Όπως σημειώνουν σε ένα πρόσφατο άρθρο τους, που δημοσιεύτηκε τον Απρίλιο του 2021 στο έγκυρο περιοδικό Nature, οι Uwe Platzbecker, Anne Sophie Kubasch, Collin Homer-Bouthiette και Thomas Prebet1, ενώ υπάρχουν πολλοί ασθενείς με χαμηλού κινδύνου ΜΔΣ που αντιμετωπίζονται από τις υπάρχουσες θεραπείες, δεν υπάρχουν όμως, προς το παρόν, σαφείς στάνταρντ θεραπείες για πολλούς άλλους ασθενείς.
Είναι επίσης σημαντικό ότι οι υπάρχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις για τα ΜΔΣ γενικά δεν οδηγούν σε ίαση των ασθενών και πολλοί ασθενείς εμφανίζουν υποτροπή ή αντίσταση στη θεραπεία πρώτης γραμμής. Οι πρόσφατες εξελίξεις στη μοριακή διάγνωση έχουν βελτιώσει την κατανόηση του επιστημονικού κόσμου γύρω από το ζήτημα της παθογένεσης των ΜΔΣ, και γίνεται όλο και περισσότερο σαφές ότι η ποικιλόμορφη φύση των γενετικών ανωμαλιών που οδηγούν στην εμφάνιση των ΜΔΣ απαιτεί μια πολύπλοκη και εξατομικευμένη θεραπευτική προσέγγιση.
Στις σελίδες που ακολουθούν, θα προσπαθήσουμε να σας παρουσιάσουμε τις κυριότερες από τις προκλήσεις που σχετίζονται με τις τρέχουσες εξελίξεις, καθώς και νέες προσεγγίσεις που βρίσκονται επί του παρόντος σε ανάπτυξη και αφορούν τη θεραπεία των ΜΔΣ.
Όπως είδαμε και στην ανασκόπηση, ο αριθμός των εγκεκριμένων φαρμάκων για το ΜΔΣ είναι σχετικά περιορισμένος και δεν έχει αποδειχθεί ότι όλοι αυτοί οι παράγοντες είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί και μπορούν να βελτιώσουν την επιβίωση των ασθενών.
Βασισμένοι σε δεδομένα που προέρχονταν από Μητρώο για ΜΔΣ στο οποίο ήταν εγγεγραμμένοι 2.377 ασθενείς, ερευνητές εκτίμησαν ότι λιγότερο από τους μισούς (~44%) ασθενείς με διάφορους τύπους ΜΔΣ ήταν υποψήφιοι για εγκεκριμένες θεραπείες2. Γνωρίζουμε ότι πολλά από τα νέα φάρμακα μπορούν να καθυστερήσουν την εξέλιξη της νόσου, αλλά δεν οδηγούν στην ίαση, και ως εκ τούτου οι ασθενείς θα χρειαστούν περαιτέρω θεραπεία.
Αντίστοιχα είναι τα αποτελέσματα για τους ασθενείς με υψηλού κινδύνου ΜΔΣ. Επιπλέον, δεδομένα για ασθενείς με ΜΔΣ υψηλού κινδύνου που προέρχονται από το μητρώο της Ισπανικής Ομάδας Συνεργασίας για τα Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα (Cooperative Group on Myelodysplastic Syndromes [GESMD]) μεταξύ 2000 και 2013, δείχνουν ότι δεν παρατηρείται αξιοσημείωτη βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, παρά την ευρεία χρήση του azacitidine.
Όλα αυτά τα δεδομένα, λοιπόν, υποδηλώνουν ότι υπάρχει μια ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη για παραπέρα σημαντική βελτίωση –όσον αφορά τα αποτελέσματα– των ασθενών με ΜΔΣ, που έχουν αποτύχει να απαντήσουν θετικά στις θεραπείες πρώτης γραμμής που τους χορηγήθηκαν.
Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για ΜΔΣ χαμηλού κινδύνου
Υπάρχουν αρκετά νέα φάρμακα που εξετάζονται επί του παρόντος σε ασθενείς με ΜΔΣ χαμηλού κινδύνου. Οι περισσότεροι από αυτούς τους παράγοντες στοχεύουν στη διαχείριση της αναιμίας. Παρακάτω σας παρουσιάζουμε ορισμένα από αυτά τα φάρμακα.
Roxadustat
Το Roxadustat δρα σε ένα ένζυμο που ονομάζεται επαγόμενος από την υποξία παράγοντας προλυλική υδροξυλάση (HIF-PH). Αυτό διεγείρει τη φυσική ανταπόκριση που επέρχεται συνήθως όταν τα επίπεδα οξυγόνου είναι χαμηλά, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής ερυθροποιητίνης και αιμοσφαιρίνης. Με τον τρόπο αυτό αναμένεται να μειωθούν τα συμπτώματα της αναιμίας.
Το Roxadustat έλαβε την άδεια κυκλοφορίας του από τον EMA στις 18 Αυγούστου 2021.
Σύμφωνα με τη σύνοψη της Ευρωπαϊκής Δημόσιας Έκθεσης Αξιολόγησης (EPAR), το Roxadustat είναι φάρμακο που χορηγείται σε ενήλικες για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της αναιμίας που προκαλείται από χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (μακροχρόνια σταδιακή μείωση της ικανότητας των νεφρών να λειτουργούν σωστά).
Να σημειώσουμε ότι, σύμφωνα με την EPAR, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντα διέγερσης της ερυθροποιητίνης (ESA, ένα φάρμακο που διεγείρει την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων) και των οποίων τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης είναι σταθερά, δεν πρέπει να μεταπηδήσουν σε θεραπεία με Roxadustat, εκτός εάν συντρέχουν κλινικοί λόγοι και αναμενόμενα οφέλη. Για τους ασθενείς αυτούς, η δόση έναρξης του Roxadustat θα εξαρτηθεί από τον τύπο και τη δόση του ESA που θα χρησιμοποιηθεί.
To φάρμακο χορηγείται από του στόματος και μελετάται και στα ΜΔΣ, και συγκεκριμένα για τη θεραπεία ασθενών με χαμηλού κινδύνου ΜΔΣ και περιορισμένη ανάγκη μεταγγίσεων.
Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της μελέτης φάσης III έδειξαν ότι 9 (38%) ασθενείς με ΜΔΣ χαμηλού κινδύνου που έλαβαν Roxadustat πέτυχαν απεξάρτηση από την ανάγκη μετάγγισης για ≥56 διαδοχικές ημέρες εντός των πρώτων 28 εβδομάδων, χωρίς σημαντικά προβλήματα ανεπιθύμητων ενεργειών ή ασφάλειας γενικότερα.
Να σημειώσουμε, τέλος, ότι σύμφωνα με την τελευταία ανακοίνωση του FDA,3 (στις 11 Αυγούστου 2021, με επιστολή του), αναφέρεται ότι ο οργανισμός δεν εγκρίνει το φάρμακο στην παρούσα μορφή του για την αντιμετώπιση της αναιμίας που προκαλείται από νεφρική ανεπάρκεια και ζήτησε να διεξαχθεί παραπέρα κλινική μελέτη.
Imetelstat
Στις 27 Ιουλίου του 2020, ο EMA έδωσε στο συγκεκριμένο φάρμακο τον χαρακτηρισμό του ορφανού για τη θεραπεία των ΜΔΣ.
Τα τελομερή και η τελομεράση θεωρούνται σημαντικά για τη διατήρηση της φυσιολογικής αιμοποίησης. Στα ΜΔΣ παρατηρείται βράχυνση των τελομερών και αυξημένη δραστικότητα της τελομεράσης, η οποία συνδέεται με πρόοδο νόσου.
Το Imetelstat είναι ενδοφλέβιος αναστολέας της τελομεράσης, που στοχεύει κύτταρα με βραχεία τελομερή και αυξημένη δραστικότητα τελομεράσης, όπως αυτά που παρατηρούνται στα ΜΔΣ και χορηγείται ενδοφλεβίως.
Πρώιμα αποτελέσματα μιας μελέτης φάσεως ΙΙ/ΙΙΙ με Imetelstat σε εξαρτώμενους από μεταγγίσεις ασθενείς με ΜΔΣ χαμηλού κινδύνου χωρίς del5q, με αντοχή ή απώλεια ανταπόκρισης στην ερυθροποιητίνη, έδειξαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα για 57 ασθενείς στην ομάδα της φάσης 2, ενώ στον συνολικό πληθυσμό έδειξαν ότι το 37% των ασθενών απεξαρτητοποιήθηκαν από τις μεταγγίσεις αίματος με διάμεση διάρκεια 65 εβδομάδων. Για την υποομάδα των ασθενών που δεν είχαν λάβει υπομεθυλιωτικούς παράγοντες (HMA) και lenalidomide, τα ποσοστά ανεξαρτησίας μετάγγισης ερυθροκυττάρων 8 και 24 εβδομάδων ήταν 42% και 29%, αντίστοιχα, με διάμεση διάρκεια 86 εβδομάδες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες για την υποομάδα αλλά και τον συνολικό πληθυσμό ήταν κυτταροπενίες, που ήταν όμως συνήθως αναστρέψιμες εντός τεσσάρων εβδομάδων1.
Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για ΜΔΣ υψηλού κινδύνου
Λόγω του υψηλού ποσοστού αποτυχίας της θεραπείας με υπομεθυλιωτικούς παράγοντες (HMA) μεταξύ των ασθενών με ΜΔΣ υψηλού κινδύνου, προκύπτει μια ανικανοποίητη ανάγκη για πρόσθετες θεραπευτικές επιλογές σε ασθενείς που αποτυγχάνουν στη θεραπεία με HMA. Σε αυτή λοιπόν την κατηγορία ασθενών με ΜΔΣ, εξετάζονται πολλαπλές ερευνητικές θεραπείες και σχήματα.
Για παράδειγμα, HMA δεύτερης γενιάς βρίσκονται σε κλινική ανάπτυξη για ασθενείς με ΜΔΣ υψηλού κινδύνου. Η Guadecitabine είναι ένας υπομεθυλιωτικός παράγοντας δεύτερης γενιάς του οποίου ο ενεργός μεταβολίτης είναι το decitabine (brand name Dacogen),. Η Guadecitabine χορηγείται υποδορίως και απελευθερώνει αργά τον ενεργό μεταβολίτη της, την decitabine, και αυτό έχει ως αποτέλεσμα παρατεταμένο χρόνο έκθεσης στο φάρμακο. Η Guadecitabine παρουσίασε θετικά αποτελέσματα σε επιλεγμένους ασθενείς σε μελέτη φάσης II και τώρα ερευνάται, σε μελέτη φάση III, σε ασθενείς με ΜΔΣ που απέτυχαν να ανταποκριθούν σε πρώτης γραμμής HMAs.
Η Guadecitabine επέδειξε κλινική δράση με αποδεκτή τοξικότητα σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου.
Στις 7 Ιουλίου του 2020, εγκρίθηκε από τον FDA των ΗΠΑ ο συνδυασμός Cedazuridine και Decitabine (εμπορικό όνομα: Inqovi) για τη θεραπεία των ενηλίκων ασθενών με ΜΔΣ διαφόρων υποτύπων κατά FAB (French-American-British subtypes) και κατά IPSS INT-1 και INT-2, για ασθενείς που είναι υποψήφιοι για χορήγηση IV Decitabine.
Το Decitabine είναι ένας υπομεθυλιωτικός παράγοντας, ενώ το Cedazuridine είναι ένας αναστολέας της απαμινάσης της κυτιδίνης (cytidine deaminase inhibitor). Ο συνδυασμός Cedazuridine και Decitabine (Inqovi) αποτελεί τον πρώτο από του στόματος χορηγούμενο υπομεθυλιωτικό παράγοντα που χορηγείται για τη θεραπεία των ενηλίκων ασθενών με ΜΔΣ ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου, καθώς και για την αντιμετώπιση της Χρόνιας Μυελογενούς Λευχαιμίας.
Το φάρμακο, εκτός από τις ΗΠΑ, έχει εγκριθεί στον Καναδά και στην Αυστραλία. Στην Ευρώπη η κατάσταση ανάπτυξης του φαρμάκου βρίσκεται σε κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ.
Ο έγκυρος Καναδικός Οργανισμός Αξιολόγησης Τεχνολογιών Υγείας «CADTH», με απόφασή του που δημοσιεύτηκε τον Σεπτέμβριο του 2021, συνιστά να αποζημιώνεται ο συνδυασμός Cedazuridine και Decitabine, σύμφωνα με τις προϋποθέσεις και τους λόγους που περιγράφονται στον πίνακα 1 που ακολουθεί.
Τέλος, θα πρέπει να σημειώσουμε ότι πολλαπλές ερευνητικές θεραπείες και σχήματα βρίσκονται υπό ανάπτυξη γι’ αυτή την κατηγορία ασθενών. Ενδεικτικά, στον πίνακα που ακολουθεί αναφέρουμε μερικές από αυτές τις θεραπείες που βρίσκονται στη φάση της διερεύνησης για ασθενείς με ΜΔΣ υψηλού κινδύνου1.
Συμπέρασμα
Υπάρχει μια τεράστια ανικανοποίητη ανάγκη για νέες θεραπείες για ασθενείς με ΜΔΣ. Τα ποσοστά υποτροπής ανάμεσα σε ασθενείς με ΜΔΣ είναι υψηλά, ενώ πολλοί ασθενείς δεν είναι κατάλληλοι για να τους χορηγηθούν οι υπάρχουσες εγκεκριμένες θεραπείες. Συνεπώς είναι ανάγκη να προσφέρεται στους ασθενείς η δυνατότητα συμμετοχής σε κλινικές μελέτες σε όλα τα στάδια της νόσου. Θα πρέπει να υπογραμμίσουμε στο σημείο αυτό ότι ενώ πολλές από τις κλινικές μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη αξιολογούν διαφορετικά φάρμακα με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης, οι περισσότερες κλινικές μελέτες βρίσκονται ακόμη στα αρχικά στάδια ανάπτυξης. Η διαφορετική φύση των γενετικών μεταλλάξεων που προκαλούν τα ΜΔΣ και άλλες μυελογενείς αιματολογικές διαταραχές, που κυμαίνονται από κλωνική αιμοποίηση με απροσδιόριστο δυναμικό έως ΟΜΛ, σηματοδοτούν την ανάγκη για ανάπτυξη θεραπειών για συγκεκριμένα υποσύνολα ασθενών. Είναι απίθανο να υπάρξει μια καθολικά αποτελεσματική θεραπεία για τα ΜΔΣ. Καθώς θα μαθαίνουμε περισσότερα για τη μοριακή παθοφυσιολογία των ΜΔΣ, είναι λογικό και να αναμένουμε ότι πιο αποτελεσματικές εξατομικευμένες επιλογές θεραπείας θα γίνονται διαθέσιμες.