Το διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) περιλαμβάνει μία ετερογενή ομάδα μορφολογικά, γενετικά, και κλινικά διακριτών ασθενειών. Αν και περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών θεραπεύονται μετά την αρχική θεραπεία, τα θεραπευτικά αποτελέσματα είναι πτωχά για τα υπόλοιπα άτομα που πάσχουν από DLBCL, γεγονός που εντείνει την ανάγκη κατανόησης του βιολογικού υποβάθρου της νόσου.

Κατόπιν μίας περιόδου δεκαετιών κατά την οποία δεν συνέβησαν σημαντικές εξελίξεις στο θεραπευτικό πεδίο του DLBCL, αρκετές υποσχόμενες θεραπείες για την αντιμετώπιση νεοδιαγνωσθέντων και υποτροπιάζοντων DLBCL έχουν εγκριθεί πρόσφατα ή βρίσκονται σε τελικό στάδιο ανάπτυξης συμπεριλαμβανομένων των «ενισχυμένων» μονοκλωνικών αντισωμάτων, των συζευγμάτων αντισωμάτων-φαρμάκων και θεραπειών που εμπλέκουν τα Τ-κύτταρα (Πίνακες 1 και 2). Σε αυτό το άρθρο, χρησιμοποιώντας ως βασική πηγή την ανασκόπηση των L.J. Nastoupil και N.L. Bartlett, η οποία δημοσιεύτηκε πολύ πρόσφατα στο διακριτό περιοδικό Journal of Clinical Oncology, θα παρουσιάσουμε το ταχέως εξελισσόμενο θεραπευτικό πεδίο του DLBCL.

Η έγκριση της χρήσης της ριτουξιμάμπης (rituximab, R) σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη και πρεδνιζόνη (σχήμα R-CHOP) το έτος 2006 σηματοδότησε την αρχή μιας νέας εποχής για τη θεραπεία του DLBCL. Η επιτυχημένη ιδέα της προσθήκης της στοχευμένης ανοσοθεραπείας σε ένα αποτελεσματικό σχήμα χημειοθεραπείας, χωρίς επακόλουθη σημαντική αύξηση της τοξικότητας, αποτέλεσε το παράδειγμα για τον σχεδιασμό κλινικών δοκιμών φαρμακευτικών παραγόντων κατά του DLBCL. Ταυτόχρονα, επιτυχημένες ερευνητικές προσπάθειες έχουν αποκαλύψει τη μοριακή ετερογένεια και τα μονοπάτια επιβίωσης του DCBCL, οδηγώντας στην ανακάλυψη νέων θεραπευτικών στόχων. Παρά την προκλινική αιτιολόγηση και τα ενθαρρυντικά προκαταρκτικά κλινικά δεδομένα, μια σειρά δοκιμών φάσης ΙΙΙ που προσέθεσαν μεμονωμένους φαρμακευτικούς παράγοντες όπως τη βορτεζομίμπη, τη λεναλιδομίδη, την ιμπρουτινίμπη, τον enzastaurin και τον εβερόλιμους στο θεραπευτικό σχήμα R-CHOP (ταυτόχρονα ή ως θεραπεία συντήρησης) σε υποσύνολα ασθενών, στρωματοποιημένων με βάση τα μοριακά χαρακτηριστικά των λεμφωμάτων, απέτυχαν να δείξουν κάποιο θεραπευτικό όφελος.

Αν και πολλές από τις νέες θεραπείες που περιγράφονται σε αυτήν την ανασκόπηση φαίνεται να μην βασίζονται σε μοριακά υποσύνολα όπως το κύτταρο προέλευσης (cell of origin, COO), οι συνεχείς προσπάθειες για την κατανόηση των προγνωστικών δεικτών της θεραπευτικής απόκρισης είναι κρίσιμες ώστε να διασφαλίζεται ότι η χρήση αυτών των νέων θεραπειών γίνεται σύμφωνα με τον πιο αποτελεσματικό, ασφαλή και οικονομικό τρόπο.

Η παθολογία και η θεραπευτικά υποσχόμενη μοριακή ταξινόμηση του DLBCL
Το DLBCL με μη ειδικούς χαρακτήρες (not otherwise specified, NOS)(DLBCL-NOS) το οποίο αποτελεί τον πιο κοινό υπότυπο του DLBCL, είναι το κύριο επίκεντρο αυτής της ανασκόπησης. Το σύστημα ταξινόμησης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (World Health Organization, WHO) και αυτό της Διεθνούς Συναινετικής Ταξινόμησης (International Consensus Classification, ICC) αναγνωρίζουν δύο μεταγραφικά καθορισμένους υποτύπους του DLBCL βάσει της κυτταρικής του προέλευσης (COO), τον υπότυπο GCB (Germinal Center B-cell-like) και τον ABC (Activated B-cell-like). Ανόμοια θεραπευτικά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί σε αυτούς τους υποτύπους DLBCL κατόπιν θεραπειών πρώτης γραμμής με ανθρακυκλίνη, με τον υπότυπο ABC να προμηνύει χειρότερη πρόγνωση. Η διαφορετική βιολογία των δύο υποτύπων DLBCL υπαινισσόταν ότι οι στοχευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις μπορεί να βελτίωναν τις κλινικές εκβάσεις, καθιστώντας τη διάκριση του υπότυπου DLBCL ως κλινικά σημαντική.

Στην κλινική πράξη, αλγόριθμοι που βασίζονται στην ανοσοϊστοχημεία, όπως ο αλγόριθμος Hans, χρησιμοποιούνται για τη διάκριση των περιπτώσεων DLBCL ως υποτύπου GCB ή μη GCB (ABC και αταξινόμητοι υπότυποι), σε συμφωνία περίπου 80% με το προφίλ γονιδιακής έκφρασης του λεμφώματος.

Δημοσιευμένη το 2022, η πέμπτη έκδοση της ταξινόμησης του λεμφώματος κατά WHO αναγνωρίζει πλέον 17 συγκεκριμένες οντότητες ως λεμφώματα από μεγάλα Β-κύτταρα (large B-cell lymphomas, LBCLs) με έξι νέες ή τροποποιημένες ονομασίες. Με βάση το μοναδικό και ομοιόμορφο προφίλ γονιδιακής έκφρασης, οι περιπτώσεις DLBCL ή τα υψηλού βαθμού λεμφώματα από Β-κύτταρα (high-grade B-cell lymphoma, HGBCL) με αναδιατάξεις στα γονίδια MYC και BCL2 αποτελούν πλέον μια διακριτή οντότητα, ενώ η περίπτωση του πιο ετερογενούς DLBCL με αναδιατάξεις των γονιδίων MYC και BCL6 ομαδοποιείται με το DLBCL-NOS ή το HGBCL-NOS. Επίσης, σύμφωνα με τα νέα κριτήρια ICC, διακρίνονται δύο κατηγορίες HGBCL-double hit (DH, όρος που χρησιμοποιείται για τη διπλή θετικότητα σε επίπεδο γονιδιακών αναδιατάξεων), αυτές των HGBCL-DH που φέρουν αναδιατάξεις στο γονίδιο BCL2 ή στο BCL6. Ο νέος όρος «ομπρέλα», “large B-cell lymphoma of immune-privileged sites” (λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα «ανοσολογικά προνομιακών» σημείων), περιλαμβάνει επιθετικά λεμφώματα από Β-κύτταρα που εμφανίζονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), στο τμήμα του υαλοειδούς-αμφιβληστροειδούς και στους όρχεις ανοσοϊκανών ασθενών.

Άλλες προσθήκες στην ταξινόμηση DLBCL κατά WHO περιλαμβάνουν το HGBCL με χρωμοσωμική εκτροπή 11q (παλαιότερα γνωστό ως λέμφωμα τύπου Burkitt με χρωμοσωμική εκτροπή 11q), το λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (large B-cell lymphoma, LBCL) που σχετίζεται με το ινώδες (fibrin-associated LBCL, το οποίο παλαιότερα αναγνωριζόταν ως υπότυπος DLBCL-NOS που σχετιζόταν τη χρόνια φλεγμονή), το LBCL που σχετίζεται με υπερφόρτωση υγρών (fluid overload-associated LBCL, το οποίο γενικά επηρεάζει τα ηλικιωμένα άτομα που παρουσιάζουν λέμφωμα που αφορά την υπεζωκοτική κοιλότητα) και το λέμφωμα μεσοθωρακίου γκρίζας ζώνης (mediastinal gray zone lymphoma). Το σύστημα ταξινόμησης ICC επίσης περιλαμβάνει αρκετούς υποτύπους DLBCL που σχετίζονται με τους ιούς EBV (Epstein–Barr virus) και HHV-8 (Human Herpesvirus-8). Αν και αυτές οι ονομασίες μπορεί να παρέχουν κάποιες προγνωστικές πληροφορίες, ο τρόπος με τον οποίο επηρεάζουν τη θεραπευτική φροντίδα των ασθενών είναι ακόμα υπό διερεύνηση.

Εκτενείς γονιδιωματικές αναλύσεις ανίχνευσαν τουλάχιστον 5 γενετικούς υποτύπους DLBCL στους οποίους εμπλέκονται διαφορετικοί πιθανοί γενετικοί/μοριακοί παράγοντες που καθοδηγούν την εξέλιξη της νόσου και σηματοδοτικά μονοπάτια που μπορούν να εκμεταλλευτούν θεραπευτικά. Πιο συγκεκριμένα, βάσει μίας γονιδιωματικής ανάλυσης ανιχνεύτηκαν τέσσερις υποομάδες που ονομάστηκαν MCD (μεταλλάξεις στα γονίδια MYD88L265P and CD79B), ΒΝ2 (συντήξεις στο BCL6 και μεταλλάξεις στο NOTCH2), Ν1 (μεταλλάξεις στο NOTCH1) και EZB (μετατοπίσεις στα EZH2 και BCL2).

Οι υποομάδες NB2 και EZB σχετίστηκαν με καλύτερες κλινικές εκβάσεις. Μία άλλη εκτενής γονιδιωματική ανάλυση αναγνώρισε 5 υποομάδες: την «cluster 1» (παραλλαγές στο γονίδιο BCL6 και μεταλλάξεις στο NOTCH2), την «cluster 2» (μεταλλάξεις στο TP53 και απώλεια αντίγραφου 17p), την «cluster 3» (μεταλλάξεις στα BCL2, KMT2D, CREBBP και EZH2), την «cluster 5» (μετάλλαξη MYD88L265P, αναστολή της σημαδότησης BCR) και την «cluster 0» (μη καθορισμένα μόρια-καθοδηγητές της νόσου). Η συγκεκριμένη ανάλυση εντόπισε ευνοϊκότερες εκβάσεις για τα DLBCLs υποτύπου ABC και φτωχότερες εκβάσεις για τα DLBCLs υποτύπου GCB. Όλες οι ανωτέρω νέες ταξινομήσεις υπόσχονται μελλοντικά την εφαρμογή εξατομικευμένων στοχευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Κρίσιμο στοιχείο για την επιτυχία αυτής της προσέγγισης είναι η δημιουργία ενός τυποποιημένου κλινικού εργαλείου που θα μπορεί να προσδιορίζει αποτελεσματικά τα υποσύνολα των ασθενών βάσει αυτών των γενετικών αλλοιώσεων και θα επιτρέπει τη συμμετοχή τους σε κλινικές δοκιμές φαρμάκων που στοχεύουν τις συγκεκριμένες γενετικές αλλοιώσεις.

Προγνωστικοί παράγοντες
Προγνωστικά, ο υπολογισμός του κινδύνου εκτιμάται κυρίως με τη χρήση κλινικών παραγόντων, με τον επικυρωμένο Διεθνή Προγνωστικό Δείκτη (International Prognostic Index, IPI) να αποτελεί το πρωταρχικό κλινικό εργαλείο για την πρόγνωση και τη στρωματοποίηση των ασθενών στις κλινικές δοκιμές. Οι τιμές του ΙPI διαμορφώνονται με τον συνυπολογισμό 5 δυσμενών προγνωστικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, του σταδίου της νόσου, της κατάστασης ικανότητας, των επιπέδων της γαλακτικής αφυδρογονάσης (lactase dehydrogenase, LDH) στον ορό και του αριθμού των εξωλεμφαδενικών θέσεων.

Συντμήσεις: ASCT (autologous stem-cell transplant), αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων – BR, bendamustine rituximab – CAR-Τ (chimeric antigen receptor Τ cells), Τ λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου – DLBCL-NOS (diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified), διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα με μη ειδικούς χαρακτήρες – LBCL (large B-cell lymphoma), λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα – MMAE (mitotic cytotoxic agent monomethyl auristatin), κυτταροτοξικός παράγοντας monomethyl auristatin – PBD, pyrrolobenzodiazepine – R/R (relapsed or refractory), ανθεκτικό ή υποτροπιάζον.

Ο δείκτης IPI του Αμερικανικού National Comprehensive Cancer Network (NCCN) μπορεί να διακρίνει καλύτερα ασθενείς με χαμηλού και υψηλού κινδύνου DLBCL χρησιμοποιώντας τους εξής πέντε παράγοντες: κατηγοριοποίηση ηλικίας (<40, 40-60, >60-75, και >75 χρόνια), κανονικοποιημένα επίπεδα LDH (1, >1-3, >3), στάδιο νόσου, κατάσταση ικανότητας, και προσβολή του μυελού των οστών, του ΚΝΣ, του πνεύμονος, του ήπατος ή του γαστρεντερικού σωλήνα. Ο δείκτης IPI κατά NCCN συνδυάζει τον κλασσικό IPI με την εμπλοκή των νεφρών ή των επινεφριδίων και εκτιμά τον κίνδυνο υποτροπής του ΚΝΣ με το θεραπευτικό σχήμα R-CHOP (<1% για τιμές 0-1, 3%-4% για τιμές 2-3, 10%-12% για τιμές 4-6, 15% για τιμή 5, και 32% για τιμή 6).

Οι περιορισμοί των υπάρχοντων προγνωστικών μοντέλων έγκεινται στην αδυναμία διάκρισης της βιολογικής ετερογένειας ή των γενετικών υποομάδων των DLBCL ώστε να καθοδηγηθεί η λήψη θεραπευτικών επιλογών της Ιατρικής Ακριβείας.

Θεραπευτικές προσεγγίσεις Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία και εμφανίζουν περιορισμένου σταδίου νόσο
Περίπου 25-30% των ασθενών διαγιγνώσκονται με περιορισμένου σταδίου DLBCL και για αυτά τα άτομα το θεραπευτικό σχήμα R-CHOP επιφέρει εξαιρετικά αποτελέσματα, με την 5-ετή επιβίωση δίχως εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS) μεταξύ αυτών των ασθενών να είναι 80-90% αναλόγως των παραγόντων κινδύνου. Ο πρωταρχικός στόχος των περισσότερων κλινικών μελετών στη νόσο περιορισμένου σταδίου έχει υπάρξει ο καθορισμός του ρόλου της ακτινοθεραπείας και ο βέλτιστος αριθμός των κύκλων χημειοθεραπείας. Παράγοντες που είναι ειδικοί για τα νοσούντα άτομα και την πάθηση, όπως η ηλικία, η τοποθεσία εμφάνισης και το μέγεθος του όγκου, είναι σημαντικοί για τον καθορισμό της θεραπευτικής στρατηγικής που θα ακολουθηθεί μεταξύ των επιλογών της συνδυαστικής θεραπείας, της R-CHOP των 4 έναντι 6 κύκλων ή μίας προσέγγισης κατευθυνόμενης από την τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (positron emission tomography, PET).

Η αξιολόγηση της βέλτιστης θεραπευτικής επιλογής για το DLBCL περιορισμένου σταδίου περιπλέκεται από το σταθερό εύρημα των όψιμων υποτροπών. Σε αντίθεση με τη νόσο προχωρημένου σταδίου, στο περιορισμένο στάδιο τουλάχιστον οι μισές των υποτροπών συμβαίνουν μετά από 2 χρόνια. Η κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ SWOG S0014 σε ασθενείς με νόσο περιορισμένου σταδίου και τουλάχιστον έναν δυσμενή παράγοντα κινδύνου διερεύνησε τη χορήγηση 4 κύκλων ριτουξιμάμπης (R), 3 κύκλων CHOP και 40-46 Gy ακτινοθεραπείας προσβεβλημένου πεδίου (μόνο στα σημεία εμφάνισης των λεμφωμάτων, involved field radiation therapy, IFRT). Παρά το βελτιωμένο 4-ετές PFS (88% έναντι 78%) και τη βελτιωμένη συνολική επιβίωση (overall survival, OS, 92% έναντι 88%) σε σύγκριση με τα ιστορικά δεδομένα αναφοράς ασθενών που έλαβαν θεραπεία δίχως ριτουξιμάμπη, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά στο PFS ή το OS με ένα διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 11,1-11,7 χρόνων, καταδεικνύοντας ότι ένα συντομευμένο σχήμα R-CHOP και IFRT δεν μπορεί να μετριάσει τον συνεχή κίνδυνο υποτροπής. Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σημασία της μακροχρόνιας παρακολούθησης των ασθενών με περιορισμένου σταδίου νόσο, και παρά τα ευνοϊκά αποτελέσματα της θεραπείας κατά τα πρώτα 2 έως 5 έτη, μπορεί να είναι απαραίτητη η υιοθέτηση νεότερων θεραπευτικών προσεγγίσεων.

Σε αντίθεση με τα προηγούμενα, οι περισσότερες πρόσφατες μελέτες καταδεικνύουν ότι 4 κύκλοι του σχήματος R-CHOP μόνο αποτελούν μία αποτελεσματική προσέγγιση για τη νόσο περιορισμένου σταδίου. Στη μελέτη FLYER έγινε τυχαία ανάθεση ασθενών με χαμηλού κινδύνου και περιορισμένου σταδίου νόσο (ηλικία 18-60 έτη, φυσιολογικά επίπεδα LDH, μέγεθος όγκου <7,5 cm) σε θεραπεία με R-CHOP 6 κύκλων ή R-CHOP 4 κύκλων σε συνδυασμό με 2 κύκλους R.

Η θεραπεία με 4 κύκλους R-CHOP ήταν μη κατώτερη σε σχέση με αυτή των 6 κύκλων (3-ετές PFS 96% έναντι 93%, αντίστοιχα), ενώ λιγότερες αιματολογικές και μη αιματολογικές τοξικότητες παρατηρήθηκαν με τους 4 κύκλους θεραπείας. Μία άλλη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ, η SWOG S1001, επίσης αξιολόγησε τη θεραπεία με 4 κύκλους R-CHOP αλλά συμπεριέλαβε έναν ενδιάμεσο έλεγχο με PET μετά από 3 κύκλους θεραπείας σε ασθενείς με μη ογκώδη (<10 cm) νόσο. Τα νοσούντα άτομα με αρνητική PET (Deauville score: 1-3) έλαβαν έναν επιπλέον κύκλο R-CHOP, ενώ τα νοσούντα άτομα με θετική PET (n=14, 11%) έλαβαν ακτινοθεραπεία ακολουθούμενη από ακτινο-χημειοθεραπεία με ibritumomab tiuxetan.

Το 5-ετές PFS ήταν όμοιο μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών, όντας 86% για τα άτομα με θετική PET έναντι 89% για αυτά με αρνητική PET. Αντίστοιχα αποτελέσματα ανέφερε και μία άλλη αναδρομική μελέτη κοόρτης 319 ασθενών με μη ογκώδη (> 10 cm), περιορισμένου σταδίου DLBCL, στην οποία το 5-ετές PFS βρέθηκε να είναι 88% για τα νοσούντα άτομα που έλαβαν 4 κύκλους R-CHOP και τα οποία είχαν αρνητικά αποτελέσματα κατά την ενδιάμεση PET κατόπιν των 3 κύκλων θεραπείας. Μεταξύ των ασθενών που είχαν θετική PET, το 93% έλαβε IFRT και για αυτά τα άτομα το 5-ετές PFS ήταν 74%. Οι δύο προαναφερθείσες μελέτες καταδεικνύουν ότι η χορήγηση συμπληρωματικής ακτινοθεραπείας μπορεί να είναι ένα επαρκές πρώτο βήμα για τα νοσούντα άτομα με ενδιάμεση θετική PET, ωστόσο ο περιορισμένος αριθμός ασθενών αποκλείει την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων για αυτή την υποομάδα ασθενών. Το σχήμα R-CHOP 4 κύκλων είναι κατάλληλο για νοσούντα άτομα με περιορισμένου σταδίου και μη ογκώδη νόσο με ενδιάμεση αρνητική PET ή σε νοσούντα άτομα χαμηλότερου κινδύνου και νεαρότερης ηλικίας χωρίς ενδιάμεση PET.

Τα δεδομένα είναι περισσότερο περιορισμένα στην αντιμετώπιση των ασθενών με ογκώδη νόσο σταδίου I/II. Οι προαναφερθείσες μελέτες που συστήνουν τη χορήγηση 4 κύκλων R-CHOP χωρίς ακτινοθεραπεία δεν είχαν συμπεριλάβει νοσούντα άτομα με ογκώδη (<7,5-10 cm) νόσο. Η κλινική δοκιμή UNFOLDER συνέκρινε το σχήμα R-CHOP 6 κύκλων με ή χωρίς ακτινοθεραπεία σε νοσούντα άτομα με περιορισμένου σταδίου, ογκώδη (>7,5 cm) νόσο. Αν και η μελέτη διακόπηκε πρόσφατα, το 3-ετές PFS και το OS ήταν όμοια μεταξύ των ασθενών.

To όφελος της ακτινοθεραπείας μετά από ένα πλήρες σχήμα R-CHOP για τα νοσούντα άτομα με ογκώδη νόσο παραμένει ασαφές, αλλά η χορήγηση ακτινοθεραπείας αποτελεί μία λογική επιλογή για τα άτομα με ενδιάμεση ή κατόπιν λήξης της θεραπείας θετική PET. Αναδρομικές μελέτες κοορτών καταδεικνύουν ότι η προγνωστική επίπτωση της κυτταρικής προέλευσης (COO), της διπλής έκφρασης των πρωτεϊνών MYC και BCL2 και των αναδιατάξεων των γονιδίων MYC, BCL2 και BCL6 είναι λιγότερο επιδραστική μεταξύ των ατόμων με περιορισμένου σταδίου νόσο, με αυτά τα άτομα να παρουσιάζουν όμοια θεραπευτικά αποτελέσματα με άτομα που είχαν περιορισμένου σταδίου DLBCL-NOS.

Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία και εμφανίζουν προχωρημένη νόσο
Τα ποσοστά της πλήρους ανταπόκρισης (complete response, CR), της επιβίωσης χωρίς συμβάματα (event-free survival, EFS) και του OS βελτιώθηκαν σημαντικά με την προσθήκη της ριτουξιμάμπης στο σχήμα CHOP σε ασθενείς ηλικίας 60-80 έτη με προχωρημένο νόσο που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία – βάσει αυτών των αποτελεσμάτων το σχήμα R-CHOP καθιερώθηκε ως την προτιμώμενη θεραπευτική προσέγγιση σε αυτή την ομάδα ασθενών. Παρόλο που περισσότερο από τα μισά νεοδιαγνωσθέντα άτομα με προχωρημένου σταδίου νόσο θεραπεύονται με το σχήμα R-CHOP, πολυάριθμες προσεγγίσεις έχουν διερευνηθεί για την περαιτέρω βελτίωση των αποτελεσμάτων του σχήματος R-CHOP, συμπεριλαμβανομένων της εντατικοποίησης της χημειοθεραπείας, της ενίσχυσης του αντισώματος κατά του αντιγόνου CD20 ή της προσθήκης στοχευμένης θεραπείας ανάλογα με την υποκείμενη βιολογία του όγκου.

Σε νοσούντα άτομα ηλικίας 18-59 ετών με χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου νόσο, το εντατικοποιημένο σχήμα της ριτουξιμάμπης, της δοξορουβικίνης (75 mg/m2), της κυκλοφωσφαμίδης (1.200 mg/m2), της βινδεσίνης, της μπλεομυκίνης και της πρεδνιζόνης (σχήμα R-ACVBP), χορηγούμενο κάθε δύο εβδομάδες για 4 κύκλους και ακολουθούμενο από μεθοτρεξάτη (3 mg/m2) x 2 κύκλους, ριτουξιμάμπη-ιφωσφαμίδη (1.500 mg/m2), ετοποσίδη (300 mg/m2) x 4 κύκλους και κυταραβίνης x 2 κύκλους, είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση των PFS και OS συγκριτικά με το σχήμα R-CHOP (3-ετές EFS 81% έναντι 67%, αντίστοιχα), ωστόσο, με σημαντικά αυξημένη αιματολογική τοξικότητα.

Ως εκ τούτου, και λόγω της πολυπλοκότητας του, το συγκεκριμένο σχήμα αποτέλεσε μία λιγότερο «ελκυστική» θεραπευτική επιλογή για τα άτομα με χαμηλού κινδύνου νόσο. Άλλες προσπάθειες εντατικοποίησης της θεραπείας (χορήγηση υψηλότερης δόσης, αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων) αποδείχτηκαν ανεπιτυχείς. Η μελέτη RICOVER 60 έδειξε ότι η προσαρμοσμένη στην ανταπόκριση προσθήκη χημειοθεραπείας πέρα από τους 6 κύκλους δεν δικαιολογείτο, μιας και το σχήμα 8 κύκλων της R-CHOP για τα άτομα με μερική ανταπόκριση, μετά από τη χορήγηση 4 κύκλων, δεν ήταν ανώτερο αυτού των 6 κύκλων.

Σε μία προσπάθεια να μειωθεί η τοξικότητα ενώ εντατικοποιείται η θεραπεία, το προσαρμοσμένο σχήμα της ετοποσίδης, πρεδνιζόνης, βινκριστίνης, κυκλοφωσφαμίδης και δοξορουμπικίνης (DA [dose-adjusted]-EPOCH) σε συνδυασμό με τη ριτουξιμάμπη δεν βελτίωσε το PFS ή το OS συγκριτικά με το σχήμα R-CHOP, ενώ ήταν και περισσότερο τοξικό. Η εντατικοποίηση της χημειοθεραπείας δεν έχει αποδειχτεί μία αποτελεσματική στρατηγική μετά από τη θεραπεία με το σχήμα R-CHOP.

Η καλύτερη κατανόηση της βιολογίας του λεμφώματος οδήγησε στο σχεδιασμό μελετών που διερεύνησαν τη θεραπευτική εκμετάλλευση μονοπατιών-στόχων στους υποτύπους DLBCL εκτός του GCB. Οι υπότυποι DLΒCL εκτός του GCB επιδεικνύουν μία αυξανόμενη εξάρτηση στη σηματοδότηση του πυρηνικού παράγοντα κάππα βήτα (NF-κΒ) – παρόλα αυτά, η προσθήκη βορτεζομίμπης στο R-CHOP δεν βελτίωσε τα θεραπευτικά αποτελέσματα. Από την άλλη, η λεναλιδομίδη έχει επιδείξει επιλεκτικά δραστικότητα στον υπότυπο ABC.

Μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ έδειξε τη βελτίωση του PFS με την προσθήκη της λεναλιδομίδης στο σχήμα R-CHOP άσχετα από την κυτταρική προέλευση (COO) του DLBCL, με αυτά τα αποτελέσματα, ωστόσο, να μην επιβεβαιώνονται σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ. Η μελέτη PHOENIX διερεύνησε τη συνδυαστική χρήση της ιμπρουτινίμπης με το σχήμα R-CHOP σε υποτύπους DLBCL εκτός του GCB, και παρόλο που τα αποτελέσματα ήταν αρνητικά, τα νεαρότερα άτομα (<60 έτη) έδειξαν βελτιωμένο EFS, PFS και OS με την ιμπρουτινίμπη, υποδεικνύοντας τη διαφορετική βιολογία της νόσου ή την ανεκτικότητα στα νεαρότερα νοσούντα άτομα. Στα μεγαλύτερης ηλικίας άτομα, τα θεραπευτικά αποτελέσματα ήταν χειρότερα με την ιμπρουτινίμπη, πιθανώς εξαιτίας της αυξημένης τοξικότητας της θεραπείας.

Μία αναδρομική ανάλυση της μελέτης PHOENIX αποκάλυψε ότι ασθενείς με DLBCL των γενετικών υποτύπων MCD και N1 είχαν 3-ετές EFS της τάξης του 100% με την ιμπρουτινίμπη + R-CHOP. Η εν εξελίξει κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ ESCALADE (NCT04529772) διερευνά το σχήμα R-CHOP 6 κύκλων με ή χωρίς ακαλαμπρουτινίμπη σε ασθενείς 70 ετών και νεαρότερων με DLBCL εκτός του υποτύπου GCB. Η βιολογική ετερογένεια του DLBCL μπορεί να ευθύνεται για τα αρνητικά αποτελέσματα αυτών των προαναφερθείσων μελετών οι οποίες καθοδηγήθηκαν από συγκεκριμένους βιοδείκτες. Συνεπώς, η ακριβής και αποτελεσματική διάκριση των γενετικών υποομάδων του DLBCL βάσει βιοδεικτών είναι επιθυμητή για την επόμενη γενιά των κλινικών δοκιμών.

Τα πρώτα θετικά θεραπευτικά αποτελέσματα σε κλινική δοκιμή πρώτης γραμμής μετά από την προσθήκη της ριτουξιμάμπης στο σχήμα CHOP δημοσιεύτηκαν στη μελέτη φάσης ΙΙΙ POLARIX, η οποία έδειξε ότι ο παράγοντας πολατουζουμάμπη βεδοτίνη σχετίστηκε με ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rate, ORR) της τάξης του 52% σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό (relapsed/refractory, R/R) DLBCL. Πρόσφατα μάλιστα, εγκρίθηκε η χρήση του σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη-βενδαμουστίνη για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος DLBCL.

Στη μελέτη POLARIX, έγινε τυχαία ανάθεση ασθενών ηλικίας 18-80 ετών με νεοδιαγνωσθέν, de novo DLBCL και IPI ≥ 2 σε θεραπεία με πολατουζουμάμπη συν R-CHP (παράλειψη της βινκριστίνης για την αποφυγή επικαλυπτόμενης περιφερικής νευροπάθειας) ή R-CHOP. Ο συνδυασμός της πολατουζουμάμπης-R-CHP σχετίστηκε με ανώτερο PFS σε σχέση με το σχήμα με R-CHOP (2-ετές PFS 77% έναντι 70%), ενώ τα δύο σχήματα είχαν παρόμοιο προφίλ τοξικότητας και καμία διαφορά στο 2-ετές OS (88,7% έναντι 88,6%). Παρόλο που η μελέτη δεν είχε σχεδιαστεί ώστε να αξιολογήσει συγκεκριμένες υποομάδες ασθενών, τα άτομα που ήταν >60 ετών, άρρενες, με IPI ≥ 3 και με υπότυπο DLBCL-ABC φάνηκε να ωφελούνται περισσότερο από την αντικατάσταση της βινκριστίνης από την πολατουζουμάμπη (σχήμα P-R-CHP).

Τα υψηλού βαθμού λεμφώματα HGBCL με αναδιατάξεις στα γονίδια MYC και BCL2 και/ή BCL6 (λεμφώματα double- ή triple-hit) έχουν συσχετιστεί με πτωχή πρόγνωση μετά από τη θεραπεία με R-CHOP σε αρκετές αναδρομικές μελέτες. Είναι άγνωστο εάν υπάρχει μία ιδανικότερη θεραπευτική προσέγγιση για αυτή την υποομάδα ασθενών δεδομένου ότι σε προοδευτικές μελέτες αυτά τα άτομα υπο-αντιπροσωπεύονται. Βάσει μίας μικρής πολυκεντρικής μελέτης φάσης ΙΙ του σχήματος DA-EPOCH-R (dose-adjusted etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin και rituximab) σε DLBCL με αναδιατάξεις MYC, στην οποία το 4-ετές EFS ήταν 71%, το θεραπευτικό σχήμα DA-EPOCH-R αποτελεί την καθιερωμένη επιλογή για λεμφώματα double- ή triple-hit.

Άλλες προσεγγίσεις που διερευνώνται για τη θεραπεία των συγκεκριμένων επιθετικών λεμφωμάτων είναι η χρήση της βενετοκλάξης και θεραπειών με Τ λεμφοκύτταρα που φέρουν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (chimeric antigen receptor T cells, CAR-T).

Δύο άλλοι υποπληθυσμοί ασθενών που υπο-αντιπροσωπεύονται στις προοδευτικές μελέτες είναι τα ηλικιωμένα άτομα (>75 ετών) και τα άτομα που εξαιτίας συννοσηροτήτων δεν είναι κατάλληλα για θεραπευτικές προσεγγίσεις βασιζόμενες στην ανθρακυκλίνη.

Με βάση τα μέχρι τώρα συσσωρευμένα δεδομένα, η χρήση μετριασμένων δόσεων χημειοθεραπείας (R-mini-CHOP) φαίνεται να ωφελεί τα ηλικιωμένα άτομα και να σχετίζεται με καλό προφίλ ασφαλείας. Για τα άτομα με συννοσηρότητες (πχ. κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας < 40-45%), προτείνεται η εξέταση του ενδεχομένου αντικατάστασης της δοξορουβικίνης με ετοποσίδη ή γεμσιταβίνη. Επιπρόσθετα, ένα άλλο αμφιλεγόμενο και υπομελετημένο ζήτημας στο DLBCL αποτελεί η προφύλαξη του ΚΝΣ. Αρκετές αναδρομικές μελέτες έχουν υποδείξει ότι η αξία της ενδοραχιαίας ή υψηλής δόσης ενδοφλέβιας μεθοτρεξάτης είναι περιορισμένη ως προς την προφύλαξη του ΚΝΣ. Η κλινική απόφαση να δοθεί προτεραιότητα στην προφύλαξη του ΚΝΣ πρέπει να λαμβάνεται εξατομικευμένα, με βάση τα χαρακτηριστικά του κάθε ατόμου που νοσεί με DLBCL.

Πρωτοπαθής, ανθεκτική νόσος και πρώιμη υποτροπή
To 1995, η ερευνητική ομάδα PARMA καθιέρωσε τον ρόλο της αυτόλογης μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων (autologous stem-cell transplant, ASCΤ) σε ασθενείς με χημειοευαίσθητο υποτροπιάζον λέμφωμα (μη-Hodgkin). Δυστυχώς, περίπου τα μισά άτομα που είναι κατάλληλα βάσει ηλικίας για ASCT δεν προλαβαίνουν να πραγματοποιήσουν τη θεραπεία εξαιτίας της ανθεκτικότητας της νόσου και της ζοφερής πρόγνωσης.

Με τα καθιερωμένα θεραπευτικά σχήματα δεύτερης γραμμής όπως αυτό της ριτουξιμάμπης, ιφωσφαμίδης, ετοποσίδης και καρβοπλατίνης ή αυτό της ριτουξιμάμπης, δεξαμεθαζόνης, υψηλής δόσης κυταβαρίνης και σισπλατίνης, ακολουθούμενα από ASCT στα ανταποκρινόμενα στη θεραπεία άτομα, το προσδοκώμενο 3-ετές EFS είναι 20%.

Οι χειρότερες εκβάσεις αφορούν άτομα με πρωτοπαθή, ανθεκτική νόσο και αυτά που υποτροπιάζουν μέσα στους 12 μήνες κατόπιν της αρχικής θεραπείας, με αυτές τις υποομάδες των ασθενών να συνιστούν περίπου τα 2/3 των ασθενών που έχουν R/R DLBCL.

Βάσει των ενθαρρυντικών αποτελεσμάτων σε ασθενείς με R/R DLBCL μετά από τουλάχιστον δύο γραμμές θεραπείας, υπήρχε διαδεδομένος ενθουσιασμένος για την αξιολόγηση της θεραπείας κυττάρων CAR-T ως δεύτερης γραμμής θεραπεία. Τρεις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες συμπεριέλαβαν ασθενείς με DLBCL που ήταν ανθεκτικό ή υποτροπιάζον όχι περισσότερο από 12 μήνες μετά από την χημειοανοσοθεραπεία πρώτης γραμμής: η ZUMA-7, η TRANSFORM και η BELINDA, με την κάθε μία να διερευνά εάν η θεραπεία CAR-T με Τ-λεμφοκύτταρα κατά του CD19 είναι κατάλληλη ως δεύτερης γραμμής προσέγγιση σε ασθενείς που προορίζονται για ASCT.

Οι δοκιμές ZUMA-7 και TRANSFORM πέτυχαν τους πρωταρχικούς τους στόχους για το EFS. Στη μελέτη ZUMA-7, 359 ασθενείς έλαβαν τυχαία είτε θεραπεία με axicabtagene ciloleucel (axi-cel, το οποίο είναι ένα γενετικά τροποποιημένο ανοσοθεραπευτικό προϊόν αυτόλογων T-κυττάρων) ή την καθιερωμένη φροντίδα (standard of care, SOC) με 2 ή 3 κύκλους χημειοανοσοθεραπείας βασιζόμενης στην πλατίνα. Τα άτομα με χημειοευαίσθητη νόσο προχώρησαν σε λήψη θεραπείας ASCT. Δεν επιτράπηκε η «θεραπεία γέφυρας» (bridging therapy) με την εξαίρεση των κορτικοστεροειδών κατά την αναμονή παρασκευής της θεραπείας, και σε αντίθεση με τις άλλες μελέτες, δεν επιτράπηκε επίσης η διασταύρωση των ομάδων των ασθενών (crossover).

Με μία διάμεση παρακολούθηση 24,9 μηνών, η θεραπεία με axi-cel είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση των τιμών CR (65% έναντι 32%) και του 2-ετούς EFS (41% έναντι 16%). Στη μελέτη TRANSFORΜ, 184 ασθενείς με R/R DLBCL έλαβαν τυχαία είτε lisocabtagene maraleucel (liso-cel, η οποία είναι μία γενετικά τροποποιημένη αυτόλογη κυτταρική ανοσοθεραπεία έναντι του CD19 με ένα συνδιεγερτικό μόριο 41BB) είτε 3 κύκλους καθιερωμένης (SOC) χημειοανοσοθεραπείας βασιζόμενης στην πλατίνα. Τα άτομα που έλαβαν τυχαία θεραπεία CAR-T μπορούσαν να λάβουν έναν κύκλο «θεραπείας γέφυρας» με χημειοθεραπεία πλατίνας.

Με τη διάμεση παρακολούθηση να είναι 6,2 μήνες, η θεραπεία με liso-cel οδήγησε σε σημαντική βελτίωση του EFS (διάμεση τιμή 10,1 έναντι 2,3 μήνες). Παρόλο που η μελέτη BELINDA έγινε σε έναν παρόμοιο πληθυσμό ασθενών, η θεραπεία με tisagenlecleucel (tisa-cel) και τη βέλτιστη «θεραπεία γέφυρας» έναντι της χημειοθεραπείας διάσωσης και ASCT δεν σχετίστηκε με διαφορά στις τιμές του CR (28,4% έναντι 27,5%) ή του διάμεσου EFS (3 μήνες και για τις δύο θεραπείες). Πιθανές εξηγήσεις αυτών των διφορούμενων αποτελεσμάτων περιλαμβάνουν τον ορισμό του EFS σε κάθε μελέτη, τον παρατεταμένο χρόνο μέχρι την έγχυση των κυττάρων (διάμεση τιμή: 52 μέρες), το υψηλότερο ποσοστό ασθενών με HGBCL και τιμή IPI ίση με 2-5 στο σκέλος του tisa-cel και τη χαμηλότερη αποτελεσματικότητα της θεραπείας tisa-cel.

‘Όπως ήταν αναμενόμενο σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, λιγότερο από τα μισά νοσούντα άτομα (32-45,6%) έλαβαν θεραπεία με ASCT στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας και στις 3 μελέτες. Οι θεραπείες με axi-cel και liso-cel έχουν λάβει έγκριση από τον FDA ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για ασθενείς με πρωτοπαθή ανθεκτική ή πρώιμα υποτροπιάζουσα νόσο. Παρόλο που η θεραπεία κυττάρων CAR-T ως δεύτερης γραμμής θεραπεία αντιπροσωπεύει μία εξέλιξη στο πεδίο της θεραπείας του πρωτοπαθούς ανθεκτικού και πρώιμα υποτροπιάζοντος DLBCL, η πρόγνωση για τα νοσούντα άτομα παραμένει πτωχή καθώς λιγότερο από 40% των ασθενών παρουσιάζει μακροπρόθεσμη ύφεση της νόσου.

Μία άλλη μελέτη, η δοκιμή φάσης ΙΙ PILOT, αξιολόγησε τη θεραπεία με liso-cel ως δεύτερης γραμμής θεραπεία σε ενήλικα άτομα με R/R DLBCL που δεν ήταν κατάλληλα για ASCT βάσει της ηλικίας, της κατάστασης ικανότητας ή των συννοσηροτήτων τους, ανεξάρτητα από τον χρόνο μέχρι την υποτροπή. Με μία διάμεση παρακολούθηση 12,3 μηνών, 54% των ασθενών ανταποκρίθηκε πλήρως στη θεραπεία, το διάμεσο PFS ήταν 9 μήνες και το διάμεσο OS δεν επετεύχθη. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, η χορήγηση θεραπείας με liso-cel θα μπορούσε να εξετάζεται σε άτομα που δεν είναι υποψήφια για ASCT.

Θεραπείες κυττάρων CAR-T ως τρίτης γραμμής θεραπεία ή μεταγενέστερα αυτής
Οι τρεις προαναφερθείσες αυτόλογες θεραπείες κυττάρων CAR-T έναντι του CD19, οι axi-cel, tisa-cel και liso-cel, έχουν λάβει έγκριση για χρήση σε ενήλικα νοσούντα άτομα με DLBCL που έχουν αποτύχει να ανταποκριθούν σε τουλάχιστον δύο γραμμές θεραπείας με βάση τα αποτελέσματα μελετών φάσης ΙΙ που είχαν μόνο ένα σκέλος.

Αυτές οι μελέτες κατέδειξαν ότι 35-40% των ασθενών με R/R DLBCL στο περιβάλλον της τρίτης γραμμής θεραπείας ή και μετά από αυτή μπορούν να θεραπευτούν, γεγονός που αποτελεί μία σημαντική βελτίωση συγκριτικά με την 6-μηνη επιβίωση που παρατηρήθηκε σε μία αναδρομική ανάλυση στην ίδια ομάδα ασθενών πριν από τη διαθεσιμότητα των θεραπειών CAR-T. Η οξεία τοξικότητα των θεραπειών CAR-T, περιλαμβανομένων του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών και της νευροτοξικότητας, απαιτεί τη φροντίδα των ασθενών σε εξειδικευμένες κλινικές μετά από την έγχυση των κυττάρων. Ευτυχώς, η σχετιζόμενη με τη θεραπεία θνητότητα είναι χαμηλή κατά τις πρώτες 30 μέρες.

Η όψιμη τοξικότητα, η οποία περιλαμβάνει παρατεταμένες κυτταροπενίες στο 20-40% των ασθενών και απλασία των Β-κυττάρων, κάνει απαραίτητη τη χορήγηση προφυλακτικής θεραπείας με αντιμικροβιακά φάρμακα ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος ευκαιριακών λοιμώξεων και υποστηρικτικής φροντίδας με αυξητικούς παράγοντες και/ή μετάγγιση.

Παρά τα υποσχόμενα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε αυτές τις προοδευτικές μελέτες και τα συγκρίσιμα αποτελέσματα τους με ήδη εγκεκριμένα προϊόντα, οι θεραπείες κυττάρων CAR-T χρησιμοποιούνται ανεπαρκώς πιθανώς εξαιτίας της μειωμένης προσβασιμότητας σε αυτές και της ταχέως εξελισσόμενης νόσου που δεν επιδέχεται την καθυστέρηση κατά τη διάρκεια παρασκευής αυτών των κυτταρικών θεραπειών.

Θεραπείες με T λεμφοκύτταρα εκτός των CAR-T για υποτροπιάζουσα/ανθεκτική νόσο
Αρκετά υποσχόμενα νέα φάρμακα έχουν πρόσφατα εγκριθεί για το R/R DLBCL, παρέχοντας περισσότερες θεραπευτικές επιλογές όταν η θεραπεία κυττάρων CAR-T δεν είναι είτε εφικτή είτε αποτελεσματική. Η κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ L-MIND συμπεριέλαβε άτομα με υποτροπιάζον DLBCL που είχαν ήδη λάβει 1-3 γραμμές θεραπείας και δεν ήταν κατάλληλα για λήψη ASCT. Σημαντικά, αυτή η μελέτη απέκλεισε άτομα με πρωτοπαθή, ανθεκτική νόσο και HGBCL.

Τα νοσούντα άτομα έλαβαν ταφασιταμάμπη (εξανθρωπισμένο και ενισχυμένο με θραύσμα Fc μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του CD19) εβδομαδιαίως κατά τους κύκλους 1-3 (επιπρόσθετη δόση χορηγήθηκε την 4η μέρα του 1ου κύκλου), και κατόπιν κάθε δύο εβδομάδες μέχρι να εμφανιστεί δυσανεξία στο φάρμακο ή εξέλιξη της νόσου, και λεναλιδομίδη (25 mg μία φορά ημερησίως) κατά τις ημέρες 1-21 κάθε 28 μέρες για 12 κύκλους. Από το σύνολο των ασθενών, 40% παρουσίασαν CR και η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης, του PFS και του OS ήταν 44, 12 και 34 μήνες, αντίστοιχα.

Η επιλεγμένη ομάδα ασθενών και η θεραπεία με ταφασιταμάμπη περιορίζουν τη δυνατότητα σύγκρισης με άλλες διαθέσιμες θεραπείες. Ωστόσο, μία αναδρομική ανάλυση με ταιριασμένα ζεύγη αποκάλυψε σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης και επιβίωσης με την ταφασιταμάμπη σε συνδυασμό με τη λεναλιδομίδη έναντι μόνο της λεναλιδομίδης (μελέτη RE-MIND). Αυτός ο θεραπευτικός συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιείται ως δεύτερης γραμμής θεραπεία σε άτομα που υποτροπιάζουν περισσότερο από 12 μήνες μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής και τα οποία δεν είναι κατάλληλα για εντατικοποιημένη θεραπεία ή για μεταγενέστερες της πρώτης γραμμής θεραπείες. Περιορισμένα κλινικά και προκλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ταφασιταμάμπη δεν σχετίζεται με την απώλεια της έκφρασης του CD19, με μεταλλαγές του CD19 ή τον περιορισμό των επιδράσεων της θεραπείας CAR-T – στοιχεία που μπορούν να μειώσουν τις ανησυχίες για τη χρήση της ταφασιταμάμπης μετά από θεραπεία κυττάρων CAR-T.

Η πολατουζουμάμπη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη-βενδαμουστίνη αποτελεί μία επιλογή για το ανθεκτικό ή υποτροπιάζον DLBCL βάσει των αποτελεσμάτων μίας τυχαιοποιημένης μελέτης φάσης ΙΙ σε άτομα που δεν ήταν κατάλληλα για μεταμόσχευση (ASCT) στα οποία ο τριπλός φαρμακευτικός συνδυασμός οδήγησε σε σημαντική βελτίωση των CR, PFS και OS συγκριτικά με μόνο τον διπλό συνδυασμό της ριτουξιμάμπης-βενδαμουστίνης. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της ριτουξιμάμπης-βενδαμουστίνης στο DLBCL είχε καταγραφεί ως περιορισμένη και παροδική, εγείροντας ερωτήματα για το ρόλο της στο τριπλό σχήμα με πολατουζουμάμπη.
Μία άλλη ουσία, η λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη (σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου έναντι του CD19), έχει λάβει έγκριση για το R/R DLBCL σε άτομα που έχουν ήδη λάβει δύο γραμμές θεραπείας. Η έγκριση βασίστηκε στα ευρήματα της μελέτης φάσης II LOTIS-2, στην οποία παρατηρήθηκε αντικειμενική ανταπόκριση της τάξης του 48% με ποσοστό CR ίσο με 24%.

Οι ανταποκρίσεις ήταν όμοιες μεταξύ όλων των υψηλού κινδύνου υποομάδων ασθενών, περιλαμβανομένων ακόμα και των υποομάδων ασθενών που είχαν αποτύχει να ανταποκριθούν σε θεραπεία κυττάρων CAR-T έναντι του CD19 και αυτών με λέμφωμα που ήταν διπλά ή τριπλά θετικό σε μεταλλάξεις.

Συντμήσεις: aNHL (aggressive non-Hodgkin lymphoma), επιθετικό λέμφωμα μη-Hodgkin – CAR-T (chimeric antigen receptor T cells), Τ λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου – CR (complete response), πλήρης ανταπόκριση – CRS (cytokine release syndrome), σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών – DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma), διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα – Gr (grade), βαθμός – ORR (objective response rate), ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης – PFS (progression-free survival), επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου – ΔΕ, δεν επετεύχθη – ΜΔ, μη διαθέσιμο.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε πρόωρο τερματισμό της θεραπείας ήταν τα αυξημένα επίπεδα γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης (10%), το περιφερικό οίδημα (3%) και η υπεζωκοτική συλλογή (2%), όλες εκ των οποίων αποτελούν μοναδικές τοξικότητες σχετιζόμενες με τη λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη.

Ο φαρμακευτικός παράγοντας selinexor (ένας επιλεκτικός αναστολέας της πυρηνικής πρωτεΐνης μεταφοράς XPO1) έχει επίσης εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς με R/R DLBCL που έχουν λάβει ήδη δύο γραμμές θεραπείας, με την έγκριση να γίνεται βάσει των ευρημάτων μίας μελέτης φάσης ΙΙ μονού σκέλους τα οποία έδειξαν αντικειμενική ανταπόκριση της τάξης του 28% με ποσοστό CR ίσο με 12%. Ωστόσο, οι κυτταροπενίες βαθμού 3-4 ήταν κοινές, και για αυτό ο παράγοντας selinexor θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις που δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή ή μία θεραπεία εκ του στόματος είναι επιθυμητή.

Η πρόκληση με αυτές τις μελέτες μονού σκέλους έγκειται στο γεγονός ότι είναι οι μόνες που υπάρχουν και βάσει των εξεταζόμενων ομάδων ασθενών και του προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφαλείας τους καθοδηγούνται οι θεραπευτικές αποφάσεις. Επιπρόσθετα, δεν είναι ξεκάθαρο πως η σειρά χορήγησης των θεραπειών μπορεί να επηρεάσει τις θεραπευτικές εκβάσεις, ειδικά όσον αφορά τη θεραπεία κυττάρων CAR-T. Εγείρονται ερωτήματα όπως το κατά πόσο μπορούν αυτές οι νέες θεραπείες να αποτελέσουν «γέφυρα» για τη θεραπεία CAR-T, ή εναλλακτικά σε ασθενείς που επιτυγχάνουν CR με έναν νέο παράγοντα πριν από τη θεραπεία CAR-T, κατά πόσο μπορεί να καθυστερήσει η χορήγηση θεραπείας CAR-T μέχρι την εμφάνιση υποτροπής. Επίσης, πόσο αποτελεσματικά θα είναι αυτά τα σχήματα μετά από τη θεραπεία κυττάρων CAR-T; Μελλοντικές τυχαιοποιημένες μελέτες και αναλύσεις με δεδομένα πραγματικού κόσμου θα έχουν κρίσιμο ρόλο στο να απαντήσουν σε αυτά τα ερωτήματα και να διαμορφώσουν τις θεραπευτικές αποφάσεις.

Νέες θεραπείες στον ορίζοντα
Διάφορες υποσχόμενες θεραπείες που δοκιμάζονται σε εν εξελίξει κλινικές μελέτες για το ανθεκτικό ή υποτροπιάζον DLBCL είναι πιθανό να εγκριθούν στο άμεσο μέλλον και να αποτελέσουν μέρος του διαθέσιμου φαρμακευτικού οπλοστασίου κατά του R/R DLBCL (πίνακας 2). Κλινικές δοκιμές θεραπειών αλλογενών κυττάρων CAR-T είναι ήδη στα σκαριά, με τα πιθανά πλεονεκτήματα τους να αποτελούν την άμεση διαθεσιμότητα και τη βελτιωμένη κατάσταση των T-λεμφοκυττάρων – εάν επιτευχθούν ανθεκτικές ανταποκρίσεις, αυτές οι θεραπείες θα αμφισβητήσουν τις τρέχουσες διαθέσιμες κυτταρικές θεραπείες. Θεραπείες διειδικών αντισωμάτων κατά των CD20 και CD3 βρίσκονται επίσης υπό κλινική ανάπτυξη, με μελέτες φάσης ΙΙ (μονού σκέλους) να έχουν ήδη δείξει υποσχόμενη αποτελεσματικότητα και διαχειρίσιμη τοξικότητα.

Συγκεκριμένα όσον αφορά το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, αυτό φαίνεται να μετριάζεται με αυξανόμενη δοσολογία, προθεραπεία με κορτικοστεροειδή και/ή υποδόχια χορήγηση της θεραπείας που επιτρέπει τη λήψη της θεραπείας δίχως το άτομο να χρειάζεται να παραμείνει στο νοσοκομείο. Η μελέτη φάσης ΙΙ του φαρμακευτικού παράγοντα epcoritamab συμπεριέλαβε 157 άτομα με R/R DLBCL που είχαν ήδη υποβληθεί σε τρεις (διάμεσος αριθμός) γραμμές θεραπείας, εκ των οποίων το 39% είχε αποτύχει να ανταποκριθεί στη θεραπεία κυττάρων CAR-T.

Παρόλο που η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης δεν επετεύχθη με τον epcoritamab, το 39% των ασθενών ανταποκρίθηκε πλήρως στη θεραπεία, και ενώ περίπου τα μισά άτομα παρουσίασαν σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, σχεδόν όλα τα περιστατικά ήταν χαμηλού βαθμού. Ένας άλλος φαρμακευτικός παράγοντας, ο glofitamab (διειδικό αντίσωμα, με 2:1 ειδικότητα για τους CD20:CD3, αντίστοιχα), δοκιμάστηκε σε μία μελέτη φάσης ΙΙ (μονού σκέλους), η οποία ανέφερε ποσοστά CR της τάξης του 35%. Τα διειδικά αντισώματα μπορεί στο μέλλον να έχουν σημαντικότερη επίδραση από ότι η θεραπεία κυττάρων CAR-T δεδομένου ότι είναι άμεσα διαθέσιμα και δεν χρειάζεται να χορηγηθούν σε εξειδικευμένη κλινική, ωστόσο είναι απαραίτητη η εκπαίδευση αυτών των κλινικών στη διαχείριση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών.

Συνολικά και περιληπτικά, οι πρόσφατες κλινικές δοκιμές επιβεβαιώνουν το όφελος της θεραπείας με την πολατουζουμάμπη βεδοτίνη ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το DLBCL υψηλού δείκτη IPI και το όφελος της θεραπείας κυττάρων CAR-T ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για την πρωτοπαθή, ανθεκτική νόσο. Μεταξύ των εγκεκριμένων από τον FDA θεραπειών CAR-T, η θεραπεία με axi-cel ενδείκνυται για άτομα με καλή φυσική κατάσταση, ηλικίας 65 ετών ή νεότερα και με επιθετική νόσο, ενώ η θεραπεία με liso-cel ενδείκνυται για άτομα μεγαλύτερης ηλικίας ή με λιγότερο καλή φυσική κατάσταση, μιας και υπάρχει σημαντικά λιγότερο κίνδυνος νευροτοξικότητας με τη θεραπεία liso-cel. Βάσει της πιθανότητας ίασης του 35-40% των ασθενών, η χορήγηση θεραπείας κυττάρων CAR-T θα πρέπει να αξιολογείται πρώτα στην ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα νόσο.

Η ταφασιταμάμπη σε συνδυασμό με τη λεναλιδομίδη αποτελούν μία θεραπευτική επιλογή για άτομα μεγαλύτερης ηλικίας που δεν είναι κατάλληλα για εντατικοποιημένη θεραπεία ή που δεν έχουν πρόσβαση σε θεραπεία CAR-T ως δεύτερη γραμμή. Δεδομένης της μειωμένης δραστικότητας της βενδαμουστίνης στο R/R DLBCL και της παρατεταμένης καταστολής της λειτουργίας των Τ-λεμφοκυττάρων, οι συγγραφείς της πρωτότυπης πηγής θεωρούν τη λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη ή τον συνδυασμό της πολατουζουμάμπης βεδοτίνης + ριτουξιμάμπη πιο κατάλληλες επιλογές ως τρίτης γραμμής (ή και μεταγενέστερες) θεραπείες, ειδικά εάν αυτές χρησιμοποιούνται ως «θεραπεία γέφυρας» ή κατόπιν θεραπείας CAR-T σε άτομα με παρατεταμένες κυτταροπενίες.

Τα διειδικά αντισώματα πολύ πιθανόν σύντομα να αποτελούν μία τυπική επιλογή ως θεραπεία τρίτης γραμμής ή και μεταγενέστερα αυτής περιλαμβανομένων και των περιπτώσεων αποτυχίας της θεραπείας CAR-T. Καθώς αυτές οι θεραπείες έχουν τη δυνατότητα για την επίτευξη ανθεκτικής πλήρους ανταπόκρισης σε μία σημαντική μειονότητα των ασθενών, χωρίς να καταστέλλουν τη λειτουργία του μυελού των οστών, ενδέχεται σταδιακά να επιλέγονται σε γραμμές θεραπείας προγενέστερα της τρίτης, είτε ως μεμονωμένοι παράγοντες είτε σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, και να καλύπτουν τις θεραπευτικές ανάγκες των ατόμων με νόσο που έχει τέτοια εξέλιξη η οποία δεν επιτρέπει την αναμονή για θεραπεία CAR-T.

Παρόλο που η γνώση μας για τους γενετικούς υποτύπους του DLBCL έχει διευρυνθεί, για να εκμεταλλευτούμε τα γενετικά χαρακτηριστικά του κάθε υπότυπου, θα χρειαστεί να βρεθεί ένας κλινικά εύχρηστος βιοδείκτης, ο οποίος θα υπερκεράσει τα υπάρχοντα εμπόδια που δυσχεραίνουν τη συμμετοχή συγκεκριμένων υποομάδων ασθενών σε κλινικές μελέτες. Νέες αποτελεσματικότερες θεραπείες αναδύονται στο πεδίο του ανθεκτικού ή υποτροπιάζοντος DLBCL και πολύ πιθανά αυτές οι θεραπείες στο μέλλον να αποτελέσουν κομμάτι των καθιερωμένων επιλογών στο πλαίσιο ολοένα και πιο αρχικών γραμμών θεραπείας. Ωστόσο, η κατανόηση της βέλτιστης αλληλουχίας και σειράς χορήγησης των διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών είναι απαραίτητη.

Επιπρόσθετα, η συμμετοχή συγκεκριμένων υποομάδων ασθενών, που μέχρι τώρα υπο-αντιπροσωπεύονται, σε προοδευτικές μελέτες, χρειάζεται να ενθαρρυνθεί σημαντικά, ώστε να φτάσουμε σε πιο ασφαλή και γενικευμένα συμπεράσματα αναφορικά με τα μέχρι τώρα θετικά ευρήματα των νέων υποσχόμενων θεραπειών. Οι εν εξελίξει πολυάριθμες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές νέων φαρμακευτικών παραγόντων για το DLBCL μαρτυρούν ότι το θεραπευτικό πεδίο του DLBCL θα συνεχίσει να εξελίσσεται, πιθανώς ραγδαία, τα επόμενα χρόνια.


Κύρια βιβλιογραφική πηγή:
• Nastoupil LJ, Bartlett NL. Navigating the Evolving Treatment Landscape of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2023 Feb 1;41(4):903-913.
Επιπλέον βιβλιογραφία:
• Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία. Περιοδικό Αίμα. Επιθετικά Β-λεμφώματα. Τόμος 8, τεύχος 1. Ιανουάριος-Μάρτιος 2017.