Το έτος 2021 σήμανε την 100η επέτειο από την ανακάλυψη της ινσουλίνης, της πρώτης φαρμακευτικής θεραπείας για τον σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ). Κατά τη διάρκεια αυτής της εκατονταετίας, 10 διακριτές ομάδες φαρμάκων έχουν εγκριθεί από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία του ΣΔ τύπου 2 (ΣΔτ2), ο οποίος αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες κρίσεις υγείας της εποχής μας, με το μέλλον της να προμηνύεται ακόμα πιο δυσοίωνο καθώς οι εκτιμήσεις τοποθετούν την αύξηση του επιπολασμού του ΣΔ μέχρι το έτος 2045 κατά περισσότερο από 50% παγκοσμίως.
Στα πλαίσια των επιδιώξεων της Ιατρικής Ακριβείας (Precision Medicine), οι κατευθυντήριες οδηγίες για τα άτομα με ΣΔτ2 επικεντρώνονται κυρίως στην επίτευξη των εξατομικευμένων γλυκαιμικών στόχων, ενώ παράλληλα εστιάζουν στη βελτιστοποίηση της ασφάλειας και των μη γλυκαιμικών οφελών και την πρόληψη των μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών σε όσους ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο για την εμφάνιση αυτών. Σύμφωνα με τους Leigh Perreault, Jay S. Skyler και Julio Rosenstock στην πρόσφατη δημοσίευση τους στο έγκριτο περιοδικό Nature, οι νέες, υπό ανάπτυξη θεραπείες θα χρειαστεί όχι μόνο να επιφέρουν σημαντικές μειώσεις των γλυκαιμικών παραμέτρων αλλά και να παρέχουν τη δυνατότητα ώστε να επιτυγχάνονται τα προαναφερθέντα κριτήρια. Επιπλέον, για να είναι ανταγωνιστικά σε σχέση με τις τρέχουσες θεραπείες, τα νέα φάρμακα θα χρειαστεί να φέρουν επιπρόσθετα χαρακτηριστικά, όπως για παράδειγμα να μη συνεισφέρουν στην αύξηση του σωματικού βάρους, να μην φέρουν αυξημένο κίνδυνο για πρόκληση υπογλυκαιμίας ή η εφαρμογή τους να γίνεται μέσω βελτιωμένων συστημάτων και οδών χορήγησης που πιθανά θα συνεπάγονται τη μειωμένη συχνότητα χρήσης τους.
Κύρια σημεία
- Παρά το εκτεταμένο οπλοστάσιο των τρεχουσών φαρμακευτικών επιλογών για τον ΣΔ τύπου 2, περισσότερες από 7.000 κλινικές δοκιμές καταγράφηκαν το 2020 σε όλο τον κόσμο, με πολλές εξ αυτών να εξετάζουν «νέους» φαρμακευτικούς στόχους.
- Οι μηχανισμοί δράσης για τα νέα φάρμακα του ΣΔτ2 που βρίσκονται υπό εξέλιξη περιλαμβάνουν τα εξής:
την άμεση στόχευση των παγκρεατικών β-κυττάρων
τη στόχευση του άξονα των ινκρετινών
την άμεση ή έμμεση επίδραση του μεταβολισμού της γλυκόζης στο ήπαρ, και
την αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. - Οι φαρμακευτικές ουσίες που κρίνονται ως οι πλέον υποσχόμενες περιλαμβάνουν τα μιμητικά ινκρετινών διπλής ή τριπλής δράσης εξαιτίας της ικανότητας τους να μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης, των οφελών τους πέρα από τη ρύθμιση των επιπέδων της γλυκόζης (μη γλυκαιμικά οφέλη) και της ασφάλεια τους.
- Ο πήχης για τις υπό ανάπτυξη νέες θεραπείες του ΣΔτ2 έχει ανέβει: οι νέες θεραπείες αναμένεται να αποτρέπουν καρδιαγγειακές και νεφρικές επιπλοκές ανεξάρτητα από την ικανότητα τους να μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος και επιπρόσθετα αυτής.
AUC: Area Under the Curve, BID: δύο φορές ημερησίως, QD: μία φορά ημερησίως
Φάρμακα με νέους μηχανισμούς δράσης για τη θεραπεία του ΣΔτ2
Στα πλαίσια της ανασκόπησης των συγγραφέων της πρωτότυπης πηγής, κατά την αναζήτηση τους για νέες, υπό ανάπτυξη δραστικές ουσίες, αποκλείστηκαν τα εξής: 1) φάρμακα που ανήκαν σε ήδη εγκεκριμένες ομάδες, 2) θεραπείες που κατά τις κλινικές δοκιμές: α) δεν εξετάστηκαν για τη δυνατότητα τους να μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης, β) εξετάστηκαν για καταστάσεις ασθένειας που έμμεσα επηρεάζουν τη γλυκαιμία, και γ) χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία επιπλοκών του ΣΔτ2, και 3) θεραπείες που είχαν αξιολογηθεί μόνο σε προκλινικές μελέτες ή που τερματίστηκαν εξαιτίας μη πλήρωσης των τελικών σημείων ασφάλειας ή/και αποτελεσματικότητας.
Συνολικά, ταυτοποιήθηκαν 43 φαρμακευτικές ουσίες με εξαιρετικά καινοτόμους μηχανισμούς δράσης υπό κλινικό στάδιο ανάπτυξης για τη θεραπεία του ΣΔτ2. Συνολικά, αυτές οι ουσίες ομαδοποιήθηκαν σε 4 κατηγορίες με βάση τον μηχανισμό δράσης μέσω του οποίου επιτυγχάνεται η μείωση της γλυκόζης:
- φάρμακα που επάγουν την έκκριση της ινσουλίνης στοχεύοντας κατευθείαν τα β-κύτταρα
- φάρμακα που αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών
- φάρμακα που άμεσα ή έμμεσα μειώνουν την ηπατική παραγωγή ινσουλίνης ή αυξάνουν την ηπατική πρόσληψη γλυκόζης, και
- φάρμακα που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη.
Κοινοί στόχοι όλων των νέων φαρμάκων είναι αφενός η επίτευξη των εξατομικευμένων γλυκαιμικών στόχων κι αφετέρου η βελτιστοποίηση της ασφάλειας, των μη γλυκαιμικών οφελών και η πρόληψη των επιπλοκών του ΣΔτ2 για όσους ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο για αυτές.
Φάρμακα που στοχεύουν άμεσα τα β-κύτταρα
Ενεργοποιητές γλυκοκινάσης (glucokinase activators – GKA): Οι GKAs συνιστούν μία νέα κατηγορία θεραπευτικών ουσιών που στοχεύουν άμεσα τα β-κύτταρα, με τουλάχιστον 11 φάρμακα να βρίσκονταν υπό ανάπτυξη κατά το έτος 2020 (ένα στη φάση 3, τέσσερα στη φάση 2, και 6 στη φάση 1 των κλινικών δοκιμών). Η γλυκοκινάση, η οποία διευκολύνει τη φωσφορυλίωση του μορίου της γλυκόζης σε 6-φωσφορική γλυκόζη, λειτουργεί ως ένας «αισθητήρας γλυκόζης» του σώματος, διατηρώντας τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος εντός ενός στενού εύρους (4-6 nM), με τη δράση της να περιορίζεται σε ιστούς που είναι ευαίσθητοι στη γλυκόζη και αποκρίνονται σε αυτή, όπως το ήπαρ και το πάγκρεας.
Οι υπό ανάπτυξη GKAs έχουν σχεδιαστεί είτε για να στοχεύουν ταυτόχρονα το ήπαρ και το πάγκρεας (διπλής δράσης) είτε να είναι πιο εκλεκτικοί, στοχεύοντας μόνο τον ένα εκ των δύο ιστών (εκλεκτικής δράσης). Η ενεργοποίηση της γλυκοκινάσης στο ήπαρ διεγείρει την ηπατική πρόσληψη γλυκόζης και αναστέλλει την ηπατική γλυκογονόλυση, ενώ η ενεργοποίηση της γλυκοκινάσης στα παγκρεατικά β-κύτταρα διεγείρει την έκκριση της ινσουλίνης.
Οι διπλής δράσης GKAs μπορούν να διακριθούν περαιτέρω με βάση την ενζυμική κινητική τους, η οποία μπορεί να τους καταστήσει περισσότερο ή λιγότερο δραστικούς για να διεγείρουν την έκκριση της ινσουλίνης, με την ιδιότητα αυτή να αναδεικνύει περαιτέρω τη θεραπευτική προσαρμοστικότητα αυτών των μορίων.
Ιστορικά, η ανάπτυξη των GKAs δεν έχει ευδοκιμήσει μέχρι σήμερα, με κύριους ανασταλτικούς παράγοντες την έλλειψη ανθεκτικότητας των GKAs, τον κίνδυνο να προκαλέσουν υπογλυκαιμία, την ηπατική τοξικότητα και την ικανότητα τους να προκαλέσουν αύξηση στη συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα. Ωστόσο, τα ζητήματα ασφαλείας των GKAs θα μπορούσαν να αποφευχθούν μέσω της προσεκτικής επιλογής των ασθενών, και ενδεχομένως η χρήση GKAs που εκλεκτικά ενεργοποιούν την γλυκοκινάση του ήπατος να μπορεί να αποτρέψει τον αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Παρόλα αυτά, η ηπατική ασφάλεια των GKAs χρειάζεται να αποδειχθεί ξεκάθαρα σε κλινικές μελέτες.
Αγωνιστές του συζευγμένου με την πρωτεΐνη G υποδοχέα 40 (G-protein-coupled receptor 40 – GPCR40): Οι αγωνιστές του υποδοχέα GPCR40, που είναι επίσης γνωστός ως FFAR1 (free fatty acid receptor 1), έχουν προκαλέσει ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως ένας νέος μηχανισμός άμεσης διέγερσης των β-κυττάρων. Ο μηχανισμός δράσης των αγωνιστών του GPCR40 στα β-κύτταρα περιλαμβάνει την επαγόμενη, μέσω των ελεύθερων λιπαρών οξέων, έκκριση της ινσουλίνης. Οι δύο φαρμακευτικοί παράγοντες που έχουν προχωρήσει σε κλινικές μελέτες φάσης 2 δρουν ως συνεργατικοί, αλλοστερικοί διαμορφωτές του GPCR40 που εξαρτώνται από τα ευρεία επίπεδα κυκλοφορίας των ελεύθερων λιπαρών οξέων για να διεγείρουν την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση της ινσουλίνης. Σε κλινικές δοκιμές φάσης 2α δείχθηκε ότι ένας υπό ανάπτυξη αγωνιστής του GPCR40, με την ονομασία fasiglifam (επίσης γνωστός ως ΤΑΚ 875), είχε ιδιότητες που οδήγησαν σε μείωση της γλυκόζης. Παρόλα αυτά, η σημαντική ηπατική τοξικότητα του σε δοκιμές φάσης 3 οδήγησε στον τερματισμό της διαδικασίας ανάπτυξής του. Συνεπώς, κρίνεται βέβαιο ότι η συνεχής επαγρύπνηση για τα ζητήματα ασφαλείας θα κυριαρχήσει στην προκλινική και κλινική ανάπτυξη των διαδόχων του TAK 875, καθώς δεν είναι σαφές ο τρόπος κατά τον οποίο αυτά τα μόρια διαφέρουν από τον ΤΑΚ 875.
Δυνατότητα για ηπατική τοξικότητα: Η ηπατική τοξικότητα των φαρμάκων που επάγουν την έκκριση της ινσουλίνης αξίζει να ληφθεί υπόψη, καθώς γενετικές μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι μεταλλαγές που επηρεάζουν την έκφραση ή τη λειτουργικότητα της γλυκοκινάσης οδηγούν σε αυξημένη de novo λιπογένεση και επακόλουθη ηπατική στεάτωση και αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, ελεύθερων λιπαρών οξέων και λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (very low density lipoprotein – VLDL), ενώ, πειραματικές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η ηπατική τοξικότητα των αγωνιστών του GPCR40 διαμεσολαβείται από διαταραχές στην ομοιόσταση του χολικού οξέος. Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα δεδομένα, είναι προφανές ότι η απευθείας διέγερση των β-κυττάρων για την έκκριση ινσουλίνης από φαρμακευτικούς παράγοντες που επιδρούν επίσης στο ήπαρ θα μπορούσε να οδηγήσει σε διαταραχές των μονοπατιών του λιπιδικού μεταβολισμού.
QD: μία φορά ημερησίως, QS: μία φορά εβδομαδιαίως
Φάρμακα που αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών
Η έμμεση διέγερση των β-κυττάρων μπορεί να επιτευχθεί μέσω φαρμάκων που επηρεάζουν τον άξονα των ινκρετινών. Εξ ορισμού, οι ορμόνες των ινκρετινών, όπως για παράδειγμα το γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1 (glucagon like peptide-1 – GLP1) και το γαστρικό ανασταλτικό πολυπεπτίδιο (gastric inhibitory polypeptide – GIP) είναι ορμόνες που εκκρίνονται από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα ως απόκριση στην κατάποση και απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών. Η δράση αυτών των ορμονών οδηγεί στη μείωση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης πλάσματος δια μέσω της καθυστερημένης γαστρικής κένωσης, της αύξησης της έκκρισης της ινσουλίνης και της καταστολής της έκκρισης της γλυκαγόνης. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ικανότητα μείωσης της γλυκόζης των φαρμάκων που δρουν στον άξονα των ινκρετινών ενισχύεται περαιτέρω από την ικανότητα των ινκρετινών να επάγουν απώλεια βάρους.
Διπλής ή τριπλής δράσης μιμητικά ινκρετινών: Αντίθετα με τους GKAs και τους αγωνιστές του GPCR40, η επαγόμενη έκκριση της ινσουλίνης μέσω των μιμητικών των ινκρετινών είναι γλυκοεξαρτώμενη, δηλαδή οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης πρέπει να είναι αυξημένες ή να αυξάνονται για να επαχθεί η έκκριση της ινσουλίνης. Οι αγωνιστές των υποδοχέων του GLP1 χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική φροντίδα του ΣΔτ2 την τελευταία περίπου δεκαπενταετία για τη μείωση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης και του σωματικού βάρους και, από το 2016, για την παροχή προστασίας από τις καρδιαγγειακές παθήσεις.
Στα πλαίσια της διευρυμένης θεραπευτικής αξιοποίησης του άξονα των ινκρετινών συμπεριλαμβάνεται η ανάπτυξη μορίων που δρουν ως αγωνιστές τόσο του υποδοχέα του GLP1 όσο και του υποδοχέα του GIP και/ή ως αγωνιστές του υποδοχέα της γλυκαγόνης. Η λογική πίσω από την ενσωμάτωση της φαρμακολογίας του GLP1 και της γλυκαγόνης βασίζεται στη δράση του GLP1, η οποία περιορίζει την υπεργλυκαιμική επίδραση της γλυκαγόνης, ενώ παρέχει μία κεντρική ανορεκτική δράση που συνεργεί με τις λιπολυτικές και θερμογόνες ικανότητες της γλυκαγόνης ώστε να μειωθεί σημαντικά το σωματικό βάρος.
Η χρήση τέτοιων φαρμάκων-αγωνιστών διπλής ή τριπλής δράσης στους ασθενείς με ΣΔτ2 σε σύγκριση με τους αγωνιστές μονής δράσης στοχεύει στην επίτευξη των ακόλουθων:
- μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στη μείωση των επιπέδων της γλυκόζης
- μεγαλύτερη απώλεια βάρους, και
- πιθανώς μεγαλύτερη καρδιαγγειακή προστασία.
Επιπρόσθετα του ρόλου τους στη θεραπεία του ΣΔτ2, οι διπλής ή τριπλής δράσης αγωνιστές έχουν τη δυνατότητα να αποκτήσουν ανεξάρτητες ενδείξεις για την παχυσαρκία, την υπνική άπνοια, τη νεφρική ανεπάρκεια, τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα σε άτομα με ή χωρίς ΣΔτ2. Τα φάρμακα που βρίσκονται υπό κλινικές δοκιμές περιλαμβάνουν έναν διπλής δράσης αγωνιστή των υποδοχέων των GLP1 και GIP, δύο διπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων των GLP1 και γλυκαγόνης και δύο τριπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων των GLP1, GIP και γλυκαγόνης (πίνακας 2).
QS: μία φορά εβδομαδιαίως
Ανάλογα οξυντομοντουλίνης: Η οξυντομοντουλίνη, όπως το GLP1 και η γλυκαγόνη, είναι ένα πεπτιδικό προϊόν που προέρχεται από τη μετά-μεταφραστική τροποποίηση του πρόδρομου πολυπεπτιδίου της προγλυκαγόνης. Η οξυντομοντουλίνη εκκρίνεται από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα του λεπτού εντέρου σε απόκριση της κατάποσης και απορρόφησης των θρεπτικών ουσιών και έχει δειχθεί σε πειράματα in vitro ότι είναι μία φυσική χίμαιρα, που προσδένεται και ενεργοποιεί τόσο τους υποδοχείς του GLP1 όσο και τους υποδοχείς της γλυκαγόνης. Παρόμοια με τους διπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων του GLP1 και της γλυκαγόνης, η οξυντομοντουλίνη ασκεί τη γλυκορυθμιστική της δράση ανεξάρτητα από τη σημαντική απώλεια βάρους, αλλά επιπρόσθετα αυτής.
Αγωνιστές του συζευγμένου με την πρωτεΐνη G υποδοχέα 119 (G-protein-coupled receptor 119 – GPCR119): Ο υποδοχέας GPCR119 εκφράζεται κυρίως στα β-κύτταρα και στα εντεροενδοκρινικά κύτταρα και μελέτες έχουν καταδείξει τον ρόλο του σε φυσιολογικούς μηχανισμούς που επάγουν την ομοιόσταση της ινσουλίνης. Η πρόσδεση αγωνιστών στον υποδοχέα GPCR119 προκαλεί την αύξηση των επιπέδων του ενδοκυτταρικού cAMP δια μέσω της αδενυλικής κυκλάσης, οδηγώντας στην ενίσχυση της επαγόμενης από τη γλυκόζη έκκρισης της ινσουλίνης, παρόμοια με τον τρόπο που λειτουργούν τα πεπτίδια GLP1 και GIP. Επιπρόσθετα, in vitro μελέτες έχουν αποδείξει ότι η ρύθμιση του υποδοχέα GPCR119 μπορεί να έχει κι άλλες ευνοϊκές επιδράσεις εκτός από την ομοιόσταση της γλυκόζης, όπως τη μειωμένη πρόσληψη τροφής και απόκτηση σωματικού βάρους και πιθανά τη διατήρηση του πληθυσμού των β-κυττάρων, παράγοντες που σχετίζονται με τον ΣΔ και την παχυσαρκία.3
Η θεραπευτική δυνατότητα του άξονα των ινκρετινών: Είτε με νέα ή ήδη καθιερωμένα φάρμακα, η αξιοποίηση του άξονα των ινκρετικών είναι πολλά υποσχόμενη για τη θεραπεία του ΣΔτ2 και κοινών συννοσηροτήτων του. Η έμμεση, γλυκοζοεξαρτώμενη διέγερση της έκκρισης της ινσουλίνης από τα φάρμακα που επιδρούν στον άξονα των ινκρετινών αποφεύγει την υπογλυκαιμία και τον διαταραγμένο λιπιδικό μεταβολισμό που παρατηρούνται με τους GKAs και τους αγωνιστές του CPCR40. Αντίθετα, η διευρυμένη αξιοποίηση του άξονα των ινκρετινών επιδιώκεται όχι μόνο για τη θεραπεία του ΣΔτ2 αλλά και για τη θεραπεία της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος και τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Χωρίς αμφιβολία, η σημαντική απώλεια βάρους που παρατηρείται με αυτές τις νέες θεραπείες ευθύνεται για πολλά από τα μεταβολικά τους οφέλη, και πιθανά να σχετίζεται και με τα μη μεταβολικά οφέλη τους, όπως για παράδειγμα τη βελτίωση της υπνικής άπνοιας και της κινητικότητας.
Φάρμακα που στοχεύουν τον μεταβολισμό στο ήπαρ
Τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα μπορούν να μειωθούν χρησιμοποιώντας θεραπευτικούς παράγοντες που στοχεύουν τον μεταβολισμό της γλυκόζης στο ήπαρ. Αυτοί οι θεραπευτικοί παράγοντες μπορούν να στοχεύσουν απευθείας το ήπαρ, είτε τροποποιώντας τη δράση της γλυκαγόνης στα ηπατοκύτταρα ώστε να μειωθεί η ηπατική παραγωγή της γλυκόζης, είτε ενεργοποιώντας τη γλυκοκινάση ώστε να αυξηθεί η πρόσληψη της γλυκόζης από τα ηπατοκύτταρα. Εναλλακτικά, αυτά τα φάρμακα μπορούν να μειώσουν έμμεσα την ηπατική παραγωγή γλυκόζης μέσω της μείωσης της έκκρισης της γλυκαγόνης από τα παγκρεατικά νησίδια.
Ανταγωνίζοντας τη δράση της γλυκαγόνης: Η γλυκαγόνη, είτε ενδογενής είτε εξωγενής, επάγει την ηπατική γλυκογονόλυση οδηγώντας σε ταχεία αύξηση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, είναι αντιληπτό ότι η παρεμπόδιση της δράσης της γλυκαγόνης μπορεί να οδηγήσει σε βελτιωμένο γλυκαιμικό έλεγχο. Ως μεμονωμένος παράγοντας, ο ανταγωνισμός της δράσης της γλυκαγόνης σε ασθενείς με ΣΔτ2 οδηγεί στη μη επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας. Πράγματι, αυτή η στρατηγική έχει υιοθετηθεί σε καινοτόμους θεραπευτικούς παραγόντες, όπως σε φάρμακα που ανταγωνίζονται άμεσα τους υποδοχείς της γλυκαγόνης και στη γονιδιακή θεραπεία παρεμβολής RNA, η οποία επιστρατεύει ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο το οποίο δρα ως αναστολέας της μεταγραφής του γονιδίου του υποδοχέα της γλυκαγόνης.
Μία άλλη στρατηγική περιλαμβάνει τη χρήση των διπλών αγωνιστών των υποδοχέων της αμυλίνης και της καλσιτονίνης (dual amylin-calcitonin receptor agonists – DACRAs), η οποία έμμεσα στοχεύει τις ηπατικές δράσεις της γλυκαγόνης. Το σκεπτικό της χρήσης των DACRAs βασίζεται στη χρησιμοποίηση της δράσης της καλσιτονίνης για να επαχθεί ο υποδοχέας της αμυλίνης στα β-κύτταρα, οδηγώντας έτσι στη συνέκκριση της αμυλίνης και της ινσουλίνης. Η αμυλίνη από μόνη της μειώνει τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα μέσω της καθυστέρησης της γαστρικής κένωσης, όπως επίσης και μέσω της αναστολής της μεταγευματικής έκκρισης της γλυκαγόνης. Παρόλο που οι υπό ανάπτυξη DACRAs έχουν δείξει υποσχόμενα αποτελέσματα στη μείωση της γλυκόζης στους ανθρώπους, η διακριτή τους επίδραση στην καταστολή της ηπατικής παραγωγής της γλυκόζης είναι υποθετική και δεν έχει ακόμα ξεκάθαρα αποδειχθεί.
Ζητήματα ασφαλείας των φαρμάκων που επιδρούν στον μεταβολισμό του ήπατος: Δυστυχώς, αυξημένη ηπατική στεάτωση και αυξημένοι αιματολογικοί δείκτες ηπατικής βλάβης (τρανσαμινάσες) έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με το αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο – αναστολέα καθώς και μετά από άμεσο ανταγωνισμό του υποδοχέα της γλυκαγόνης. Εξαιτίας αυτών των ζητημάτων ασφαλείας, η ανάπτυξη πολλών ουσιών είτε τερματίστηκε είτε έχει εγκαταλειφθεί. Είναι ακόμα πιο αξιοσημείωτο το γεγονός ότι η αναστολή της ηπατικής γλυκογονόλυσης, είτε μέσω του ανταγωνισμού του υποδοχέα της γλυκαγόνης, είτε μέσω των GKAs ή των αγωνιστών του GPCR40, αυξάνει την de novo ηπατική λιπογένεση. Η φυσιολογική υπόσταση αυτής της απόκρισης είναι προβλέψιμη και θα μπορούσε να αποφευχθεί, για παράδειγμα, μέσω της ανάπτυξης φαρμάκων που δρουν εκλεκτικά και αποφεύγουν το ήπαρ – η υπόθεση αυτή θα μπορούσε να ενισχυθεί περαιτέρω, εάν αποδειχθεί ότι οι DACRAs είναι ασφαλείς και δεν προκαλούν υπογλυκαιμία και ηπατική τοξικότητα. Συνεπώς, η ανάπτυξη μερικώς δραστικών ή εκλεκτικά δραστικών ανταγωνιστών του υποδοχέα της γλυκαγόνης μπορεί να αποδειχθεί μία άξια επιδίωξη.
QS: μία φορά εβδομαδιαίως, QD: μία φορά ημερησίως
Φάρμακα που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη
Η μεγαλύτερη ανάγκη για νέες θεραπευτικές επιλογές στον ΣΔτ2 ενδεχομένως να βρίσκεται στον τομέα της ευαισθητοποίησης στην ινσουλίνη και η αλήθεια είναι ότι οι προσεγγίσεις της φαρμακευτικής βιομηχανίας για να καλυφθεί αυτή η ανάγκη δεν θα μπορούσαν να είναι πιο ποικιλόμορφες. Δυστυχώς, οι περισσότερες από αυτές τις θεραπευτικές προσεγγίσεις μέχρι σήμερα δεν φαίνονται ιδιαίτερα υποσχόμενες ως προς την αποτελεσματικότητα μείωσης των επιπέδων της γλυκόζης σε ασθενείς με ΣΔτ2. Παρακάτω, αναφέρονται οι διάφορες προσεγγίσεις που έχουν ως θεραπευτικό τους άξονα την βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.
Στοχεύοντας τον παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών 21 (fibroblast growth factor 21 -FGF21): Αξιοσημείωτο ενδιαφέρον έχει δειχθεί για τον παράγοντα FGF21, ο οποίος είναι μία ηπατική ορμόνη που ενεργοποιεί την, εξαρτώμενη από τo NAD, πρωτεϊνική δεακετυλάση σιρτουΐνη 1. Ο παράγοντας FGF21 πιστεύεται ότι είναι ένας ευαισθητοποιητής της ινσουλίνης μέσω της ικανότητας του να μετριάζει την επαγόμενη από τα ελεύθερα λιπαρά οξέα αντίσταση στην ινσουλίνη. Συνολικά, οι έρευνες έχουν αποκαλύψει ότι ο FGF21 δρα ως ένας επαγωγέας της οξείδωσης των λιπαρών οξέων, ειδικά στο ήπαρ, ο οποίος αυξάνει την παραγωγή των κετονικών σωμάτων και αναστέλλει τη λιπογένεση. Παρά τις αναφορές ότι τα κυκλοφορούντα επίπεδα του FGF21 είναι υψηλότερα σε άτομα με οποιοδήποτε συνδυασμό εκ των παθήσεων του ΣΔτ2, της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος ή της παχυσαρκίας από ότι σε άτομα χωρίς αυτές τις παθήσεις, οι ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με ανάλογα FGF21 επιδεικνύουν απώλεια βάρους. Παραταύτα, μία μελέτη απόδειξης ορθότητας (proof-of-concept) σε ασθενείς με ΣΔτ2 που έλαβαν θεραπεία με ανάλογα FGF21 παρατήρησε μείωση στα επίπεδα των λιπιδίων στο πλάσμα, αλλά όχι στις συγκεντρώσεις της γλυκόζης.
Αναστολείς της ακετυλοτρανσφεράσης 1 της διακυλογλυκερόλης (diacylglycerol acetyltransferase – DGAT1) και της μικροσωμικής πρωτεΐνης μεταφοράς τριγλυκεριδίων (microsomal triglyceride transfer protein – MTP): Η λογική πίσω από την ανάπτυξη αυτών των φαρμακευτικών παραγόντων βρίσκεται στην υπόθεση ότι η μεταβολή του μεταβολισμού των λιπιδίων θα επηρεάσει ευνοϊκά τον μεταβολισμό της γλυκόζης. Ωστόσο, οι προκλινικές μελέτες δεν έχουν αποδείξει μέχρι στιγμής αυτόν τον ισχυρισμό και ίσως είναι εύλογη η υποψία ότι αυτοί οι φαρμακευτικοί παράγοντες δεν θα επιδείξουν ιδιότητες μείωσης των επιπέδων της γλυκόζης. Για παράδειγμα, η αναστολή της DGAT1 μπορεί όντως να οδηγήσει σε μείωση της συγκέντρωσης της τριακυλογλυκερόλης (δηλαδή των τριγλυκεριδίων) στους ιστούς, ωστόσο αυτή η δράση της γίνεται σε βάρος της αυξημένης συγκέντρωσης της διακυλογλυκερόλης στους ιστούς, η οποία είναι μακράν ένα πιο φλεγμονώδες λιπίδιο που μειώνει περισσότερο την ευαισθησία στην ινσουλίνη από ότι η τριακυλογλυκερόλη.
Στοχεύοντας τον υποδοχέα της αυξητικής ορμόνης (growth hormone – GH): Εικάζεται ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες της GH στον μεταβολισμό της γλυκόζης μπορούν να αντισταθμιστούν από την αναβολική της δράση όπως επίσης και από την ικανότητα της να επάγει την παραγωγή του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 στο ήπαρ. Η γκρελίνη, η οποία είναι ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται στο στομάχι, είναι ένας ενδογενής προσδέτης του υποδοχέα της ορμόνης απελευθέρωσης της GH (GH-releasing hormone – GHRH). Συνεπώς, θα μπορούσε να ανταγωνιστεί η πρόσδεση στον υποδοχέα της GH είτε άμεσα μέσω ενός διπλού αγωνιστή των υποδοχέων της GH και της γκρελίνης, είτε έμμεσα μέσω ενός καθαρού αναλόγου γκρελίνης. Ωστόσο, θεωρείται πιθανή η αποτυχία της κλινικής ανάπτυξης ενός παράγοντα που θα ενισχύει την GH μέσω της γκρελίνης εξαιτίας της αδυναμίας αυτού του μηχανισμού δράσης να επάγει απώλεια βάρους και της άμβλυνσης της διεγειρόμενης από τη γλυκόζη έκκρισης της ινσουλίνης.
Η αναβολική δράση της GH ίσως να μπορεί να επιτευχθεί καλύτερα με μια πιο άμεση προσέγγιση, όπως μέσω της τροποποίησης του υποδοχέα τύπου 2 της Β ακτιβίνης (type II-B activin receptor – T2BAR). Ο αποκλεισμός του T2BAR αναστέλλει τις δράσεις των φυσικών προσδετών που ρυθμίζουν αρνητικά τη σκελετική μυϊκή ανάπτυξη, οδηγώντας κατά αυτόν τον τρόπο στη διατήρηση ή ακόμα και την αύξηση της άλιπης μάζας. Μία μελέτη του 2021 έδειξε ότι ο παράγοντας bimagrumab, ο οποίος είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που αποκλείει τον T2BAR, οδηγεί σε αύξηση της άλιπης μάζας, μείωση της λιπώδους μάζας και βελτίωση των επιπέδων της HbA1c σε ενήλικους ασθενείς με ΣΔτ2. Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός δράσης του bimagrumab παραμένει άγνωστος, είναι προφανές ότι η αναβολική του δράση είναι διακριτή από την GH και ενέχει ευνοϊκές επιδράσεις στον μεταβολισμό της γλυκόζης.
Στρατηγικές που στοχεύουν τη φλεγμονή: Είναι ευρέως αποδεκτό ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί μία προφλεγμονώδη κατάσταση. Ως εκ τούτου, οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν τη φλεγμονή είναι ελκυστικές για τα γενικότερα οφέλη τους στις επιπλοκές που σχετίζονται με τον ΣΔ – παρόλα αυτά, η ανάπτυξη τους είναι σε πρώιμα στάδια και δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια τους στον ΣΔτ2.
Για παράδειγμα, οι δοκιμές TINSAL (Targeting Inflammation Using Salsalate in Type 2 Diabetes) διερεύνησαν εκτενώς τον ρόλο του αντιφλεγμονώδους παράγοντα σαλσαλάτη ως θεραπεία του ΣΔτ2. Τα αποτελέσματα αυτών των δοκιμών έδειξαν ότι η θεραπεία με σαλσαλάτη επέφερε μειώσεις στα επίπεδα της HbA1c αλλά ανέγειραν ζητήματα ασφαλείας που απέκλεισαν την εισαγωγή της σαλσαλάτης ως ενός αντιδιαβητικού παράγοντα στην αγορά. Άλλες νέες ουσίες που βρίσκονται στη διαδικασία ανάπτυξης περιλαμβάνουν ένα φάρμακο που αποκλείει τον πυρηνικό παράγοντα κΒ και ένα φάρμακο που ενεργοποιεί τον α7 νικοτινικό υποδοχέα. Οι μηχανισμοί δράσης αυτών των ουσιών διαφέρουν ξεκάθαρα από αυτόν της σαλσαλάτης, κατά τον οποίο αναστέλλεται η κυκλοοξυγενάση, αλλά είναι πιθανό να έχουν παρόμοιες συστημικές επιδράσεις.
Αγωνιστές του υποδοχέα PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor): Μία άλλη θεραπευτική προσέγγιση περιλαμβάνει τη διπλή χρήση, πλήρη ή μερική, των αγωνιστών των υποδοχέων PPARα και PPARγ, επιδιώκοντας τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας αυτών. Οι αγωνιστές PPARα αναστέλλουν την έκφραση της ηπατικής λιποπρωτεΐνης C-III και τη συνεπακόλουθη παραγωγή των VLDL, και χάρη σε αυτή τους τη δράση καθίστανται χρήσιμοι ως μεμονωμένοι παράγοντες για τη μείωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα (για παράδειγμα, οι παράγοντες γεμφιβροζίλη και φαινοφιμπράτη). Οι αγωνιστές του PPARγ δρουν ως πυρηνικοί μεταγραφικοί παράγοντες οι οποίοι βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω της αύξησης των αποθηκών του υποδόριου λιπώδους ιστού (για παράδειγμα, οι παράγοντες ροσιγλιταζόνη και πιογλιταζόνη). Αν και οι σύγχρονες κλινικές δοκιμές έχουν μετριάσει τις παλαιότερες ανησυχίες για την καρδιαγγειακή ασφάλεια κάποιων αγωνιστών του υποδοχέα PPARγ, μέχρι στιγμής δεν έχει γίνει το ίδιο για τους διπλούς αγωνιστές PPARα-PPARγ και πολυάριθμες διαδικασίες ανάπτυξης (για παράδειγμα, των παραγόντων aleglitazar, muraglitazar και tesaglitazar) έχουν σταματήσει εξαιτίας ανησυχιών για τη νεφρική και καρδιαγγειακή ασφάλεια.
Άλλες στρατηγικές που στοχεύουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη: Υπάρχουν κι άλλες καινοτόμες θεραπευτικές στρατηγικές με στόχο την αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη που βρίσκονται υπό ανάπτυξη και που ομοιάζουν με τις ήδη προαναφερόμενες προσεγγίσεις. Μία τέτοια προσέγγιση επιδιώκει να ρυθμίσει προς τα πάνω τη σηματοδότηση της ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς μέσω της αναστολής της αποφωσφορυλίωσης του υποδοχέα της ινσουλίνης χρησιμοποιώντας ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο – αναστολέα του mRNA της πρωτεϊνικής φωσφατάσης τυροσίνης 1Β (PTP1B mRNA). Μία δεύτερη προσέγγιση επιδιώκει να παρακάμψει πλήρως την εξάρτηση από τη γλυκόζη, διεγείροντας άμεσα τη μετατόπιση του ινσουλινοεξαρτώμενου μεταφορέα γλυκόζης 4 (glucose transporter type 4 – GLUT4). Μία τρίτη στρατηγική στοχεύει στην έμμεση ενίσχυση της δράσης της ινσουλίνης μέσω της αλλοστερικής ενεργοποίησης της κινάσης LYN.
Συμπεράσματα
Καθώς οι νέες θεραπείες για τον ΣΔτ2 συνεχίζουν να εξελίσσονται και να διαφοροποιούνται, αρχίζουμε να συνειδητοποιούμε ότι υπάρχει η δυνατότητα παροχής υγειονομικής περίθαλψης ακριβείας: φάρμακα με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης μπορούν να συνδυαστούν ώστε να επιτευχθούν τα καλύτερα δυνατά θεραπευτικά αποτελέσματα σε μεμονωμένους ασθενείς, λαμβάνοντας υπόψη και τα εξατομικευμένα γενετικά χαρακτηριστικά τους.
Οι νέες θεραπείες που βρίσκονται επί του παρόντος υπό ανάπτυξη επάγουν την έκκριση της ινσουλίνης στα β-κύτταρα, αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών, καταστέλλουν την ηπατική παραγωγή της γλυκόζης και/ή βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω μοναδικών μηχανισμών δράσης. Κατά την κρίση των συγγραφέων της πρωτότυπης πηγής, οι φαρμακευτικές ουσίες που είναι οι περισσότερο υποσχόμενες, με βάση τους αποδεδειγμένα αποτελεσματικούς μηχανισμούς δράσης τους και την πρόοδο των κλινικών τους μελετών, περιλαμβάνουν τους διπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων του GLP1 και GIP και τα ανάλογα οξυντομοντουλίνης. Καθένας από αυτούς τους φαρμακευτικούς παράγοντες αναμένεται πλήρως να επιτύχει τους εξατομικευμένους γλυκαιμικούς στόχους, να βελτιστοποιήσει την ασφάλεια και τα μη γλυκαιμικά οφέλη και να προλάβει τις επιπλοκές, τροφοδοτώντας έτσι την ελπίδα ότι τα νέα φάρμακα θα μπορούσαν να αντιμετωπίσουν μία σειρά από επιπλοκές που συνδέονται με την παχυσαρκία πέρα από τον ΣΔτ2.