμακο. Δεν είναι ξεκάθαρο αν αυτή η συλλογιστική επηρέασε τα ευρήματα.

Οι συγγραφείς της ανασκόπησης σημείωσαν ακόμη ότι η μελέτη ήταν μικρής έκτασης (N = 72) και ως εκ τούτου ο περιορισμένος αριθμός των ασθενών που συμμετείχαν σε κάθε υπό-ομάδα (ασθενείς με HeFH μόνο, CVD μόνο, και ασθενείς με HeFH και CVD) ήταν σημαντικά μειωμένος. Αν και έγινε λοιπόν ανάλυση ανά υπό-ομάδα ασθενών, αυτές οι υποομάδες δεν είχαν καθοριστεί εκ των προτέρων.

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών σε κάθε υποομάδα ασθενών και ομάδα παρέμβασης δεν παρουσιάστηκαν. Ως εκ τούτου, δεν ήταν σαφές πόσο συγκρίσιμες ήταν οι παρατηρήσεις. Κατά συνέπεια, δεν ήταν καθαρό εάν υπήρχαν διαφορές στα χαρακτηριστικά των ασθενών που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα ευρήματα.

Επίσης, η μελέτη αυτή αναφερόταν σε ένα υποκατάστατο αποτέλεσμα (LDL-C) και όχι σε κλινικά αποτελέσματα, όπως τα καρδιαγγειακά επεισόδια. Δεν είχε σχεδιαστεί για να ανιχνεύσει τέτοια αποτελέσματα. Επίσης, η μέση παρακολούθηση ήταν 24 μήνες. Ως εκ τούτου, η συγκρισιμότητα αυτών των φαρμάκων μακροπρόθεσμα δεν είναι σαφής. Σύμφωνα με τους συγγραφείς της ανασκόπησης, απαιτούνται μακροχρόνιες μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης αυτών των φαρμάκων στα καρδιαγγειακά επεισόδια.

Τέλος οι συγγραφείς της ανασκόπησης αναφέρουν ότι η μελέτη αυτή έλαβε χώρα στις ΗΠΑ και επομένως τα ευρήματα αυτής της μελέτης δεν μπορούν να γενικευθούν σε άλλα περιβάλλοντα, όπως για παράδειγμα τον Καναδά.

Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα παραπάνω, οι συγγραφείς της ανασκόπησης καταλήγουν ότι η στατιστική και κλινική σημασία των ευρημάτων της μελέτης είναι ασαφείς. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη, υπογραμμίζουν, ότι ο αριθμός των ασθενών με μία συγκεκριμένη κατάσταση (HeFH ή CVD), στους οποίους χορηγήθηκε ένα από τα δύο φάρμακα, κυμαινόταν ανάμεσα στα 3 και 16 άτομα. Επομένως τα ευρήματα θε πρέπει να ερμηνευθούν μέσα στο πλαίσιο αυτών των περιορισμών.

Παίρνοντας λοιπόν υπόψη όλους αυτούς του περιορισμούς της μελέτης, οι συγγραφείς κατέληξαν ότι δεν μπορούμε να εξάγουμε ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με τη συγκριτική κλινική αποτελεσματικότητα του alirocumab vs evolocumab σε ασθενείς με HeFH ή CVD.

Σημειώνουν όμως, πως ενώ το επίκεντρο αυτής της ανασκόπησης εστιαζόταν στις άμεσες συγκρίσεις μεταξύ alirocumab και evolocumab, λόγω της ανεπάρκειας των δεδομένων για άμεση σύγκριση της αποτελεσματικότητας των δύο φαρμάκων, ενδέχεται να παρουσιάζουν ενδιαφέρον στοιχεία από συστηματικές ανασκοπήσεις για alirocumab και evolocumab σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ή άλλο φάρμακο όπως η εζετιμίμπη.

Έτσι λοιπόν, οι συγγραφείς προχωρούν στη συστηματική ανασκόπηση που διενεργήθηκε από τους Gouni-Berhold και συνεργάτες και αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των αναστολέων PCSK-9 (alirocumab και evolocumab) σε σύγκριση με placebo ή εζετιμίμπη. Στην ανασκόπηση αυτή συμπεριλήφθηκαν 12 κλινικές μελέτες σχετικά με το alirocumab και 9 σχετικά με το evolocumab, στις οποίες έλαβαν μέρος 10.000 ασθενείς. Αναφέρεται λοιπόν, στη συγκεκριμένη ανασκόπηση ότι, το 87% των ασθενών που έλαβαν alirocumab και το 98% των ασθενών που έλαβαν evolocumab επέτυχαν τους στόχους τους, όσο αφορά την LDL-C. Θα πρέπει φυσικά να ληφθεί υπόψη, ότι αυτά τα ευρήματα βασίστηκαν σε συγκρίσεις μεταξύ κλινικών μελετών που παρουσιάζουν διακυμάνσεις, τόσο στον αριθμό των συμμετεχόντων ασθενών, όσο και στις μεθοδολογίες και στη διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών. Επομένως θα πρέπει τα αποτελέσματα να ερμηνευτούν με προσοχή.

Μία άλλη συστηματική ανασκόπηση, που έγινε από τον Műller και συνεργάτες, συμπεριέλαβε 12 κλινικές μελέτες RCTs φάσης III, στις οποίες έγινε σύγκριση ανάμεσα στο alirocumab ή το evolocumab με placebo ή εζετιμίμπη. Αναφέρθηκε λοιπόν σε αυτή την ανασκόπηση ότι οι ασθενείς που ελάμβαναν evolocumab, φαίνεται να παρουσίασαν ελαφρώς μεγαλύτερη μείωση στην LDL-C, αλλά και μεγαλύτερο αριθμό ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα αυτές που αφορούν το ανώτερο αναπνευστικό.

Τέλος, μία συστηματική ανασκόπηση από τον McDonagh και συνεργάτες, συμπεριελάμβανε 17 κλινικές μελέτες που συνέκριναν το alirocumab ή το evolocumab με placebo ή εζετιμίμπη. Αυτή η ανασκόπηση κατέληγε ότι τόσο το alirocumab όσο και το evolocumab έφεραν βελτιώσεις στα επίπεδα των λιπιδίων, ενώ το επίπεδο της τεκμηρίωσης ποίκιλε ανάλογα με τον αριθμό των ασθενών που συμμετείχαν στην κάθε μελέτη. Σε ασθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο που δεν είχαν επιτύχει το επιθυμητό επίπεδο στόχου για την LDL-C, η ισχύς των στοιχείων ήταν μεγαλύτερη για το alirocumab παρά για το evolocumab, ενώ σε ασθενείς με HeFH και ασθενείς με διαφοροποιημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο που δεν ήταν στο επιθυμητό επίπεδο-στόχο για την LDL-C, η ισχύς των στοιχείων ήταν μεγαλύτερη για το evolocumab παρά για το alirocumab. Τα στοιχεία που αφορούσαν τα κρινόμενα καρδιαγγειακά αποτελέσματα δεν φάνηκε να αποδεικνύουν όφελος για το alirocumab ή για το evolocumab. Τα υπάρχοντα στοιχεία θεωρείται ότι είναι ανεπαρκή για να εξαχθούν συμπεράσματα. Οι συγγραφείς προειδοποίησαν ότι η συγκρισιμότητα αυτών των στοιχείων, που αφορά τις μακροπρόθεσμες επιδράσεις, είναι ασαφής.

Από τους συγγραφείς της ανασκόπησης του CADTH, σημειώθηκε ότι υπήρξε σημαντική επικάλυψη στις μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτές τις συστηματικές ανασκοπήσεις. Ως εκ τούτου, τα ευρήματα δεν είναι αποκλειστικά.

Στα τελικά συμπεράσματα αυτής της συνολικής ανασκόπησης αναφέρεται ότι ενώ πολλές διαθέσιμες κλινικές μελέτες εστιάζουν την προσοχή τους κυρίως στη μείωση της LDL-C, υπάρχουν κάποια στοιχεία που δηλώνουν ότι η μείωση των επιπέδων της LDL-C δεν μεταφράζεται πάντα σε μεγαλύτερη μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων. Έτσι, για παράδειγμα, ενώ σε μία κλινική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 15.000 ασθενείς, το torcetrapib* μείωσε τα επίπεδα της LDL-C κατά 25%, αύξησε όμως τα καρδιαγγειακά συμβάντα κατά 25%, καθώς και την ολική θνησιμότητα κατά 58%. Από την άλλη πλευρά, η κλινική μελέτη IMPROVE-IT, με διάμεση παρακολούθηση πέντε ετών, έδειξε ότι η εζετιμίμπη μειώνει τα επίπεδα LDL-C και μειώνει και τα καρδιαγγειακά επεισόδια κατά 6% (95% CI 1% έως 11%). Επίσης, η θεραπεία με στατίνες που μειώνουν τα επίπεδα LDL-C έχει συσχετιστεί με μειωμένο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας.

*Το torcetrapib ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που είναι αναστολείς της CETP (Cholesteryl ester transfer protein), οι οποίοι αναστέλλουν τη μεταφορά της χοληστερόλης από την HDL σε άλλες λιποπρωτεϊνες, με αποτέλεσμα την αύξηση της HDL-C και τη μείωση της LDL-C. Η ανάπτυξη αυτού του φαρμάκου, του πρώτού στην κατηγορία του, σταμάτησε το 2006, όταν τα αποτελέσματα που ακολούθησαν, παρόλη την αύξηση της HDL-C κατά 72% και τη μείωση της LDL-C κατά 25%, έδειξαν αύξηση του κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάντα και αυξημένη θνητότητα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να ήταν το αποτέλεσμα «εκτός στόχου» επιδράσεων (“off target” effects) στην αρτηριακή πίεση και στα επίπεδα αλδοστερόνης στον ορό που δεν σχετίζονται με την αναστολή της CETP.

Θα πρέπει στο σημείο αυτό να αναφερθούμε στην κλινική μελέτη FOURIER για το evolocumab που δημοσιεύτηκε το 2017 και είχε μέση διάρκεια παρακολούθησης τα 2,2 έτη, με πρωτεύοντες δείκτες αποτελεσματικότητας τα καρδιαγγειακά επεισόδια, τα εγκεφαλικά και τις εισαγωγές στα νοσοκομεία για την ασταθή στηθάγχη, ή στεφανιαία επαναγγείωση. Η μελέτη έδειξε ότι σε σύγκριση με το placebo, το evolocumab μείωσε, με στατιστικά σημαντική διαφορά, τον κίνδυνο όσο αφορά τους πρωτεύοντες δείκτες αποτελεσματικότητας (hazard ratio [HR] 0.85; 95% confidence interval [CI], 0.79 to 0.92; [P <0.001]). Επίσης το evolocumab, σε σύγκριση με το placebo, μείωσε τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου, με στατιστικά σημαντική διαφορά (HR, 0.79, 95% CI, 0.66 to 0.95; P = 0.01), αλλά η διαφορά μεταξύ του evolocumab και του placebo δεν ήταν στατιστικά σημαντική όσο αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακού θανάτου (HR, 1.05; 95% CI, 0.88 to 1.025); P =0.62).

Οι συγγραφείς της ανασκόπησης θεωρούσαν ότι αυτές οι μελέτες θα μπορούσαν να συνεισφέρουν περισσότερα, ώστε να διευρύνουμε τις γνώσεις μας σχετικά με την κλινική αποτελεσματικότητα των αναστολέων PCSK-9. Υπογράμμιζαν επίσης ότι απαιτούνται μακροχρόνιες μελέτες με τους αναστολείς PCSK-9, ώστε να καθοριστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των νέων φαρμάκων και κυρίως εκείνες που αφορούν νευρογνωστικές διαταραχές (neurocognitive impairment) και τον καρκίνο, που δεν μπορούν να μελετηθούν σε βραχυχρόνιες μελέτες.

Οι συγγραφείς της ανασκόπησης του CADTH κατέληγαν στο συμπέρασμα ότι με τις υπάρχουσες ενδείξεις δεν είναι δυνατόν να καταλήξουμε αν ο ένας αναστολέας PCSK-9 έχει κάποιο πλεονέκτημα έναντι του άλλου.

To NEJM δημοσίευσε τη μελέτη ODYSSEY OUTCOMES που αφορά το alirocumab στις 29 Νοεμβρίου 2018 και στα συμπεράσματά του αναφέρει: «Μεταξύ των ασθενών που είχαν προηγούμενο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και λάμβαναν θεραπεία με στατίνες υψηλής ισχύος, ο κίνδυνος επαναλαμβανόμενων ισχαιμικών καρδιαγγειακών επεισοδίων ήταν χαμηλότερος μεταξύ εκείνων που έλαβαν alirocumab σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Τέλος οι συστάσεις του NICE για αυτά τα δύο φάρμακα έχουν ως ακολούθως:

Alirocumab
Το alirocumab συστήνεται ως μία εναλλακτική θεραπεία για την πρωτογενή υπερχοληστερολαιμία ή τη μικτή δυσλιπιδαιμία, μόνο αν συντρέχουν οι παρακάτω παράγοντες:

• Οι συγκεντρώσεις της LDL χοληστερόλης διατηρούνται επίμονα πάνω από τα όρια που εξειδικεύονται στον πίνακα 1 (βλέπε NICE ), παρά τη μέγιστη δυνατή ανεκτή θεραπευτική δόση που χορηγείται για την αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας. Αυτό σημαίνει ότι, είτε η μέγιστη δυνατή δόση υπολιπιδαιμικού φαρμάκου έχει ήδη χορηγηθεί και δεν μπορούμε να αυξήσουμε παραπέρα το δοσολογικό σχήμα, είτε όποια περαιτέρω προσπάθεια τιτλοδότησης του φαρμάκου δεν είναι δυνατή λόγω δυσανεξίας σε αυτό.
• Η εταιρεία χορηγεί το alirocumab στη συμφωνημένη έκπτωση που έχει επιτευχθεί μέσω του προγράμματος «patient access scheme» (σύστημα πρόσβασης ασθενών).

Evolocumab
Το evolocumab συστήνεται ως μία εναλλακτική θεραπεία για την πρωτογενή υπερχοληστερολαιμία ή τη μικτή δυσλιπιδαιμία, μόνο αν συντρέχουν οι παρακάτω παράγοντες:

• Η δοσολογία είναι 140 mg κάθε 2 εβδομάδες.
• Οι συγκεντρώσεις της LDL χοληστερόλης διατηρούνται επίμονα πάνω από τα όρια που εξειδικεύονται στον πίνακα 1 (βλέπε NICE ) παρά τη μέγιστη δυνατή ανεκτή θεραπευτική δόση που χορηγείται για την αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας. Αυτό σημαίνει ότι είτε η μέγιστη δυνατή δόση υπολιπιδαιμικού φαρμάκου έχει ήδη χορηγηθεί και δεν μπορούμε να αυξήσουμε παραπέρα το δοσολογικό σχήμα, είτε όποια περαιτέρω προσπάθεια τιτλοδότησης του φαρμάκου δεν είναι δυνατή λόγω δυσανεξίας σε αυτό.
• Η εταιρεία χορηγεί το evolocumab στη συμφωνημένη έκπτωση που έχει επιτευχθεί μέσω του προγράμματος «patient access scheme» (σύστημα πρόσβασης ασθενών).

Inclisiran: μία νέα θεραπεία για την υπερχοληστερολαιμία
Όπως αναφέρει ο Καναδικός Οργανισμός Αξιολόγησης Τεχνολογιών Υγείας (CADTH), σε μία έκθεση του τον Δεκέμβριο του 2019, το inclisiran θα μπορούσε στο μέλλον να αποτελεί εναλλακτική θεραπεία για τη μείωση της χοληστερόλης, σε ασθενείς που δεν κατόρθωσαν να επιτύχουν τα επιθυμητά επίπεδα μείωσης της LDL-C, παρά τη μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης που ελάμβαναν ή σε ασθενείς που παρουσιάζουν δυσανεξία στις στατίνες. Ο CADTH συμπληρώνει ότι τα αποτελέσματα από την κλινική μελέτη ORION-4 χρειάζεται να επιβεβαιώσουν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων, και τη μακροχρόνια ασφάλεια του. Θα πρέπει να σημειώσουμε ότι η μελέτη ORION-4 αναμένεται να ολοκληρωθεί τον Δεκέμβριο του 2024 (Actual or estimated primary outcome measure completion date). Για περισσότερες πληροφορίες βλέπε: www.cadth.ca

Πράγματι, το φάρμακο εγκρίθηκε τον Δεκέμβριο του 2020 στην Ευρώπη και στις 9 Δεκεμβρίου δημοσιεύτηκε η EPAR (European Public Assessment Report) για το inclisiran.

Όπως αναφέρεται στην Αναφορά της Ευρωπαϊκής Δημόσιας Αξιολόγησης (EPAR), το inclisiran είναι ένα μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ (siRNA), συζευγμένο στον κωδικοποιητικό κλώνο του με N-ακετυλογαλακτοζαμίνη (GalNAc), με μορφή τριών κεραιών για τη διευκόλυνση της πρόσληψης από τα ηπατοκύττταρα με σκοπό τη μείωση της χοληστερίνης. Στα ηπατοκύτταρα το inclisiran χρησιμοποιεί το μηχανισμό παρεμβολής του RNA και κατευθύνει την καταλυτική διάσπαση του mRNA για την «proprotein convertase subtilisin kexin type 9». Αυτό αυξάνει την ανακύκλωση και έκφραση του υποδοχέα LDL-C στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, οι οποίοι αυξάνουν την πρόσληψη LDL-C και μειώνουν τα επίπεδα LDL-C στην κυκλοφορία.

Σύμφωνα πάντα με το EPAR το inclisiran ενδείκνυται για ενήλικες με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγη οικογενή και μη οικογενή) ή μικτή δυσλιπιδαιμία ως προσθήκη στη διατροφή:

• Σε συνδυασμό με στατίνη ή στατίνη με άλλες θεραπείες μείωσης των επιπέδων των λιπιδίων σε ασθενείς που δεν έχουν καταφέρει να πετύχουν τους στόχους ως προς την LDL-C με τη μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης ή
• Σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες μείωσης των επιπέδων των λιπιδίων σε ασθενείς που εμφανίζουν μη ανοχή στις στατίνες ή για τους οποίους αντενδείκνυνται οι στατίνες.

Η EPAR αναφέρει σχετικά με τη δυνατότητα Μετάβασης θεραπείας από αναστολείς μονοκλωνικού αντισώματος PCSK9. Συγκεκριμένα αναφέρει ότι το inclisiran μπορεί να χορηγηθεί αμέσως μετά την τελευταία δόση αναστολέα μονοκλωνικού αντισώματος PCSK9. Για τη διατήρηση της μείωσης της LDL-C συνιστάται το inclisiran να χορηγείται εντός 2 εβδομάδων μετά την τελευταία δόση αναστολέα μονοκλωνικού αντισώματος PCSK9. Σημειώνει επίσης ότι δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς.

Στο Ηνωμένο Βασίλειο το φάρμακο «λανσαρίστηκε» τον Ιούνιο του 2021: « Παράλληλα με τη δίαιτα για πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία: με στατίνη ή στατίνη και άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων, σε ασθενείς που δεν μπορούν να επιτύχουν τους επιθυμητούς στόχους LDL-C με τη μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης, είτε μόνο του, ή μαζί με άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων όταν μία στατίνη αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτή από τον ασθενή.

Πληθυσμός-στόχος
Σύμφωνα με τον έγκυρο Καναδικό Οργανισμό Αξιολόγησης Τεχνολογιών Υγείας (CADTH), η χρήση του inclisiran προορίζεται για ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία για τη μείωση των επιπέδων της LDL-C. Προσδοκώντας το υψηλότερο δυνατό αποτέλεσμα από το εν λόγω φάρμακο, πιθανότατα θα πρέπει αυτό να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς υψηλού κινδύνου ASCVD, οι οποίοι είτε έχουν διαπιστώσει δυσανεξία στη θεραπεία με στατίνες είτε δεν είναι σε θέση να επιτύχουν τα επίπεδα στόχου LDL-C, παρά τη χρήση μέγιστων ανεκτών δόσεων στατίνης.

Παρόμοια με τα πρόσφατα αναφερόμενα δεδομένα για τους ήδη συνταγογραφούμενους αναστολείς PCSK9, το evolocumab και το alirocumab, μπορεί να αναμένεται ότι το inclisiran θα μπορούσε να έχει το καλύτερο δυνατό όφελος σε άτομα με επιθετική στεφανιαία νόσο, όπως για παράδειγμα, σε άτομα με υποτροπιάζον έμφρακτο του μυοκαρδίου, πολυαγγειακή νόσο (polyvascular disease) ή νόσο πολλαπλών αγγείων (multivessel disease).

Το inclisiran μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενών με οικογενή υπερχοληστερολαιμία, όταν αυτοί παρουσιάζουν δυσανεξία στις στατίνες ή τους έχουν χορηγηθεί ήδη οι μέγιστες δυνατές δόσεις στατινών. Αυτοί οι ασθενείς διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο, και η υπερχοληστερολαιμία τους είναι συχνά πιο δύσκολο να αντιμετωπιστεί και να φτάσει στα επιθυμητά επίπεδα -στόχους. Είναι αξιοσημείωτο, σημειώνουν οι συγγραφείς της ανασκόπησης του CADTH, ότι οι ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έχει αποδειχθεί ότι έχουν διπλάσια επίπεδα LDL-C σε σύγκριση με τους «ανεπηρέαστους» συγγενείς. Έχει αναφερθεί, υπογραμμίζεται πάντα στο σχετικό άρθρο του CADTH, ότι οι ασθενείς με τη μετάλλαξη της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, και LDL-C> 5,0 mmol/L (193 mg/dl), έχουν 17 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, σε σύγκριση με πέντε φορές υψηλότερο κίνδυνο που παρουσιάζουν οι ασθενείς χωρίς την συγκεκριμένη μετάλλαξη.

Οι στατίνες μειώνουν τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Ωστόσο, όπως ήδη έχει αναφερθεί, λιγότερο από το 50% των ασθενών επιτυγχάνουν τους στόχους των λιπιδίων με μέγιστες ανεκτές δόσεις στατίνης. Επομένως, αυτός ο πληθυσμός υψηλού κινδύνου μπορεί να επωφεληθεί από την κυκλοφορία ενός νέου φαρμάκου για τη μείωση των λιπιδίων.
Κλείνοντας αυτό το κεφάλαιο σημειώνουμε ότι η αρχική σύσταση για το inclisiran (Draft recommendation issued to sponsor) κατατέθηκε στις 30 Αυγούστου 2021. (για περισσότερα βλέπε: cadth.ca).

Τρέχουσα Πρακτική
Με βάση τις οδηγίες της Καναδικής Καρδιοαγγειακής Εταιρείες (Canadian Cardiovascular Society) του 2016 και τις κατευθυντήριες γραμμές του Αμερικανικού Κολλεγίου Καρδιολογίας (American College of Cardiology) του 2018, τα άτομα ηλικίας 40 ετών και άνω ή αυτά που έχουν παράγοντα κινδύνου, θα πρέπει να ελέγχονται για κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν διαβήτη, αθηροσκλήρωση, ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής, ενεργό κάπνισμα, υπέρταση, σημάδια δυσλιπιδαιμίας (τόξο κερατοειδούς, ξάνθωμα, ξανθέλασμα – arcus cornea, xanthoma, xanthelasma), οικογενειακό ιστορικό πρόωρης καρδιαγγειακής νόσου ή δυσλιπιδαιμίας, χρόνια νεφρική νόσο, παχυσαρκία, φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, λοίμωξη HIV, στυτική δυσλειτουργία, υπερτασική νόσο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.