Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (hepatocellular carcinoma – HCC) αποτελεί τη συχνότερη μορφή πρωτοπαθούς καρκίνου του ήπατος και σχετίζεται με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας. Η συχνότητα των νέων κρουσμάτων της νόσου παραμένει υψηλή εξαιτίας διάφορων παραγόντων συμπεριλαμβανομένων του επιμένοντος επιπολασμού της ιογενούς ηπατίτιδας, της αλκοολικής κίρρωσης και της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος.

Παρά τις διαγνωστικές προσπάθειες για την πρόωρη ανίχνευση της νόσου, η πλειοψηφία των ασθενών παρουσιάζει προχωρημένη νόσο κατά τη διάγνωση, ενώ ο κίνδυνος υποτροπής της νόσου μετά από χειρουργική επέμβαση είναι υψηλός.

Ιστορικά, η συστηματική θεραπεία είχε αποτύχει να επιδείξει όφελος επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο HCC μέχρι την έγκριση της σοραφενίμπης (sorafenib) από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration – FDA), η οποία ακολουθήθηκε από την έγκριση του φαρμάκου σε παγκόσμιο επίπεδο. Για περισσότερο από μία δεκαετία, η σοραφενίμπη ήταν η μόνη συστηματική θεραπεία με αποδεδειγμένη κλινική αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία του προχωρημένου HCC. Έκτοτε, αρκετοί φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν επιδείξει δραστικότητα σε κλινικό επίπεδο, με τους αναστολείς τυροσινικής κινάσης (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) να σχετίζονται με όφελος επιβίωσης και ανεκτές παρενέργειες. Ωστόσο, η ανάγκη για να βελτιωθεί η φυσική πορεία της νόσου παραμένει πολύ μεγάλη, δεδομένου ότι η συνολική επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο HCC που λαμβάνουν θεραπεία με TKIs κυμαίνεται περίπου στους 10 μήνες.

Τα τελευταία τρία χρόνια, η ταχεία εξέλιξη των μοριακά στοχευμένων θεραπειών έχει αλλάξει δραματικά το θεραπευτικό τοπίο για το προχωρημένο HCC. Η ανοσοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors – ICIs) έχει αρχίσει να ενσωματώνεται στις θεραπείες του HCC και ο συνδυασμός των ICIs με μοριακά στοχευμένες θεραπείες αναδεικνύεται σταδιακά ως ένα εργαλείο που βελτιώνει την ανοσολογική απόκριση των ασθενών με HCC. Σε αυτό το άρθρο, χρησιμοποιώντας ως κύρια πηγή την πρόσφατη ανασκόπηση των H. Zhang και συνεργατών (et al.), η οποία δημοσιεύτηκε τον Ιανουάριο του 2022, θα προσπαθήσουμε να συνοψίσουμε την ανάπτυξη και πρόοδο των μοριακά στοχευμένων θεραπευτικών παραγόντων και των ανοσοθεραπειών του HCC.

Φαρμακευτικοί παράγοντες εγκεκριμένοι από τον FDA

Μοριακά στοχευμένες θεραπείες
Μέχρι σήμερα, στο οπλοστάσιο των μοριακά στοχευμένων θεραπειών για το HCC περιλαμβάνονται κυρίως οι TKIs και τα μονοκλωνικά αντισώματα. Στις επόμενες υποενότητες ακολουθεί η συνόψιση αυτών.

Σοραφενίμπη
Η σοραφενίμπη είναι ένας χορηγούμενος από του στόματος TKI που στοχεύει τα νεοπλασματικά αγγειογενετικά και αναπτυξιακά μονοπάτια μέσω της αναστολής των υποδοχέων 1-3 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (vascular endothelial growth factor receptor – VEGFR), των μονοπατιών του υποδοχέα β του αυξητικού παράγοντα προερχόμενου από αιμοπετάλια (platelet-derived growth factor receptor – PDGRF) και του σηματοδοτικού μονοπατιού Raf-MEK-ERK (σχήμα 1), οι οποίοι είναι παράγοντες που συμμετέχουν στην παθογένεση του HCC.

Η κλινική μελέτη SHARP (Sorafenib Hepatocellular carcinoma Assessment Randomized Protocol – NCT00105443, πίνακας 1) ήταν η πρώτη που έδειξε το έτος 2007 την κλινική αποτελεσματικότητα της σοραφενίμπης στη θεραπεία του HCC, με τα κύρια καταληκτικά σημεία της μελέτης να είναι η συνολική επιβίωση (overall survival – OS) και ο χρόνος για τη συμπτωματική εξέλιξη της πάθησης. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo), η ομάδα των ασθενών που έλαβε σοραφενίμπη είχε σημαντικά παρατεταμένο OS (διάμεσο OS [mOS]: 10,7 έναντι [versus – vs] 7,9 μήνες, αναλογία κινδύνου [hazard ratio – HR]=0,69, διάστημα εμπιστοσύνης [confidence interval – CI] 95%: 0,55-0,87, p<0,0001), ενώ ο χρόνος για τη συμπτωματική εξέλιξη δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών (διάμεσος χρόνος: 4,1 vs 4,9 μήνες, HR=1,08, p=0,77). Στατιστικά σημαντικές διαφορές βρέθηκαν στα δευτερεύοντα σημεία της μελέτης: στην ομάδα ασθενών που έλαβε τη σοραφενίμπη, ο ενδιάμεσος χρόνος για την ακτινολογική εξέλιξη βελτιώθηκε κατά 3 μήνες (5,5 vs 2,8 μήνες, p<0,001) και παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό ελέγχου της νόσου (43% vs 32%, p=0,0002). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕς) ήταν συχνότερες στην ομάδα ασθενών που έλαβε σοραφενίμπη (διάρροια, απώλεια βάρους, αλωπεκία, δερματικές αντιδράσεις, ανορεξία και αλλαγές στη φωνή [p<0,001]). Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, ο FDA ενέκρινε τη σοραφενίμπη τον Νοέμβριο του 2007 ως τυπική θεραπεία πρώτης γραμμής για το προχωρημένο HCC.

Ωστόσο, και παρά το αξιοσημείωτο όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με προχωρημένο HCC, το γεγονός ότι κάποιοι ασθενείς παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στη σοραφενίμπη, τόσο πρωταρχικά όσο και κατά την πορεία της θεραπείας, περιορίζει σημαντικά το όφελος επιβίωσης που αυτή προσφέρει.

Λενβατινίμπη
Η λενβατινίμπη (lenvatinib) είναι ένας μικρoμοριακός αναστολέας των VEGFR 1-3, των υποδοχέων 1-4 του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (fibroblast growth factor receptor – FGFR), του PDGF Rα και των υποδοχέων KIT και RET (πρωτο-ογκογονίδια, σχήμα 1). H στοχοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (fibroblast growth factor – FGF) διαφοροποιεί τη λενβατινίμπη από τη σοραφενίμπη.

Κατόπιν περισσότερο από μίας δεκαετίας της κυκλοφορίας της σοραφενίμπης, η λενβατινίμπη ήταν το πρώτο φάρμακο από μία σειρά κλινικά δοκιμασμένων φαρμακευτικών παραγόντων που αποδείχθηκε μέσω της κλινικής μελέτης REFLECT (NCT01761266, πίνακας 1) να είναι μη κατώτερο από τη σοραφενίμπη ως προς το OS (mOS: 13,6 vs 12,3 μήνες, HR=0,92, 95% CI: 0,79-1,06), λαμβάνοντας έγκριση από τον FDA ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το προχωρημένο HCC τον Αύγουστο του 2018. Όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μελέτης βελτιώθηκαν στατιστικώς σημαντικά στην ομάδα των ασθενών που έλαβε λενβατινίμπη συγκριτικά με τη σοραφενίμπη: η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival – mPFS) ήταν μεγαλύτερη (διάμεσο PFS [mPFS]: 7,3 vs 3,6 μήνες, HR=0,65, p<0,0001), ο χρόνος για εξέλιξη της νόσου (time to progression – TΤP) ήταν μεγαλύτερος (διάμεσο TTP [mTTP]: 7,4 vs 3,7 μήνες, HR=0,61, p<0,0001) και το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (objective response rate – ORR) βάσει των κριτηρίων RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) ήταν πιο βελτιωμένο (ORR: 18,8% vs 6,5%, p<0,0001).

Ρεγοραφενίμπη
Η ρεγοραφενίμπη (regorafenib) είναι ένας χορηγούμενος από του στόματος αναστολέας πολλών αγγειογενετικών και ογκογενετικών κινασών, όπως των VEGFR 1-3, TIE2 (Tyrosine kinase with Immunoglobulin and Epidermal growth factor homology domain 2), PDGFR β, FGFR 1, B-RAF, RET και KIT (σχήμα 1). Η ρεγοραφενίμπη μπορεί να ασκήσει μια πιο εκτεταμένη αντι-αγγειογενετική δράση λόγω του συνδυασμένου αποκλεισμού των μονοπατιών των VEGFR 2 και TIE2.

Η ρεγοραφενίμπη έλαβε επέκταση της ένδειξης της από τον FDA τον Απρίλιο του 2017 ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για το προχωρημένο HCC σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει σοραφενίμπη, βάσει των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης RESORCE (NCT01774344, πίνακας 1), τα οποία και έδειξαν ότι η ομάδα ασθενών που έλαβε ρεγοραφενίμπη σε σύγκριση με το placebo είχε μεγαλύτερο OS (mOS: 10,6 vs 7,8 μήνες, HR=0,63, p<0,0001), παρατεταμένο PFS σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια mRECIST (mPFS: 3,1 vs 1,5 μήνες, HR=0,46, p<0,0001), και παρατεταμένο TTP (mTTP: 3,2 vs 1,5 μήνες, HR=0,44, p<0,0001). Επιπρόσθετα, στην ομάδα ασθενών που έλαβε ρεγοραφενίμπη, το ORR ήταν μεγαλύτερο (11% vs 4%, p=0,0047), όπως ήταν και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (disease control rate – DCR, 65% vs 35%, p<0,0001). Αξίζει να αναφερθεί ότι η μελέτη RESORCE έγινε σε ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με σοραφενίμπη, συνεπώς η αποτελεσματικότητα της ρεγοραφενίμπης σε ασθενείς μη ανεκτικούς στη σοραφενίμπη δεν έχει ακόμα προσδιοριστεί.

Επί του παρόντος, πολλαπλές κλινι­κές μελέτες αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της ρεγοραφενίμπης μαζί με ICIs (πίνακας 1).

Καμποζαντινίμπη
Η καμποζαντινίμπη (cabozantinib) είναι ένας μικρομοριακός αναστολέας των ΜΕΤ, VEGFR 1-3, RET, KIT, AXL και FLT3, όλοι εκ των οποίων σχετίζονται με την παθογένεση των όγκων (σχήμα 1). Η καμποζαντινίμπη έχει αξιοσημείωτη αντικαρκινική δράση έναντι του HCC μέσω της διπλής αναστολής των MET και VEGFR 2.

Η έγκριση της καμποζαντινίμπης από τον FDA για τη θεραπεία του HCC τον Ιανουάριο του 2019 βασίστηκε στα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης CELESTIAL (NCT01908426, πίνακας 1), στην οποία οι ασθενείς που έλαβαν καμποζαντινίμπη συγκριτικά με το placebo παρουσίασαν σημαντικά βελτιωμένο OS (mOS: 10,2 vs 8,0 μήνες, HR=0,76, p=0,005). Αντίστοιχα, το ίδιο παρατηρήθηκε και στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης: το PFS και το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 ήταν σημαντικά βελτιωμένα με την καμποζαντινίμπη (mPFS: 5,2 vs 1,9 μήνες, HR=0,44, p<0,0001 – ORR: 4% vs 1%, p=0,009). Αξίζει να σημειωθεί ότι η καμποζαντινίμπη χρησιμοποιήθηκε ως τρίτης γραμμής θεραπεία στο 27% των ασθενών, και παρόλο που σε αυτή την υποομάδα ασθενών δεν παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση του OS (mOS: 8,6 vs 8,6 μήνες), η καμποζαντινίμπη βελτίωσε το PFS (mPFS: 3,7 vs 1,9 μήνες, HR=0,58, 95% CI: 0,41-0,83).

Ραμουσιρουμάμπη
Η ραμουσιρουμάμπη (ramucirumab) είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1, το οποίο προσδένεται επιλεκτικά στον VEGFR 2, παρεμποδίζοντας την ενεργοποίηση του μονοπατιού του VEGF (σχήμα 1).

Η ραμουσιρουμάμπη εγκρίθηκε από τον FDA τον Μάϊο του 2019 ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για ασθενείς με HCC και με επίπεδα α-εμβρυϊκής πρωτεΐνης (α-fetoprotein – AFP) όχι λιγότερο από 400 ng/mL, βάσει των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης REACH (NCT01140347, πίνακας 1), τα οποία έδειξαν ότι η ραμουσιρουμάμπη παρέτεινε σημαντικά το OS στην υποομάδα των ασθενών με υψηλές βασικές συγκεντρώσεις AFP σε σχέση με το placebo (mOS: 7,8 vs 4,2 μήνες, HR=0,674, p=0,006). Περαιτέρω έρευνα μέσω της κλινικής μελέτης REACH-2 (NCT02435433, πίνακας 1), η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς με προχωρημένο HCC και υψηλά επίπεδα AFP (≥400 ng/mL) που είχαν ήδη λάβει θεραπεία με σοραφενίμπη, έδειξε ότι το OS ήταν μεγαλύτερο με τη ραμουσιρουμάμπη (mOS: 8,5 vs 7,3 μήνες, HR=0,71, p=0,0199). Επίσης, η ραμουσιρουμάμπη βελτίωσε το PFS (mPFS: 2,8 vs 1,6 μήνες, HR= 0,452, p<0,0001), το TTP (mTTP: 3,0 vs 1,6 μήνες, HR=0,427, p<0,0001) και το DCR (59,9% vs 38,9%, p=0,0006). Η κλινική μελέτη REACH-2 ήταν η πρώτη μελέτη φάσης III κατά την οποία οι υποψήφιοι ασθενείς για θεραπεία/εισαγωγή στη μελέτη επιλέχθηκαν επιτυχώς χρησιμοποιώντας ως κριτήριο έναν βιοδείκτη.

Μονοθεραπεία με ICIs
Η επιτυχής χρήση των ICIs σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα ενέπνευσε ελπίδα στην επιστημονική κοινότητα για την ανοσοθεραπεία και άλλων μορφών καρκίνου. Ειδικά για το HCC, η καρκινογένεση του συνοδεύεται τυπικά από χρόνια φλεγμονή του ήπατος, συνεπώς αυτό μπορεί να είναι ανοσογονικό. Επίσης, στους ασθενείς με HCC, έχει παρατηρηθεί η ανάπτυξη ανοσολογικής ανοχής.

Τα πρώτα στοιχεία που έδειξαν ότι οι ICIs μπορούν να επιφέρουν σημαντική διαφορά στη θεραπεία του HCC προέκυψαν από μία κλινική μελέτη φάσης ΙΙ (NCT01008358, πίνακας 2), στην οποία η παρατηρούμενη ασφάλεια και αντικαρκινική δράση του παράγοντα tremelimumab αποτέλεσαν τη βάση για τη διεξαγωγή περαιτέρω μελετών σε ασθενείς με προχωρημένο HCC που είχαν αναπτύξει κίρρωση εξαιτίας του ιού της ηπατίτιδας C. Επιπρόσθετα, έχουν πραγματοποιηθεί κι άλλες κλινικές μελέτες μονοθεραπείας με ICIs για το HCC (πίνακας 2).

Νιβολουμάμπη
Η νιβολουμάμπη (nivolumab), η οποία είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει το σηματοδοτικό μονοπάτι της πρωτεΐνης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (programmed cell death protein 1 – PD-1) και αποκαθιστά την ανοσολογική δραστηριότητα έναντι των καρκινικών όγκων, έχει λάβει έγκριση από τον FDA για εφαρμογή σε αρκετούς τύπους καρκίνου (πχ. μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, καρκίνο νεφρού).

Η μελέτη CheckMate 040 (NCT­01658878, πίνακας 2) σχεδιάστηκε για να διερευνήσει την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της νιβολουμάμπης σε ασθενείς με προχωρημένο HCC μέσω της κλιμάκωσης και επέκτασης της δόσης του φαρμάκου. Κατά τη διάρκεια της φάσης της κλιμάκωσης της δόσης, η ανεκτικότητα των ασθενών ήταν αποδεκτή, με 25% των ασθενών να παρουσιάζουν ΑΕς βαθμού 3 ή 4 και τη συχνότητα αυτών να φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη. Στη φάση της επέκτασης της δόσης, το ORR ήταν 20% (42 εκ των 214 ασθενών, 95% CI: 15-26), με 39 ασθενείς να παρουσιάζουν μερική απόκριση (partial response – PR) και 3 πλήρη απόκριση (complete response – CR), ενώ η μέση διάρκεια της απόκρισης ήταν 9,9 μήνες και το mPFS ήταν 4,0 μήνες (95% CI: 2,9-5,4). Μεταξύ των ασθενών που δεν ήταν μολυσμένοι με τον ιό της ηπατίτιδας B ή C, το ORR ήταν 23% και το γενικό ποσοστό επιβίωσης κατά τη διάρκεια 9 μηνών ήταν 82% – δεδομένα που στοιχειοθέτησαν την ανάγκη για περαιτέρω μελέτη της νιβολουμάμπης ως πρώτης γραμμής θεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο HCC, και βάσει των οποίων ο FDA προχώρησε τον Σεπτέμβριο του 2017 στην επιτάχυνση των διαδικασιών έγκρισης της νιβολουμάμπης για τη θεραπεία ασθενών με HCC που είχαν ήδη λάβει θεραπεία με σοραφενίμπη.

Μια δεύτερη μελέτη, η CheckMate 459 (NCT02576509), διερεύνησε τη χρήση της νιβολουμάμπης έναντι της σοραφενίμπης ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο HCC. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης, το OS, δεν ήταν στατιστικά σημαντικό μεταξύ των δύο φαρμάκων (mOS: 16,4 vs 14,7 μήνες, HR=0,85, p=0,0752). Αξιοσημείωτα, οι ασθενείς που έλαβαν νιβολουμάμπη παρουσίασαν υψηλότερο ποσοστό πλήρους απόκρισης (ORR: 15% vs 7%). Παρόλο που αυτά τα αποτελέσματα δεν επηρεάζουν την τρέχουσα τυπική θεραπεία πρώτης γραμμής, κατέδειξαν ότι η ανοσοθεραπεία μπορεί να έχει θέση στην πρώτη γραμμή για τη θεραπεία του προχωρημένου HCC.

Πεμπρολιζουμάμπη
Η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab), ένα ακόμα μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει το σηματοδοτικό μονοπάτι PD-1, έχει επιδείξει ισχυρή αντινεοπλασματική δράση και ανεκτή ασφάλεια σε πολλούς τύπους καρκίνου. Συγκεκριμένα, η μελέτη KEYNOTE-224 (NCT02702414, πίνακας 2) έδειξε ότι η λήψη της πεμπρολιζουμάμπης από ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει σοραφενίμπη και παρουσίασαν είτε ανθεκτικότητα είτε εξέλιξη της νόσου, σχετίστηκε με ORR ίσο με 17% σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 (18 εκ των 104 ασθενών, 95% CI: 11-26 – 1 ασθενής [1%] αποκρίθηκε πλήρως, 17 ασθενείς [16%] αποκρίθηκαν μερικώς). Η διάμεση διάρκεια απόκρισης δεν επετεύχθη, ενώ το mTΤP και το mPFS ήταν 4,9 μήνες, το mOS ήταν 12,9 μήνες (95% CI: 9,7-15,5) και 54% των ασθενών είχαν διάρκεια απόκρισης >12 μηνών. Βάσει αυτών, ο FDA επιτάχυνε τις διαδικασίες έγκρισης της πεμπρολιζουμάμπης τον Νοέμβριο του 2018 ως θεραπεία για ασθενείς με HCC που παρουσίαζαν εξέλιξη της νόσου και είχαν λάβει σοραφενίμπη.

Μία πρόσφατη παρουσίαση (2021, συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer) των αποτελεσμάτων της κοόρτης 2 της μελέτης KEYNOTE-224, η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς με HCC χωρίς πρότερη λήψη συστηματικής θεραπείας, ανέφερε τα εξής αποτελέσματα: το ORR ήταν 16% (95% CI: 7-29), το DCR ήταν 57% (0% CR, 16% PR, 41% σταθερή νόσο [stable disease – SD]), το mPFS ήταν 4 μήνες (95% CI: 2-6) και το mOS ήταν 17 μήνες (95% CI: 8-NA [Not Applicable]). Αυτά τα στοιχεία αποτέλεσαν τη βάση για την περαιτέρω διερεύνηση της πεμπρολιζουμάμπης ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το προχωρημένο HCC.

Η μελέτη KEYNOTE-240 (NCT02702401) πρόσφατα δημοσίευσε (2021, συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer) αποτελέσματα που επιβεβαιώνουν την κλινική δραστικότητα της πεμπρολιζουμάμπης (πίνακας 2). Δύο άλλες κλινικές μελέτες είναι ήδη σε εξέλιξη (KEYNOTE-394 και KEYNOTE-937, πίνακας 2), ενώ ο συνδυασμός της πεμπρολιζουμάμπης με μοριακά στοχευμένους παράγοντες εξετάζεται σε αρκετές μελέτες φάσης Ι/ΙΙ (πίνακας 3).

Συνδυαστική θεραπεία
Για την επίτευξη περισσότερο ικανοποιητικών ποσοστών απόκρισης από τη μονοθεραπεία με ICI, θεραπείες βασιζόμενες στη συνδυαστική χρήση των ICIs βρίσκονται υπό ανάπτυξη για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Προς αυτή την κατεύθυνση, το 2018, η μελέτη CheckMate067 έδειξε ότι η συνδυαστική χρήση της νιβολουμάμπης και της ιπιλιμουμάμπης (ipilimumab – αναστολέας του υποδοχέα CTLA-4 [Cytotoxic T-lymphocyte-Associated protein 4]) ήταν περισσότερο αποτελεσματική από ότι η μονοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα.

Πέρα από τη συνδυαστική χρήση των ICIs, ο συνδυασμός ενός TKI με έναν ICI αποτελεί μία άλλη ενδιαφέρουσα θεραπευτική επιλογή για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Σε αυτήν την ενότητα θα συνοψίσουμε τα μέχρι σήμερα κλινικά δεδομένα για τις συνδυαστικές θεραπείες έναντι του HCC.

Νιβολουμάμπη και ιπιλιμουμάμπη
Η ταυτόχρονη αναστολή των PD-1 και CTLA-4 προωθεί την αντινεοπλασματική ανοσολογική απόκριση δια μέσω συμπληρωματικών μηχανισμών που επηρεάζουν διαφορετικά σηματοδοτικά μονοπάτια. Ο συνδυασμός της νιβολομουμάμπης και της ιπιλιμουμάμπης (Ν + Ι) έχει δειχθεί ότι είναι αποτελεσματικός σε πολλούς τύπους καρκίνου (πχ. μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, νεφρικό καρκίνωμα, μετασταστικό καρκίνο παχέος εντέρου).

Στην κοόρτη 4 της μελέτης CheckMate 040 (NCT01658878, πίνακας 3), το θεραπευτικό συνδυαστικό σχήμα 4 δόσεων της νιβολομουμάμπης (1 mg/kg) με ιπιλιμουμάμπη (3 mg/kg) κάθε 3 εβδομάδες ακολουθούμενες από 240 mg νιβολομουμάμπης για κάθε 2 εβδομάδες (σκέλος Α), επέδειξε καλό προφίλ ασφαλείας, υποσχόμενο ORR (32%, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1) και απόκριση με διάρκεια (διάμεση τιμή: 17,5 μήνες [4,6-30,5+ μήνες]), με 31% των αποκρίσεων να διαρκούν πάνω από 24 μήνες. Βάσει αυτών, η έγκριση του συγκεκριμένου θεραπευτικού σχήματος επιταχύνθηκε τον Μάρτιο του 2020 για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο HCC που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με σοραφενίμπη. Πιο πρόσφατα (2021, συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer), παρουσιάστηκαν τα εξής δεδομένα από τη 44-μηνη παρακολούθηση των ασθενών της μελέτης CheckMate 040: για το σκέλος Α, το mOS ήταν 22,2 μήνες, το 24-μηνο ποσοστό OS βελτιώθηκε σε 46% (95% CI: 32-59) και το 36-μηνο ποσοστό OS ήταν 42% (95% CI: 28-55), ενώ το ORR παρέμεινε στο 32%, όπως και η διάμεση τιμή της απόκρισης παρέμεινε στους 17,5 μήνες (5-47+ μήνες). Άρα, το συγκεκριμένο σχήμα των Ν + Ι ως δεύτερης γραμμής θεραπεία συνέχισε να δείχνει κλινικές αποκρίσεις και μακροπρόθεσμο όφελος επιβίωσης.

Ατεζολιζουμάμπη και μπεβασιζουμάμπη
Η ατεζολιζουμάμπη (atezolizumab) είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που προσδένεται εκλεκτικά στη διαμεμβρανική πρωτεΐνη PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) και παρεμποδίζει την αλληλεπίδραση της με τον υποδοχέα PD-1, τελικώς αναστρέφοντας την καταστολή των Τ κυττάρων. Η μπεβασιζουμάμπη (bevacizumab) είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα που προσδένεται στον VEGF, καταστέλλοντας την αγγειογένεση και νεοπλασματική ανάπτυξη στο HCC, και η θεραπεία με αυτήν έχει συσχετιστεί με ORRs της τάξης του 13% και 14% σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ. Η μελέτη GO30140 (NCT02715531) έδειξε ότι ο συνδυασμός της ατεζολιζουμάμπης και της μπεβασιζουμάμπης (Α + ΜΠ) είχε ανεκτό προφίλ ασφαλείας και αποτελεσματικότητα στη θεραπεία μη εγχειρίσιμου HCC (πίνακας 3).

Η κλινική μελέτη IMbrave 150 (NCT03434379) συνέκρινε τη θεραπεία των Α + ΜΠ έναντι της σοραφενίμπης, με την ομάδα ασθενών που έλαβε Α + ΜΠ να παρουσιάζει σημαντικά μεγαλύτερο OS και PFS: τα 6-μηνα και 12-μηνα ποσοστά επιβίωσης ήταν 84,8% (95% CI 80,9-88,7) και 67,2% (95% CI: 61,3-73,1), αντίστοιχα, έναντι 72,2% (95% CI: 65,1-79,4) και 54,6% (95% CI: 45,2-64), αντίστοιχα, για τη σοραφενίμπη. Το ORR διέφερε επίσης στατιστικώς σημαντικά μεταξύ των ομάδων ασθενών που έλαβαν A + ΜΠ και σοραφενίμπη, όντας 27,3% (95% CI: 22,5-32,5) έναντι 11,9% (95% CI: 7,4-18,0), αντίστοιχα, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1, και 33,2% (95% CI: 28,1-38,6) έναντι 13,3% (95% CI: 8,4-19,6), αντίστοιχα, σύμφωνα με τα κριτήρια mRECIST. Οι ΑΕς δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών. Οι πιο κοινές (>20%) στην ομάδα που έλαβε Α + ΜΠ ήταν η υπέρταση (29,8%), κόπωση (20,4%) και πρωτεϊνουρία (20,1%).

Κατόπιν της δημοσίευσης αυτών των δεδομένων, ακολούθησε η έγκριση του συνδυασμού των Α + ΜΠ από τον FDA τον Μάϊο του 2020 ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το HCC. Το κλινικό όφελος του συνδυασμού A + ΜΠ επιβεβαιώθηκε και μετά από 12 μήνες παρακολούθησης (mOS: 19,2 vs 13,4 μήνες με τη σοραφενίμπη, HR=0,66 [95% CI, 0,52-0,85], p=0,0009).

Νέες θεραπείες υπό κλινική ανάπτυξη
Μοριακά στοχευμένες θεραπείες υπό ανάπτυξη
Επί του παρόντος, πέντε μοριακά στοχευμένες θεραπείες έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία του HCC. Εξ αυτών, οι 4 αφορούν μικρομοριακούς αναστολείς κινασών και μία αφορά μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGFR 2. Επιπρόσθετα αυτών των εγκεκριμένων θεραπειών, ένα εύρος άλλων στοχευμένων θεραπειών βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη, με τις ακόλουθες υποενότητες να συνοψίζουν τα μέχρι του παρόντος δεδομένα για αυτές τις θεραπείες.

Φάρμακα που στοχεύουν τον VEGFR
Επιπρόσθετα των παραγόντων που ήδη έχουν λάβει έγκριση από τον FDA (σοραφενίμπη, λενβατινίμπη, ρεγοραφενίμπη, καμποζαντινίμπη και ραμουσιρουμάμπη), υπάρχουν αρκετοί παράγοντες που στοχεύουν επίσης τον VEGFR και των οποίων η κλινική ανάπτυξη βρίσκεται υπό εξέλιξη.

Η τιβοζανίμπη (tivozanib) είναι ένας δραστικός TKI των VEGFR 1-3 με σχετικά λιγότερη επίδραση στους KIT και PDGFR β και έχει δοσοεξαρτώμενη δράση έναντι του HCC in vivo. Σύμφωνα με τα στοιχεία της μελέτης NCT01835223 (πίνακας 1), η τιβοζανίμπη παρουσίασε ORR σύμφωνα με τα κριτήρια του RECIST v1.1 ίσο με 21%, mOS ίσο με 9 μήνες (90% CI: 5,4-27,8), mPFS ίσο με 24 εβδομάδες και 1-ετές ποσοστό OS ίσο με 40%. Παρόλο που η μελέτη δεν προχώρησε σε επόμενο κλινικό στάδιο, η τιβοζανίμπη είχε καλύτερη αντινεοπλασματική αποτελεσματικότητα από τη σοραφενίμπη και τη λενβατινίμπη ως πρώτης γραμμής θεραπεία, με ORR ίσο με 21% έναντι 6,5% και 18,8%, αντίστοιχα. Καθώς οι μικρομοριακοί αναστολείς μπορούν τουλάχιστον μερικώς να αντιστρέψουν τη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, ο συνδυασμός της τιβοζανίμπης με τους ICIs είναι μία υποσχόμενη επιλογή για τη θεραπεία του HCC. Προς αυτή την κατεύθυνση, μία δοκιμή της τιβοζανίμπης με τη δουρβαλουμάμπη (durvalumab) είναι υπό εξέλιξη.

Επιπρόσθετα, δύο άλλοι TKIs, σχεδιασμένοι από Κινεζικές εταιρείες, σχετίστηκαν με συναρπαστικά αποτελέσματα σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ: οι παράγοντες donafenib (μελέτη ZGDH3, NCT02645981, πίνακας 1) και apatinib (μελέτη AHELP, NCT02329860, πίνακας 1). Συγκεκριμένα, στη μελέτη ZGDH3, η ομάδα των ασθενών που έλαβε donafenib παρουσίασε μεγαλύτερο OS, λιγότερες ΑΕς σχετιζόμενες με το φάρμακο και λιγότερες διακοπές της θεραπείας εξαιτίας αυτών συγκριτικά με την ομάδα ασθενών που έλαβε σοραφενίμπη. Παρόμοια, το apatinib σχετίστηκε με μεγαλύτερο OS και PFS σε σχέση με το placebo και ανεκτό προφίλ ασφαλείας.

Πρωτεϊνική κινάση τυροσίνης MET (c-MET)
Η c-Met είναι υποδοχέας-κινάση τυροσίνης για τον αυξητικό παράγοντα των ηπατοκυττάρων (hepatocyte growth factor – HGF) και περίπου το 50% των ασθενών με HCC παρουσιάζουν ανωμαλίες στη c-MET. Η μη φυσιολογική δραστηριότητα της c-MET εμπλέκεται στην εξέλιξη του HCC και μπορεί να οδηγήσει σε ανθεκτικότητα στη σοραφενίμπη.

Οι αναστολείς της c-MET διακρίνονται σε επιλεκτικούς και μη επιλεκτικούς. Οι μη επιλεκτικοί αναστολείς της c-MET (πχ. tivantinib και καμποζαντινίμπη) μπορεί να ασκούν αντινεοπλασματική δράση, κυρίως εξαιτίας της αναστολής στόχων πέρα της c-MET, αλλά η επίδραση σε αυτούς τους στόχους πέρα από τη c-MET σχετίζεται με αυξημένη τοξικότητα. Αντίθετα, οι επιλεκτικοί αναστολείς της c-MET (πχ. tepotinib και capmatinib) δοκιμάζονται επί του παρόντος έναντι του HCC και πιστεύεται ότι έχουν μειωμένη τοξικότητα. Τόσο οι επιλεκτικοί όσο και οι μη επιλεκτικοί αναστολείς της c-MET διερευνώνται σε διάφορες κλινικές μελέτες για πιθανή χρήση σε ασθενείς με HCC ως πρώτης ή δεύτερης γραμμής θεραπεία (μελέτες NCT01988493, NCT02115373, NCT01737827, NCT01964235, πίνακας 1), με τους επιλεκτικούς αναστολείς της c-MET να θεωρούνται πιο υποσχόμενοι ως υποψήφια φάρμακα έναντι του HCC. Παράλληλα, υπό εξέλιξη κλινικές μελέτες αξιολογούν την ασφάλεια των αναστολέων της c-MET και την ανεκτικότητα των ασθενών σε αυτούς σε συνδυασμό με ICIs (μελέτες NCT02795429, NCT02082210, πίνακας 3).

Αυξητικός παράγοντας μεταμόρφωσης β (transforming growth factor β – TGFβ)
Το μονοπάτι TGFβ έχει διπλή επίδραση στη διαδικασία της νεοπλασίας, τόσο καταπολεμώντας τη όσο και προάγοντας την: στο αρχικό στάδιο της νεοπλασίας, το μονοπάτι TGFβ προωθεί τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης, ενώ στο πιο προχωρημένο στάδιο, προωθεί την εξέλιξη της νεοπλασίας και της μετάστασης. Επιπρόσθετα, η σηματοδότηση του TGFβ αποτελεί έναν σημαντικό ρυθμιστή του πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης, της ανάπτυξης και της επιβίωσης των ανοσοποιητικών κυττάρων, καταστέλλοντας τα CD8+ T κύτταρα, τα φυσικά φονικά κύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα, αυξάνοντας τα CD4+CD25+ ρυθμιστικά Τ κύτταρα και οδηγώντας τελικά σε ανοσοκαταστολή στο HCC. Η αναδιαμόρφωση του μικροπεριβάλλοντος από τον TGFβ δημιουργεί ευεργετικές συνθήκες για την ανάπτυξη του καρκίνου και τη μετάσταση.

Τα παραπάνω ευρήματα ενθαρρύνουν το σκεπτικό της αναστολής της σηματοδότησης του TGFβ ως μέρος της στρατηγικής στην αντιμετώπιση του HCC, ειδικά στην ανοσοθεραπεία. Ο παράγοντας galunisertib (LY2157299) είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα 1 του TGFβ και έχει μελετηθεί ως μονοθεραπεία αλλά και σε συνδυασμό με τη σοραφενίμπη σε εκτεταμένες κλινικές δοκιμές φάσης I/ΙΙ σε ασθενείς με HCC.

Ενδογλίνη (endoglin)
Η ενδογλίνη, γνωστή επίσης ως CD105, είναι μία διαμεβρανική γλυκοπρωτεΐνη τύπου I, η οποία είναι συνυποδοχέας του προσδέτη TGFβ, και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ινογένεση και αγγειογένεση. Η ενδογλίνη βρίσκεται κυρίως στα ανώριμα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα των νεοπλασμάτων και συνεισφέρει στην αγγειογένεση αυτών. Βάσει κάποιων επιστημονικών δημοσιεύσεων, η ενδογλίνη μπορεί να αποτελεί έναν προγνωστικό δείκτη για τους ασθενείς με HCC, ωστόσο απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να επιβεβαιωθεί αυτός ο ισχυρισμός. Ο παράγοντας TRC105 (carotuximab) είναι ένα αντίσωμα έναντι της ενδογλίνης, ωστόσο δεν επέδειξε αποτελεσματικότητα ως μονοθεραπεία σε μία κλινική μελέτη φάσης ΙΙ (NCT01375569) σε ασθενείς με HCC μετά από θεραπεία με σοραφενίμπη. Ο συνδυασμός του TRC105 με τη σοραφενίμπη (μελέτη NCT01306058) σχετίστηκε με ORR ίσο με 21% σύμφωνα με τα κριτήρια RECISΤ, με mOS ίσο με 15,5 μήνες και με mTTP ίσο με 3,8 μήνες. Το 2019, στο συνέδριο ASCO Gastrointestinal Cancer, οι Raghav et al. δημοσίευσαν ότι η θεραπεία με TRC105 σε συνδυασμό με τη σοραφενίμπη έδειξε ενθαρρυντικά σημάδια δραστικότητας, οδηγώντας σε μερική απόκριση στον 1 εκ των 5 ασθενών στη μελέτη φάσης ΙΙ NCT01806064.

FGF 19/FGFR 4
Μεταξύ της οικογένειας των υποδοχέων-κινασών τυροσίνης, ο FGFR 4 εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ. Ο FGF 19, ένας εκ των τριών ενδογενών FGFs, προσδένεται με την υψηλότερη συγγένεια στον FGFR 4, και αναφέρεται συχνά ότι τα επίπεδα έκφρασης του FGF 19 σχετίζονται με την πρόγνωση του HCC. Η ανώμαλη έκφραση των FGF 19/FGFR 4 προωθεί την ανάπτυξη του HCC, καθιστώντας τον άξονα FGF 19/FGFR 4 έναν υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο. Παρά τη σχετικά μικρή εκλεκτικότητα των παν-αναστολέων FGFR έναντι του FGFR 4, μερικοί TKIs που συγκεκριμένα στοχεύουν τoν άξονα FGF 19/FGFR 4 δοκιμάζονται σε κλινικές μελέτες διαφόρων φάσεων (πίνακας 1). Μεταξύ αυτών, ο πιο υποσχόμενος είναι ο παράγοντας fisogatinib (BLU-554).

Σε μία μελέτη φάσης Ι (NCT02508467), το fisogatinib οδήγησε σε κλινική απόκριση σε θετικούς στον FGF 19 ασθενείς με προχωρημένο HCC: το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 ήταν ίσο με 17% (11 εκ των 66 ασθενών) στην ομάδα των θετικών στον FGF 19 ασθενών και 0% στην ομάδα των αρνητικών στον FGF 19 ασθενών. Η συγκεκριμένη μελέτη επικύρωσε την αποτελεσματικότητα της αναστολής του άξονα FGF 19/FGFR 4 και την πιθανή δυναμική του FGF 19 ως βιοδείκτη διαλογής ασθενών με HCC. Ένας άλλος αναστολέας του FGFR 4, ο παράγοντας FGF401, έχει δοκιμαστεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τον παράγοντα PDR001 (μελέτη NCT02325739).

Παράγοντας διέγερσης αποικίας 1 (CSF-1)/υποδοχέας CSF-1 (CSF-1 receptor – CSF-1R)
O CSF-1 είναι μία κυτταροκίνη που παράγεται κυρίως από τα καρκινικά κύτταρα και στρατολογεί μακροφάγα υπό παθολογικές συνθήκες. Όταν ο άξονας CSF-1/CSF-1R ενεργοποιείται, τα μακροφάγα που σχετίζονται με τον όγκο (tumor-associated macrophages – TAMs) εκκρίνουν αυξητικούς παράγοντες που συνεισφέρουν στην ανάπτυξη του όγκου ή τη μετάσταση του, οδηγώντας σε υψηλότερο ποσοστό υποτροπής. Oι Ao et al. βρήκαν ότι ο παράγοντας PLX3387 (αναστολέας του CSF-1R, γνωστός επίσης ως pexidartinib) παρουσίασε αντικαρκινική δράση σε μοντέλα ξενομoσχεύματος και αλλομοσχεύματος HCC και η ελάττωση των TAMs μέσω των φαρμάκων ενίσχυσε την αντικαρκινική επίδραση της σοραφενίμπης. Αρκετοί TKIs που στοχεύουν τον άξονα CSF-1/CSF-1R μελετώνται επί του παρόντος για τη θεραπεία προχωρημένων συμπαγών όγκων, συμπεριλαμβανομένου και του HCC, όπως οι παράγοντες pexidartinib (μελέτη NCT02452424), chiauranib (μελέτη NCT03245190), TPX-0022 (μελέτη NCT03993873) και BLZ945 (μελέτη NCT02829723).

Θεραπείες με ICIs υπό ανάπτυξη
Επί του παρόντος, δύο ICIs έχουν λάβει έγκριση από τον FDA για τη θεραπεία του HCC, εκ των οποίων και οι δύο είναι μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της PD-1 (νιβολουμάμπη και πεμπρολιζουμάμπη). Επιπρόσθετα αυτών, πολυάριθμες κλινικές μελέτες διαφόρων υποσχόμενων ICIs βρίσκονται υπό ανάπτυξη.

Αναστολείς PD-1 και PD-L1
Διάφορες μελέτες έχουν αναφέρει μία σειρά από μόρια που αναστέλλουν τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος και εμπλέκονται στην ανοσολογική ανοχή του HCC, συμπεριλαμβανομένων των μορίων LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene 3), TIM-3 (Τ cell Immunoglobulin Mucin-3)/GLA-9 (galectin-9), TIGIT (T cell Immunoglobulin and ITIM domain) και του υποδοχέα της αδενοσίνης A2α.

Οι Zhou et al. ανακάλυψαν ότι η in vitro χρήση ενός αναστολέα του PD-L1 σε συνδυασμό με έναν αναστολέα εκ των TIM-3, LAG-3, ή CTLA-4 σε δείγματα HCC ληφθέντα από ασθενείς, οδηγεί σε αναζωογόνηση των αποκρίσεων των ογκοδιηθητικών λεμφοκυττάρων (tumor-infiltrating lymphocytes) και περαιτέρω ενισχύει τη δράση του αναστολέα PD-L1 συγκριτικά με τη μονοθεραπεία του. Οι επόμενης γενιάς ICIs που στοχεύουν τους LAG-3, TIM-3 και TIGHT αναμένονται να προσφέρουν όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με HCC.

Αγωνιστές συνδιεγερτικών μονοπατιών σημείου ελέγχου
Τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος περιλαμβάνουν ανασταλτικά μονοπάτια και συνδιεγερτικά μονοπάτια. Αγωνιστές των συνδιεγερτικών μονοπατιών, όπως των μονοπατιών OX40, GITR, ICOS, CD27 και CD28, διερευνώνται για τη δράση τους έναντι των συμπαγών όγκων.

Ο παράγοντας PF-04518600 είναι ένας αντίσωμα-αγωνιστής του OX4. Το έτος 2020, δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα μίας δοκιμής φάσης Ι (NCT02315066) σε ασθενείς με προχωρημένο HCC, η οποία έδειξε ότι ο PF-04518600 ήταν καλά ανεκτός και παρείχε σημαντικό έλεγχο της ασθένειας. Η πρωτεΐνη GITR (Glucocorticoid-Induced Tumor necrosis factor Receptor), η οποία ανήκει στην υπερ-οικογένεια των υποδοχέων των παραγόντων νέκρωσης, πιστεύεται ότι προωθεί τη λειτουργία των τελεστικών Τ κυττάρων και αναστέλλει τη λειτουργία των ρυθμιστικών Τ κυττάρων. Οι Beek et al. ανακάλυψαν ότι η στόχευση της GITR με αγωνιστές ενισχύει τη λειτουργία των ογκοδιηθητικών Τ κυττάρων στο HCC, καταδεικνύοντας ότι θα μπορούσε να είναι ένας υποσχόμενος στόχος για ανοσοθεραπεία.

Επί του παρόντος, αρκετά αντισώματα που στοχεύουν την GITR, όπως τα INCAGN01876 (μελέτη NCT03126110), BMS-986156 (μελέτη NCT04021043) και TRX518 (μελέτες NCT02628574 και NCT03861403), μελετώνται για τη δράση τους έναντι σε συμπαγείς όγκους συμπεριλαμβανομένου του HCC.

Συνδυαστικές θεραπείες υπό ανάπτυξη
H συνδυαστική χρήση της λενβατινίμπης με την πεμπρολιζουμάμπη (Λ + Π) έχει επιδείξει υποσχόμενη αντικαρκινική δράση και διαχειρίσιμη τοξικότητα σε μη εγχειρίσιμο HCC μέσω της KEYNOTE-524, μίας κλινικής μελέτης φάσης Ιβ (NCT03006926, πίνακας 3). Μεταξύ των δεδομένων αποτελεσματικότητας της μελέτης, δείχθηκαν τα εξής: το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια mRECIST ήταν ίσο με 46% (95% CI: 36-56,3%), το mPFS ήταν ίσο με 9,3 μήνες (95% CI: 5,6-9,7) και το mOS ήταν ίσο με 22 μήνες (95% CI, 20.4-NE [Not Evaluated]). Εξαιτίας του σχεδιασμού της KEYNOTE-524, η οποία είχε μόνο ένα σκέλος θεραπείας, μία μελέτη φάσης ΙΙΙ (μελέτη LEAP-002, NCT03713593, πίνακας 3) αξιολογεί επί του παρόντος την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συνδυασμού Λ + Π συγκριτικά με τη λενβατινίμπη + placebo ως πρώτης γραμμής θεραπεία.

Δεδομένου ότι η καμποζαντινίμπη επιφέρει ανοσογονικές και επιμέρους ανοσολογικές τροποποιήσεις, πολλαπλές ενεργές κλινικές δοκιμές αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της καμποζαντινίμπης σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη ή την ατεζολιζουμάμπη, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης COSMIC-312 (NCT03755791, πίνακας 3). Επίσης, διάφοροι θεραπευτικοί συνδυασμοί της νιβολουμάμπης δοκιμάζονται επί του παρόντος σε κλινικές μελέτες, όπως με τη σοραφενίμπη (μελέτη NCT03439891), τη λενβατινίμπη (μελέτη NCT03418922), το BMS-986253 (αναστολέας της ιντερλευκίνης 8, μελέτη NCT04050462), τη μογκαμουλιζουμάμπη (mogamulizumab – αναστολέας του CCR4 [C-C Chemokine Receptor type 4], μελέτη NCT02705105), το galunisertib (αναστολέας του TGFβ, μελέτη NCT02423343) και το Pexa-Vec (αντικαρκινικό εμβόλιο, μελέτη NCT03071094).

Επιπρόσθετα των προαναφερθέντων, ο πίνακας 3 συνοψίζει τις μελέτες άλλων συνδυαστικών θεραπειών.

Συζεύγματα αντισωμάτων-φαρμάκων (antibody-drug conjugates [ADCs])
Τα ADCs αποτελούνται από ένα μονοκλωνικό αντίσωμα στοχευμένου εναντίον ενός αντιγόνου που βρίσκεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων (tumor associated antigen – TAA) και από ένα κυτταροτοξικό φάρμακο το οποίο έχει συζευχθεί στο αντίσωμα μέσω ενός χημικού συνδέτη. Αυτή η θεραπευτική στρατηγική συνδυάζει την ακρίβεια της αντιγονικής στόχευσης των αντισωμάτων με την αποτελεσματική κυτταροτοξική δράση του συζευγμένου ‘φορτίου’, οδηγώντας σε μειωμένη συστηματική έκθεση στο αντινεοπλασματικό φάρμακο και συνεπώς σε μειωμένη τοξικότητα.

Τα ADCs αποτελούν έναν από τους πιο γοργά αναπτυσσόμενους θεραπευτικούς τομείς στην αντιμετώπιση του καρκίνου: μέχρι σήμερα, πέντε ADCs έχουν λάβει έγκριση για κλινική χρήση από τον FDA (Adcetris, Kadcyla, Besponsa, Mylotarg και Polivy), ενώ πάνω από 100 ADCs δοκιμάζονται σε κλινικές μελέτες. Ειδικότερα, η ανακάλυψη ενός αριθμού TAAs ειδικών για το HCC (GPC3, AFP, EpCAM, TEM1, MAGE-A, NY-ESO-1, CLDN6) στοιχειοθετεί το σκεπτικό της εφαρμογής των ADCs στην αντιμετώπιση του HCC. Πολυάριθμες μελέτες σε κύτταρα και πειραματικά μοντέλα έχουν δείξει την αντικαρκινική δράση των ADCs (πίνακας 4) και αυτές οι ερευνητικές προσπάθειες θέτουν τις βάσεις αυτής της νέας θεραπευτικής στρατηγικής έναντι του HCC. Οι κλινικές δοκιμές των ADCs για τη θεραπεία του HCC αναμένεται να ξεκινήσουν στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον.

Τ-λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (chimeric antigen receptor T cells – CAR-T)
Ο χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου (chimeric antigen receptor – CAR) είναι μία πρωτεΐνη σύντηξης η οποία αποτελείται από μία περιοχή πρόσδεσης αντιγόνου, τις σηματοδοτικές περιοχές της πρωτεϊνικής αλυσίδας του υποδοχέα των Τ κυττάρων και επιπλέον συνδιεγερτικές περιοχές (πχ. CD28, OX40, CD137) – συνεπώς, η αναγνώριση του CAR είναι ανεξάρτητη από τον περιορισμό του HLA (Human Leukocyte Antigen). Η απώλεια της σχετιζόμενης με το HLA παρουσίασης του αντιγόνου στα καρκινικά κύτταρα είναι ένας βασικός μηχανισμός της διαφυγής των καρκινικών κυττάρων από τον ανοσολογικό έλεγχο. Μία στρατηγική εστιασμένη σε αυτόν τον μηχανισμό περιλαμβάνει την κατασκευή μέσω γενετικής μηχανικής αυτόλογων Τ λεμφοκυττάρων με CAR (CAR-T), τον πολλαπλασιασμό αυτών in vitro και την έγχυση τους σε ασθενείς ώστε αυτά να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα.

Το έτος 2017, δύο φάρμακα, οι παράγοντες tisagenlecleucel (KYMRIAH) και axicabtagene ciloleucel (Yescarta) έλαβαν έγκριση από τον FDA ως θεραπεία CAR-T για την αντιμετώπιση της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας και του διάχυτου λεμφώματος μεγάλων Β κυττάρων. Ο παράγοντας breyanzi (lisocabtagene maraleucel) έγινε το τρίτο φάρμακο που έλαβε έγκριση ως θεραπεία CAR-T το 2021 για κάποιους τύπους λεμφώματος μη Χότζκιν.

Για το HCC, προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι γενετικά κατασκευασμένα GPC3 (Glypican 3 [γλυπικάνη 3])- CAR-T κύτταρα μπόρεσαν να εξαλείψουν κύτταρα του HCC θετικά στη GPC3. Επί του παρόντος, 20 κλινικές μελέτες σε εξέλιξη δοκιμάζουν τη θεραπεία CAR-T για το HCC, εκ των οποίων 12 στοχεύουν τη GPC3 (πίνακας 5). Το έτος 2020, οι Shi et al. δημοσίευσαν δύο μελέτες φάσης Ι (NCT02395250 και NCT03146234) οι οποίες έδειξαν ότι η θεραπεία με GPC3-CAR-T κύτταρα είχε αρχικά καλό προφίλ ασφαλείας και καλή αντικαρκινική δράση σε ασθενείς με προχωρημένο HCC. Το 6-μηνο, μονοετές και τριετές ποσοστό OS ήταν 50,3%, 42,0% και 10,5%, αντίστοιχα, με το mOS να είναι ίσο με 278 μέρες (95% CI: 48-615 μέρες).

Επιπρόσθετα, βρίσκονται υπό κλινική διερεύνηση κι άλλες θεραπείες με CAR-T κύτταρα στοχευμένα έναντι των ακόλουθων αντιγόνων (πίνακας 5): έναντι των c-MET/PD-L1 (μελέτες NCT03672305 και NCT03638206), έναντι του DR5 (μελέτες NCT03941626 και NCT03638206), έναντι του EGFR (μελέτες NCT03941626 και NCT03638206), έναντι του CD147 (μελέτη NCT03993743), έναντι του ET1402 (μελέτη NCT03349255), έναντι του NKG2D (μελέτη NCT04550663), έναντι της mucin1 (μελέτη NCT025876 89) και έναντι του του EpCAM (μελέτη NCT03013712).

Διειδικά αντισώματα (Bispecific T cell Engagers [BiTEs])
Για τη δημιουργία των BiTEs χρησιμοποιούνται δύο διαφορετικά μεταβλητά θραύσματα μονής πρωτεϊνικής αλυσίδας, συνδεόμενα ομοιοπολικά μέσω ενός μικρού πεπτιδίου, τα οποία προέρχονται από τις αντιγονικές περιοχές πρόσδεσης των αντισωμάτων anti-CD3 και anti-ΤΑΑ. Τα BiTEs θεωρούνται ότι κατέχουν αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου χάρη στο μικροσκοπικό τους μέγεθος, στη μεγάλη ευελιξία τους και στην υψηλής συγγένειας πρόσδεση τους με τα κύτταρα στόχους.

Η μπλινατουμομάμπη (blinatumomab), ένα διειδικό αντίσωμα έναντι των CD19/CD3, έχει επιδείξει επιτυχία στη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών και εγκρίθηκε από τον FDA για τη θεραπεία της οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας. Αναφορικά με το HCC, οι Zhang et al. ανέφεραν ότι το διειδικό αντίσωμα anti-EpCAM 1H8/CD3 είχε αποτελεσματική αντικαρκινική δράση έναντι κυττάρων HCC σε in vitro και in vivo πειράματα. Στη μελέτη φάσης Ι των Kebenko et al. (NCT00635596), ο παράγοντας solitomab (anti-EpCAM/CD3) χρησιμοποιήθηκε για την αντιμετώπιση προχωρημένων συμπαγών όγκων, ωστόσο η κλινική δοκιμή απέτυχε εξαιτίας δοσο-περιοριστικών τοξικοτήτων, οι οποίες δεν επέτρεψαν την αύξηση της δοσολογίας σε θεραπευτικά επίπεδα. Μία άλλη κλινική δοκιμή φάσης Ι (NCT02748837) σχεδιασμένη για να αξιολογήσει την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του παράγοντα ERY974 (διειδικό αντίσωμα έναντι των GPC3/CD3) σε ασθενείς με HCC θετικό σε GPC3, δεν έχει δημοσιεύσει ακόμα αποτελέσματα (πίνακας 4).

Για να βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα των BiTEs και να περιοριστεί η τοξικότητα τους, θα χρειαστεί να ανιχνευθούν μόρια-στόχοι που εκφράζονται σε περίσσεια από τα νεοπλασματικά κύτταρα αλλά όχι από τα φυσιολογικά κύτταρα. Επιπρόσθετα, μία άλλη πρόκληση που αντιμετωπίζει η θεραπεία με BiTEs είναι το σύνθετο νεοπλασματικό περιβάλλον των συμπαγών όγκων και η ανθεκτικότητα στα φάρμακα εξαιτίας της απώλειας της έκφρασης των αντιγόνων-στόχων. Αυτά είναι καίρια ζητήματα που θα χρειαστεί να διευθετηθούν στο μέλλον ώστε να καταστεί επιτυχής η θεραπεία με BiTEs.

Συμπεράσματα
Αναμφίβολα, οι συστηματικές θεραπείες για το προχωρημένo HCC ήρθαν στο προσκήνιο την κατάλληλη στιγμή, κι ενώ ο ηπατικός καρκίνος αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες θανάτου σχετιζόμενες με τον καρκίνο. Ως πρωτοπόρα θεραπεία και ορόσημο στην αντιμετώπιση του HCC, το σχήμα των ατεζολιζουμάμπη + μπεβασιζουμάμπη είναι ο πρώτος συνδυασμός που αποδείχθηκε να είναι πιο αποτελεσματικός από τη σοραφενίμπη ως πρώτης γραμμής θεραπείας έναντι του προχωρημένου HCC.

Ωστόσο, εγείρονται νέα ερωτήματα σε σχέση με την εγκυρότητα των υπάρχουσων θεραπευτικών επιλογών δεύτερης γραμμής και την καταλληλότητα των πρώτης γραμμής TKIs ως πιθανής θεραπευτικής επιλογής δεύτερης γραμμής κατόπιν της ανοσοθεραπείας. Με τον αριθμό των κλινικών μελετών φάσης ΙΙΙ να είναι υψηλός, οι θεραπευτικές επιλογές πρώτης γραμμής πιθανώς να συνεχίσουν να αυξάνονται, καθιστώντας τις κλινικές αποφάσεις ακόμα πιο δύσκολες.

Στο μεσοδιάστημα, ολοένα και περισσότερες ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις αναπτύσσονται για τον καρκίνο, με την ανάπτυξη νέων φαρμάκων για το HCC, ωστόσο, να μην είναι το ίδιο εντυπωσιακή όσο για άλλους τύπους καρκίνου. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα πρόσφατων κλινικών δοκιμών, φαίνεται ότι ένα μόνο φάρμακο μπορεί να μην είναι αρκετό για τη θεραπεία του HCC, καθιστώντας τη συνδυαστική θεραπεία ως την κατεύθυνση που πρέπει να λάβουν οι ερευνητικές προσπάθειες για τη συστηματική θεραπεία του HCC.

Επιπρόσθετα, είναι σημαντικό να ανακαλυφθούν βιοδείκτες που θα μπορούν να προβλέπουν την απόκριση στη θεραπεία, ώστε να καθοδηγείται η ακολουθούμενη στρατηγική της συστηματικής θεραπείας με γνώμονα τα εξατομικευμένα χαρακτηριστικά του εκάστοτε ασθενούς. Με τη συνεχόμενη ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών, τα θεραπευτικά αποτελέσματα για το HCC αναμένεται να βελτιωθούν σημαντικά στο μέλλον.

Πίνακας 1. Κλινικές δοκιμές μοριακά στοχευμένων θεραπειών για το προχωρημένο HCC

Συντμήσεις: mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, mPFS – διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, mTTP – διάμεσος χρόνος για εξέλιξη της νόσου, ORR – ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης, RP2D – συνιστώμενη δόση φάσης 2 (Recommended Phase 2 Dose).

Πίνακας 2. Μονοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος
για το προχωρημένο HCC

Συντμήσεις: DCR – ποσοστό ελέγχου της νόσου, mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, mPFS – διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, mTTP – διάμεσος χρόνος για εξέλιξη της νόσου, ORR – ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης, OS – συνολική επιβίωση.

Πίνακας 3. Συνδυαστική θεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος
για το προχωρημένο HCC

Συντμήσεις: mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, mPFS – διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, mTTP – διάμεσος χρόνος για εξέλιξη της νόσου, ORR – ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης.

Πίνακας 4. Συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου και διειδικά αντισώματα (BiTEs)

Συντμήσεις: CLDN6 – Claudin6, EpCAM – epithelial cell adhesion molecule, GPC3 – glypican-3, TAA – tumor associated antigen, Trop-2 – trophoblast cell surface antigen-2.

Πίνακας 5. Υπό εξέλιξη κλινικές δοκιμές της θεραπείας με Τ-λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR-T)

Σημείωση: Οι κλινικές δοκιμές αναζητήθηκαν με λέξεις-κλειδιά τα «HCC» και «CAR-T» στη βάση δεδομένων ‘ClinicalTrial.gov’. Η επικαιροποίηση των στοιχείων έγινε την 24η Ιουνίου 2022. Οι αποσυρθείσες μελέτες δεν συμπεριλήφθηκαν. Συντμήσεις: mOS – διάμεση συνολική επιβίωση, OS – συνολική επιβίωση.

Σχήμα 1. Σηματοδοτικά μονοπάτια και μοριακά στοχευμένες θεραπείες του HCC.

*Αντιπροσωπεύει μονοθεραπείες εγκεκριμένες από τον FDA. **Αντιπροσωπεύει παράγοντες που είναι συστατικά συνδυαστικών θεραπειών εγκεκριμένων από τον FDA.

Κύρια πηγή άρθρου: Zhang, H., Zhang, W., Jiang, L. et al. Recent advances in systemic therapy for hepatocellular carcinoma. Biomark Res 10, 3 (2022).