Η φαρμακευτική καινοτομία οδηγεί συχνά σε νέες και πολύτιμες θεραπευτικές επιλογές για τα ασθενή άτομα και συνδράμει στην πρόοδο της υγειονομικής περίθαλψης για το κοινό. Για να επιτευχθεί αυτό, είναι απαραίτητη η εις βάθος κατανόηση της επιστήμης που χρησιμοποιείται στη δημιουργία νέων φαρμακευτικών προϊόντων, των διαδικασιών δοκιμών και παρασκευής αυτών, καθώς και των ασθενειών και παθήσεων που τα νέα φαρμακευτικά προϊόντα έχουν σχεδιαστεί να θεραπεύσουν.
Oταν πρόκειται για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων και θεραπευτικών βιολογικών προϊόντων στις ΗΠΑ, το Κέντρο Αξιολόγησης και Έρευνας Φαρμάκων (Center for Drug Evaluation and Research, CDER) του Αμερικανικού Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration, FDA) είναι το αρμόδιο όργανο που καθορίζει με ακρίβεια στους παρασκευαστές φαρμάκων το πλαίσιο σχετικά με τα απαραίτητα στοιχεία σχεδιασμού των κλινικών μελετών καθώς και διάφορα άλλα δεδομένα που χρειάζονται στη διαδικασία αίτησης για ένα νέο φαρμακευτικό προϊόν στις ρυθμιστικές αρχές. Για να επιτευχθεί αυτό, είναι απαραίτητη η εις βάθος κατανόηση της επιστήμης που χρησιμοποιείται στη δημιουργία νέων φαρμακευτικών προϊόντων, των διαδικασιών δοκιμών και παρασκευής αυτών, καθώς και των ασθενειών και παθήσεων που τα νέα φαρμακευτικά προϊόντα έχουν σχεδιαστεί να θεραπεύσουν.
Κάθε χρόνο, το CDER εγκρίνει ένα ευρύ φάσμα νέων φαρμάκων και βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, με κάποια από αυτά να χρησιμοποιούνται για πρώτη φορά στην κλινική πρακτική και άλλα να είναι ίδια ή να σχετίζονται με ήδη εγκεκριμένα προϊόντα, τα οποία και θα ανταγωνίζονται στην αγορά. Ορισμένα φάρμακα ταξινομούνται ως «νέες μοριακές οντότητες» (new molecular entities, NME), με αρκετά εξ αυτών να περιέχουν δραστικά τμήματα που o FDA δεν έχει προηγουμένως εγκρίνει. Αυτά τα καινοτόμα φαρμακευτικά προϊόντα που φέρουν νεοεγκεκριμένα δραστικά τμήματα συχνά παρέχουν σημαντικές νέες θεραπείες στα άτομα που πάσχουν από ασθένειες. Σε άλλες περιπτώσεις, κάποια φάρμακα χαρακτηρίζονται ως νέες μοριακές οντότητες, αλλά κατά τα άλλα περιέχουν δραστικά τμήματα που ομοιάζουν αρκετά με δραστικά τμήματα φαρμακευτικών προϊόντων που ήδη έχουν εγκριθεί από τον FDA.
Το έτος 2022, ο CDER ενέκρινε την άδεια κυκλοφορίας για 37 νέα φάρμακα (νέες μοριακές οντότητες ή βιολογικά φαρμακευτικά προϊόντα) (αναλυτικά η λίστα των εγκεκριμένων φαρμάκων παρατίθεται στον Πίνακα 1). Αυτός ο αριθμός αντιπροσωπεύει μία πτώση από τους υψηλούς αριθμούς ετήσιων εγκρίσεων των τελευταίων 5 ετών, αλλά παραμένει υψηλότερος από τον ετήσιο μέσο όρο εγκρίσεων από το 1993 και μετά, ο οποίος είναι 34 φάρμακα ανά έτος (Γράφημα 1). Κατά την προηγούμενη δεκαετία (2010-2019), συνολικά 378 φάρμακα και 27 βιοομοειδή έλαβαν έγκριση από τον FDA. Ανά έτος, ο μέσος αριθμός εγκρίσεων νέων μοριακών οντοτήτων και βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων ήταν 40, με τον χαμηλότερο αριθμό εγκρίσεων να είναι 21 για το έτος 2010 και τον υψηλότερο αριθμό εγκρίσεων να είναι 59 για το έτος 2018. Συγκριτικά, τη δεκαετία 2000-2009, 25 νέα φάρμακα εγκρίθηκαν κατά μέσο όρο ανά έτος. Αντίστοιχα, τα πρώτα δύο χρόνια της τρέχουσας δεκαετίας, 53 εγκρίσεις νέων φαρμάκων πραγματοποιήθηκαν το έτος 2020 και 50 το έτος 2021 (Γράφημα 1).
Τα βιολογικά φαρμακευτικά προϊόντα συνεχίζουν την ανοδική τους πορεία, αντιπροσωπεύοντας το 41% των νέων εγκρίσεων του CDER για το 2022. Μέχρι σήμερα, αυτό είναι το υψηλότερο ποσοστό που έχουν καταλάβει οι αιτήσεις για τα βιολογικά φάρμακα επί του ετήσιου συνόλου των εγκρίσεων φαρμάκων. Οι θεραπείες που βασίζονται σε αντισώματα (μονοκλωνικά αντισώματα, διειδικά αντισώματα, συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου) αποτέλεσαν το 30% του συνόλου των εγκρίσεων, συνιστώντας άλλο ένα ιστορικά υψηλό νούμερο.
Οι αξιοσημείωτες εγκρίσεις του 2022 ήταν αρκετές και αυτές αφορούσαν φάρμακα με καινούριους θεραπευτικούς στόχους, νέες κλινικές δυνατότητες και αναξιοποίητο εμπορικό δυναμικό. Για παράδειγμα, η τιρζεπατίδη (tirzepatide) της εταιρείας Eli Lilly είναι ένα πεπτιδικό φάρμακο που μιμείται δύο εντερικές ορμόνες – το γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1 (glucagon like peptide-1, GLP1) και το γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) – και επιτυγχάνει τον έλεγχο των επιπέδων της γλυκόζης σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Συνθετικές εκδοχές του GLP1 εγκρίθηκαν πρώτα το 2005, ωστόσο η τιρζεπατίδη της Lilly είναι το πρώτο φάρμακο που μιμείται ταυτόχρονα και το πεπτίδιο GIP.
Σε πέντε πρωτοποριακές κλινικές μελέτες (δοκιμές SUPERASS-1, -2, -3, -4 και -5), η χρήση της τιρζεπατίδης, μόνη της ή σε συνδυασμό με κάποιον άλλον παράγοντα, ήταν περισσότερο αποτελεσματική στον περιορισμό των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα συγκριτικά με τέσσερες άλλες ήδη εγκεκριμένες θεραπείες ή το εικονικό φάρμακο. Η τιρζεπατίδη επίσης προσέφερε ωφέλη ως προν την απώλεια βάρους, με αυτήν να κυμαίνεται μεταξύ περίπου 6,5% έως 14% ανάλογα με τη δόση του φαρμάκου. Εάν στεφθούν με επιτυχία τρέχουσες κλινικές δοκιμές της τιρζεπατίδης, είναι αρκετά πιθανό να ξεκλειδώσουν την έγκριση του φαρμάκου με θεραπευτική ένδειξη για την παχυσαρκία – κάτι που ιστορικά έχει αποδειχτεί ότι είναι πολύ δύσκολο να γίνει. Στην κλινική μελέτη SURMOUNT-1, σε περισσότερα από 2.500 άτομα που ήταν παχύσαρκα ή υπέρβαρα και δεν έπασχαν από διαβήτη, όσοι έλαβαν τιρζεπατίδη έχασαν 15-21% του αρχικού σωματικού τους βάρους μετά από 72 εβδομάδες θεραπείας. Συγκριτικά, όσοι έλαβαν το εικονικό φάρμακο έχασαν 3% του σωματικού τους βάρους στο ίδιο χρονικό διάστημα θεραπείας. Η έγκριση της τιρζεπατίδης με αυτή τη θεραπευτική ένδειξη ενδέχεται να γίνει μέσα στο 2023, με τις προβλέψεις να κάνουν λόγο ότι τα μέγιστα κέρδη από τις παγκόσμιες πωλήσεις του φαρμάκου μπορεί να φτάσουν τα 10,8 δισεκατομμύρια δολάρια.
Αντίστοιχες περιπτώσεις νέων φαρμάκων που έχουν μεγάλο θεραπευτικό και (συνεπακόλουθα) εμπορικό δυναμικό είναι δύο αναστολείς της τυροσινικής κινάσης 2, ο παράγοντας deucravacitinib της Bristol Myers Squibb και ο παράγοντας NDI-034858 της TAKEDA, με τον μεν πρώτο να έχει ήδη εγκριθεί για χρήση στη θεραπεία της μέτριας προς σοβαρής ψωρίασης κατά πλάκας και τον δε δεύτερο να αναμένεται ότι θα επιδείξει, σε μελέτες που θα ολοκληρωθούν μέσα στο 2023, κλινική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της ψωρίασης και άλλων αυτοάνοσων ασθενειών όπως τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, την ψωριασική αρθρίτιδα και τον συστηματικό ερυθρωματώδη λύκο.
Στο θεραπευτικό πεδίο του καρκίνου, αρκετές εγκρίσεις αφορούσαν φάρμακα που χάραξαν νέους δρόμους θεραπευτικά, κλινικά και εμπορικά. Ο παράγοντας relatlimab της Bristol Myers Squibb, ένας αναστολέας του υποδοχέα του LAG-3, εξασφάλισε μία πολυαναμενόμενη επέκταση ένδειξης στην κατηγορία των αναστολέων των σημείων του ανοσοποιητικού ελέγχου. Παρόμοια με τους αναστολείς των CTLA-4 και PD1/PDL1 μονοπατιών, οι οποίοι έφεραν την επανάσταση στην ανοσογκολογία πριν από μία δεκαετία περίπου, τα φάρμακα που στοχεύουν το μονοπάτι LAG-3 εξαπολύουν επίθεση επιστρατεύοντας το ανοσοποιητικό σύστημα κατά των καρκινικών κυττάρων. Ο FDA ενέκρινε τη χρήση του relatlimab – κάτι που γίνεται για πρώτη φορά για φάρμακο της κατηγορίας των αναστολέων του LAG-3 – σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη (nivolumab), η οποία είναι ένα άλλο φάρμακο της Bristol Myers Squibb που στοχεύει το μονοπάτι PD1, για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος. Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙ/ΙΙΙ RELATIVITY-047, η οποία έδειξε ότι αυτός ο θεραπευτικός συνδυασμός αντισωμάτων οδηγεί σε καλύτερη μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου συγκριτικά με μόνο τη νιβολουμάμπη.
Ο θεραπευτικός συνδυασμός του relatlimab και της νιβολουμάμπης θα ανταγωνίζεται πλέον την καθιερωμένη θεραπεία, δηλαδή τη νιβολουμάμπη σε συνδυασμό με την ιπιλιμουμάμπη (ipilimumab) η οποία είναι ένας αναστολέας του CTLA4 μονοπατιού. Αν και δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα από τη σύγκριση των δύο θεραπειών, τα μέχρι σήμερα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η νέα θεραπευτική επιλογή του συνδυασμού του relatlimab και της νιβολομουμάμπης μπορεί να προσφέρει συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και χαμηλότερη τοξικότητα, με τις μέγιστες πωλήσεις αυτού του θεραπευτικού συνδυασμού να αναμένονται να φτάσουν πιθανά τα 2,3 δισεκατομμύρια δολάρια. Αντίστοιχα αξιοσημείωτες περιπτώσεις αντικαρκινικών φαρμάκων που εγκρίθηκαν το 2023 αποτελούν ο παράγοντας tremelimumab της Astra Zeneca για τη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκίνου που δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί χειρουργικά και δύο διειδικά αντισώματα, ο παράγοντας tebentafusp της Immunocore για τη θεραπεία του μεταστατικού μελανώματος του ραγοειδούς χιτώνα και ο παράγοντας teclistamab της Johnson and Johnson για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.
Μία από τις πιο προβεβλημένες ρυθμιστικές αποφάσεις της χρονιάς αφορούσε την ανασκόπηση από τον FDA του φαρμάκου AMX0035 της εταιρείας Amylyx. Το φάρμακο αποτελεί συνδυασμό του φαινυλοβουτυρικού νατρίου και της ένωσης taurursodiol (αλλιώς γνωστής και ως ursodoxicolaurine) και έχει ως ένδειξη τη θεραπεία της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης, η οποία είναι μία θανατηφόρος νόσος των κινητικών νευρώνων. Ο μηχανισμός δράσης αυτής της θεραπείας είναι άγνωστος, ωστόσο η Amylyx εικάζει ότι το φάρμακο μπορεί να αποτρέπει τον θάνατο των νευρώνων μετριάζοντας το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου και τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων. Η έγκριση του φαρμάκου, η οποία έγινε τον Σεπτέμβρη, βασίστηκε στα αποτελέσματα μίας κλινικής δοκιμής φάσης ΙΙ που δημοσιεύτηκε το 2020, μολονότι αρχικά, τον Μάρτιο του 2022, η επιτροπή του FDA αποφάνθηκε να μην εγκρίνει το φάρμακο. Μία κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ είναι τώρα υπό εξέλιξη, με τα αποτελέσματα της να αναμένονται το 2024. Η Amylyx κοστολογεί σε 158.000 δολάρια τη θεραπεία ανά έτος και τα κέρδη του φαρμάκου εκτιμάται ότι μπορεί να φτάσουν τα 1,3 δισεκατομμύρια δολάρια.
Εκτός των νέων αιτήσεων που πήραν το πράσινο φως από τον FDA, υπήρξαν και περιπτώσεις φαρμάκων των οποίων τα μέχρι τώρα συσσωρευμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφαλείας δεν έπεισαν τις επιτροπές αξιολόγησης του FDA και ως συνέπεια δεν έλαβαν έγκριση προς κυκλοφορία. Σε αυτά τα φάρμακα συμπεριλαμβάνονται το φάρμακο sintilimab των εταιρειών Lilly/Innovent Biologic με ένδειξη τη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, το toripalimab της εταιρείας Coherus για τη θεραπεία του ρινοφαρυγγικού καρκίνου, το bulevirtide της Gilead για τη θεραπεία της ηπατίτιδας D και το omburtamab της Υ-mAbs Therapeutics για τη θεραπεία του καρκίνου του εγκεφάλου.
Πιθανώς, κάποια εξ αυτών να λάβουν έγκριση στο μέλλον βάσει νέων κλινικών αποτελεσμάτων που θα αποδεικνύουν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα τους και να προστεθούν στη λίστα αρκετών άλλων αξιοσημείωτων νέων φαρμάκων τα οποία ενδέχεται να εγκριθούν από τον FDA μέσα στο 2023. Ενδεικτικά, το τρέχον έτος ενδέχεται να εγκριθούν δύο θεραπείες αντισωμάτων που στοχεύουν τα β-αμυλοειδή για τη θεραπεία της νόσου Alzheimer, δύο εμβόλια για τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό, μία γονιδιακή θεραπεία για την αιμορροφιλία Α και μία, πρώτη στο είδος της, θεραπεία βασισμένη στην τεχνική CRISPR για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία και τη β-θαλασσαιμία. Αυτές οι εξελίξεις αναμένονται με έντονο ενδιαφέρον και θα αποτελέσουν τον πυρήνα αντίστοιχου άρθρου σε έναν χρόνο από τώρα, τον Γενάρη του 2024. Αναγνωστικό ραντεβού για τότε και ευχές για μια χρονιά με υγεία και καλοτυχία.
Νέα φάρμακα για σπάνιες ασθένειες και φάρμακα με νέους μηχανισμούς δράσης
Οι ασθενείς με εξαιρετικά σπάνιες παθήσεις έχουν συχνά πολύ μεγάλη και κρίσιμη για τη ζωή τους ανάγκη από νέες θεραπείες, μιας και οι υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές τους είναι είτε πολύ λίγες ή ανύπαρκτες. Το 2022, 20 από τις 37 εγκρίσεις, ήτοι 54% αυτών, αφορούσαν νέα φάρμακα που προορίζονται για τη θεραπεία σπάνιων ασθενειών, όπως για παράδειγμα το Xenpozyme για τη θεραπεία της ανεπάρκειας της όξινης σφιγγομυελινάσης, το Camzyos για τη θεραπεία της αποφρακτικής υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας και το Kimmtrak για τη θεραπεία του μελανώματος του ραγοειδούς χιτώνα. Παράλληλα, 20 από τις 37 εγκρίσεις (54%) αφορούσαν καινοτόμα φάρμακα που επιδεικνύουν νέους μηχανισμούς φαρμακευτικής δράσης (first-in-class drugs), οι οποίοι διαφέρουν από αυτούς των ήδη εγκεκριμένων φαρμακευτικών θεραπειών. Μεταξύ αυτών των φαρμάκων περιλαμβάνονται τα προαναφερόμενα Xenpozyme, Camzyos και Kimmtrak, το Mounjaro για τη θεραπεία τoυ σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και το Sunlenca για τη θεραπεία ενήλικων ατόμων με HIV-1.