Ο γαστρικός καρκίνος αποτελεί μία μεγάλη πρόκληση για την υγεία σε παγκόσμιο επίπεδο. Μόνο το έτος 2020, εκτιμάται σε παγκόσμιο επίπεδο ότι διαγνώσθηκαν 1.089.103 νέες περιπτώσεις γαστρικού καρκίνου και συνέβησαν 768.793 θάνατοι εξαιτίας αυτού. Ο γαστρικός καρκίνος ήταν ο 5ος πιο κοινός καρκίνος και ο 4ος σε θνησιμότητα το ίδιο έτος σε όλο τον κόσμο. Στην Ελλάδα, το 2020 καταγράφηκαν 1.780 νέες περιπτώσεις γαστρικού καρκίνου, ενώ ο συγκεκριμένος καρκίνος αποτέλεσε την αιτία για 1.347 θανάτους, όντας ο 8ος πιο θανατηφόρος καρκίνος στη χώρα.

Ο γαστρικός καρκίνος αποτελεί μία μεγάλη πρόκληση για την υγεία σε παγκόσμιο επίπεδο. Μόνο το έτος 2020, εκτιμάται σε παγκόσμιο επίπεδο ότι διαγνώσθηκαν 1.089.103 νέες περιπτώσεις γαστρικού καρκίνου και συνέβησαν 768.793 θάνατοι εξαιτίας αυτού. Ο γαστρικός καρκίνος ήταν ο 5ος πιο κοινός καρκίνος και ο 4ος σε θνησιμότητα το ίδιο έτος σε όλο τον κόσμο. Στην Ελλάδα, το 2020 καταγράφηκαν 1.780 νέες περιπτώσεις γαστρικού καρκίνου, ενώ ο συγκεκριμένος καρκίνος αποτέλεσε την αιτία για 1.347 θανάτους, όντας ο 8ος πιο θανατηφόρος καρκίνος στη χώρα.
Η κατανομή του γαστρικού καρκίνου ποικίλλει με βάση το βιολογικό φύλο και τη γεωγραφική περιοχή, με τη νόσο να έχει δυο φορές υψηλότερη επίπτωση στο ανδρικό φύλο και μεγαλύτερο επιπολασμό στην ανατολική Ασία και την ανατολική Ευρώπη. Παρόλο που συχνά λογίζεται ως μία μοναδική κλινική οντότητα, ο γαστρικός καρκίνος μπορεί να διακριθεί σε δύο τύπους με βάση τη θέση εμφάνισης του ανατομικά – σε αυτόν του κατώτερου ή του ανώτερου στομάχου – ενώ περιλαμβάνει διακριτές ιστολογικές οντότητες και μοριακούς υποτύπους.

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την εμφάνιση καρκίνου στην περιοχή του κατώτερου στομάχου περιλαμβάνουν τη χρόνια μόλυνση με το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού (Helicobacter pylori), την κατανάλωση αλκοόλ, το κάπνισμα και τη διατροφή που περιέχει σε υψηλές ποσότητες αλατισμένα, καπνιστά και συντηρημένα τρόφιμα. Από την άλλη, ο καρκίνος που εμφανίζεται στην ανώτερη περιοχή του στομάχου, δηλαδή στην καρδιακή μοίρα του, φαίνεται να έχει διπλή αιτιολογία και σχετίζεται παθογενετικά είτε με τη μόλυνση από το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού είτε με το υπερβολικό σωματικό βάρος και τη γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση. Παρόμοιας αιτιολογίας και μοριακής ταυτοποίησης με τον καρκίνο που εμφανίζεται στο ανώτερο στομάχι είναι ο καρκίνος της γαστροοισοφαγικής συμβολής (gastro-oesophageal junction cancer, GOJC) και το αδενοκαρκίνωμα του κατώτερου τριτημορίου του οισοφάγου.

Η φθίνουσα συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του κατώτερου στομάχου που παρατηρείται στις περισσότερες χώρες τις τελευταίες δεκαετίες οφείλεται πιθανώς στην πτωτική εξάπλωση του Helicobacter pylori και τις βελτιωτικές εξελίξεις στην αποθήκευση και συντήρηση των τροφίμων. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου στο ανώτερο στομάχι, τη γαστροοισοφαγική συμβολή και τον κατώτερο οισοφάγο παραδόξως παρουσιάζει ελαφρώς αυξητικές τάσεις, κυρίως στις αναπτυγμένες χώρες, ένα γεγονός που σχετίζεται εγγενώς με αλλαγές στις συνήθειες του τρόπου ζωής. Παράλληλα, οι γαστρικοί όγκοι στο κατώτερο στομάχι αυξάνονται μεταξύ των νέων ατόμων (>50 έτη), ειδικά σε περιοχές χαμηλής επίπτωσης – αυτοί οι όγκοι είναι γνωστοί ως πρώιμοι γαστρικοί καρκίνοι, και θεωρείται ότι συνδέονται με τον αυξανόμενο επιπολασμό της αυτοάνοσης γαστρίτιδας και της δυσβίωσης του γαστρικού μικροβιώματος, οι οποίες με τη σειρά τους σχετίζονται πιθανά με την αυξημένη χρήση των αντιβιοτικών και των φαρμάκων που αναστέλλουν τη γαστρική έκκριση. Όσον αφορά τους γενετικούς παράγοντες και τη κληρονομικότητα, περίπου 10% των παγκόσμιων περιπτώσεων γαστρικού καρκίνου συνδέονται με την οικογενειακή συσσώρευση, ενώ περίπου 1-3% αυτών οφείλονται σε μια κληρονομήσιμη γενετική προδιάθεση.

Τα άτομα με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο έχουν πολύ φτωχή πρόγνωση, με το σχετικό ποσοστό της 5-ετούς επιβίωσης να είναι της τάξης του 6%. Η επιθετικότητα του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου θα πρέπει να εξετάζεται σε συνδυασμό με τη συνεπακόλουθη ευπάθεια του συγκεκριμένου πληθυσμού ασθενών. Η μέση ηλικία εμφάνισης του γαστρικού καρκίνου είναι περίπου τα 65 έτη, μία ηλικία που συνεπάγεται την ύπαρξη σχετιζόμενων συννοσηροτήτων. Τα άτομα με γαστρικό καρκίνο παρουσιάζουν συμπτώματα όπως δυσφαγία ή δυσπεψία, ανάλογα με την εντόπιση του όγκου, έμετο και αμβλύ πόνο δευτεροπαθή στην πρωταρχική ή μεταστατική θέση του καρκίνου. Επιπρόσθετα, ο γαστρικός καρκίνος συνδέεται συχνά με αναιμία και υποσιτισμό.
Η εκτεταμένη κατανόηση των εγγενών χαρακτηριστικών του κάθε όγκου είναι απαραίτητη για την εκπλήρωση των σκοπών της ιατρικής ακριβείας και για τη βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης των ασθενών. Σε αυτό το άρθρο, χρησιμοποιώντας ως πρωταρχική πηγή την πρόσφατη δημοσίευση των M. Alsina, V. Arrazubi, M. Diez και J. Tabernero στο τεύχος Μαρτίου 2023 του διακριτού περιοδικού Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, θα αναφερθούμε στις τρέχουσες γνώσεις σχετικά με το μοριακό υπόβαθρο της παθογένεσης του γαστρικού καρκίνου, τις μοριακά στοχευμένες θεραπευτικές στρατηγικές που ήδη ακολουθούνται στην κλινική πρακτική και αυτές που βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη.

Μοριακά χαρακτηριστικά του γαστρικού καρκίνου
Τα πρώτα ευρήματα σχετικά με τον μοριακό χαρακτηρισμό του γαστρικού καρκίνου δημοσιεύθηκαν το 2012, όταν διαφορετικές ομάδες ερευνητών ταυτόχρονα παρατήρησαν ότι περίπου 40% των γαστρικών όγκων έφεραν ενισχύσεις γονιδίων (gene amplifications), δηλαδή γονιδιακούς πολλαπλασιασμούς, που κωδικοποιούν είτε υποδοχείς κινάσης τυροσίνης, όπως τους EGFR, ERBB2 (γνωστός επίσης ως HER2), ERBB3, FGFR2, JAK2 και MET, είτε άλλες ρυθμιστικές πρωτεΐνες όπως είναι οι KRAS, NRAS, VEGFA και άλλες πρωτεΐνες-ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου. Ακόμα πιο σημαντικά, μέσω της ανακάλυψης ότι αυτά τα μοριακά χαρακτηριστικά των όγκων μπορούν να στοχευθούν θεραπευτικά, οι περισσότερες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ που αφορούσαν τον γαστρικό καρκίνο και οι οποίες αναπτύχθηκαν την επόμενη δεκαετία συμπεριέλαβαν θεραπευτικούς παράγοντες που στόχευαν αυτές τις γενετικές/μοριακές αλλοιώσεις-βλάβες.

Στα πλαίσια του προγράμματος The Cancer Genome Atlas (TCGA), το 2014, βάσει των αποτελεσμάτων αναλύσεων ομαδοποίησης δεδομένων από δείγματα γαστρικών όγκων 295 ασθενών που προέρχονταν από διαφορετικές περιοχές του κόσμου, ταυτοποιήθηκαν 4 μοριακοί υπότυποι γαστρικού καρκίνου, οι οποίοι περιλαμβάνουν τους εξής:

  • όγκοι θετικοί στον ιό Epstein-Barr (Epstein-Barr virus, EBV)
  • όγκοι με μικροδορυφορική αστάθεια (microsatellite instability, MSI)
  • όγκοι με χρωμοσωμική αστάθεια (chromosomal instability, CIN), και
  • όγκοι με γονιδιωματική σταθερότητα.

Σε παρόμοια συμπεράσματα κατέληξε και η ερευνητική ομάδα του Asian Cancer Research Group, κατόπιν αντίστοιχης ανάλυσης δειγμάτων 300 ασθενών με γαστρικό καρκίνο από τη Νότιο Κορέα. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, αυτές οι γνώσεις αναφορικά με το μοριακό προφίλ των γαστρικών όγκων δεν έχουν μετουσιωθεί σε κατακτήσεις στο πεδίο της κλινικής πρακτικής.

Συσχετίζοντας τους μοριακούς υποτύπους του γαστρικού καρκίνου με την πρόγνωση, οι ασθενείς που έχουν εξαιρέσιμους γαστρικούς όγκους των υποτύπων EBV και MSI φαίνεται να έχουν καλύτερη εξέλιξη μετά από τη χειρουργική αφαίρεση του όγκου συγκριτικά με τα άτομα που έχουν τους άλλους δύο μοριακούς υποτύπους γαστρικού καρκίνου. Από την άλλη, οι ασθενείς με όγκους του υποτύπου CIN ωφελούνται περισσότερο από την επικουρική χημειοθεραπεία και οι ασθενείς που έχουν γονιδιωματικά σταθερούς γαστρικούς όγκους παρουσιάζουν τη χειρότερη έκβαση όσον αφορά την επιβίωση χωρίς υποτροπή. Στα άτομα με μεταστατικό γαστρικό καρκίνο, οι όγκοι που φέρουν υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-high, MSI-H) ανταποκρίνονται σε μεγάλο βαθμό σε ανοσοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors, ICIs).

Πιο πρόσφατα, το 2017, μια μελέτη του ερευνητικού δικτύου TCGA έδειξε την αργή, σταδιακή μετάβαση του μοριακού προφίλ του αδενοκαρκινώματος του μέσου-κατώτερου τριτημορίου του οισοφάγου σε αυτό του αδενοκαρκινώματος του κατώτερου οισοφάγου. Το οισοφαγικό αδενοκαρκίνωμα και o GOJC, παρόλο που δεν είναι εξ ολοκλήρου όμοιοι όγκοι, παρουσιάζουν ομοιότητα με τον υπότυπο CIN του γαστρικού αδενοκαρκινώματος. Πράγματι, ο GOJC φαίνεται να είναι μία κλινική οντότητα που συνδυάζει τα χαρακτηριστικά του οισοφαγικού αδενοκαρκινώματος και του καρκίνου της καρδιακής μοίρας του στομάχου, με διαφορετικά, ωστόσο, μοριακά χαρακτηριστικά: για παράδειγμα, το ποσοστό των όγκων που έχουν ενισχυμένο το γονίδιο του υποδοχέα HER2 και υπερεκφράζουν τον HER2 σταδιακά μειώνεται από τους όγκους που αναπτύσσονται στον οισοφάγο σε αυτούς που αναπτύσσονται στο στομάχι. Η πρόταση ότι θα μπορούσε ο GOJC και ο γαστρικός καρκίνος να θεωρούνται ως η ίδια πάθηση είναι σε ευθυγράμμιση με την ιστορική και συχνά ακολουθούμενη προσέγγιση να επιλέγονται οι ασθενείς με καθέναν από τους δύο τύπους καρκίνου, δίχως διαφοροποίηση, για συμμετοχή σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ. Συνεπώς, για να διευκολυνθεί η περαιτέρω ανάγνωση του παρόντος άρθρου, και σύμφωνα με την πρωτότυπη πηγή, οι δύο τύποι καρκίνου (GOJC και γαστρικός) θα αναφέρονται ως μία κλινική οντότητα, αυτή του «γαστρικού καρκίνου», και θα αναφέρονται ξεχωριστά οπουδήποτε χρειάζεται.

Τα παραπάνω μοριακά χαρακτηριστικά καθορίζουν την ευρέως αναγνωρισμένη ετερογένεια μεταξύ των όγκων διαφορετικών ασθενών, η οποία έχει αποτελέσει μία μείζονα αιτία αποτυχίας πολλών κλινικών μελετών φάσης ΙΙ και ΙΙΙ (πίνακας 1). Περαιτέρω, έχουν περιγραφεί χωρικές και χρονικές παραλλαγές μεταξύ των διαφορετικών όγκων ή εντός του ίδιου όγκου ενός καρκινοπαθούς ατόμου.

Συγκεκριμένα, έχει δειχθεί ότι μέχρι και 36% των γαστρικών όγκων παρουσιάζουν χωρική ετερογένεια στο ίδιο άτομο, με παρατηρούμενη την ασυμφωνία μεταξύ του πρωτογενούς όγκου και των μεταστάσεων του. Παρόμοια ευρήματα έχουν αναφερθεί μετά από σύγκριση καρκινικών δειγμάτων από το ίδιο άτομο πριν και μετά από στοχευμένη θεραπεία, αποδεικνύοντας την ύπαρξη χρονικής ετερογένειας ενός καρκινικού όγκου, η οποία συχνά έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη αντίστασης του καρκίνου στη θεραπεία, και κυρίως στις μοριακές θεραπείες που στοχεύουν τις ενισχύσεις των γονιδίων EGFR, JER2 και MET και τις συντήξεις του γονιδίου FGFR2. Παράλληλα, υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για την εμπλοκή του γαστρικού βακτηριακού μικροβιώματος στην καρκινογένεση των γαστρικών όγκων. Αν και έχει περιγραφεί διεξοδικά ο ρόλος της μόλυνσης με ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού ως ένας παράγοντας που συνεισφέρει στην καρκινογένεση των όγκων του κατώτερου στομάχου, δεν υπάρχουν ακόμα πειστικά στοιχεία για τον ρόλο που διαδραματίζει το γαστρικό μικροβίωμα στην καρκινογένεση – πιθανώς οι βλάβες που προκαλούνται από χρόνια φλεγμονή, δευτεροπαθή της βακτηριακής μόλυνσης, να αποτελούν την κύρια αιτία της παθογένεσης του γαστρικού καρκίνου. Όντως, έχει δειχθεί ότι το μικροβίωμα του γαστρικού καρκίνου χαρακτηρίζεται από μειωμένη μικροβιακή ποικιλότητα και αντιπροσωπεύεται κυρίως από το Helicobacter pylori και από κάποια άλλα βακτήρια της φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας.

Καθιερωμένες θεραπευτικές στρατηγικές
Παρά τις σημαντικές γνώσεις που έχουν αποκτηθεί σχετικά με τα διαφορετικά μοριακά, ιστολογικά και τοπολογικά χαρακτηριστικά των γαστρικών όγκων, η θεραπευτική προσέγγιση που ακολουθείται στην αντιμετώπιση του γαστρικού καρκίνου έχει ιστορικά διαμορφωθεί κυρίως θεωρώντας τον γαστρικό καρκίνο ως μία μεμονωμένη πάθηση.

Στον τοπικά προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, η περιεγχειρητική χημειοθεραπεία έχει γίνει η καθιερωμένη φροντίδα στις χώρες του δυτικού πολιτισμού βάσει των αποτελεσμάτων τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ, ειδικά με τον θεραπευτικό συνδυασμό FLOT (5-φθοριοουρακίλη, λευκοβορίνη, οξαλιπλατίνη, δοσεταξέλη). Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί πρώτα σε χειρουργική αφαίρεση του όγκου, η μετεγχειρητική επικουρική χημειοθεραπεία είναι αυτή που προτιμάται.

Σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμη τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική ασθένεια, η χημειοθεραπεία βελτιώνει τη συνολική επιβίωση και την ποιότητα ζωής συγκριτικά με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα μόνο, όπως έχει δειχθεί σε δύο τυχαιοποιημένες δοκιμές φάσης ΙΙΙ με 208 ασθενείς (μελέτες NCT00144378 και COUGAR-02). Επιπλέον, πρόσθετες γραμμές θεραπείας συσχετίζονται με βελτιωμένη επιβίωση. Γενικά, η συνιστώμενη θεραπεία πρώτης γραμμής αποτελείται από τον συνδυασμό μίας πλατίνας με μία φθοριοπυριμιδίνη. Οξαλιπλατίνη και σισπλατίνη είναι οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες πλατίνες, ενώ οι φθοριοπυριμιδίνες μπορεί να χορηγούνται ως έγχυση (5-φθοριοουρακίλη) ή από το στόμα (πχ. καπεσιταβίνη). Η σισπλατίνη και η οξαλιπλατίνη έχουν αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματικές, αν και η οξαλιπλατίνη έχει αντικαταστήσει τη σισπλατίνη τα τελευταία χρόνια, πιθανώς λόγω της καλύτερης ανεκτικότητας της. Η από του στόματος καπεσιταβίνη είναι τουλάχιστον το ίδιο αποτελεσματική με την εγχεόμενη 5-φθοριοουρακίλη. Σε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ που συμπεριέλαβε 94 ηλικιωμένα άτομα (>65 ετών), η οξαλιπλατίνη είχε ανώτερο προφίλ ασφάλειας σε σύγκριση με τη σισπλατίνη και συσχετίστηκε με μία τάση βελτίωσης της συνολικής επιβίωσης (13,9 έναντι 7,2 μηνών). Σε ηλικιωμένα ή ευπαθή άτομα, η μειωμένης δόσης χημειοθεραπεία με βάση την οξαλιπλατίνη θα μπορούσε να προσφέρει συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και καλύτερη ανεκτικότητα από την τυπική δοσολογία.

Η τριπλή θεραπεία με δοσεταξέλη θα μπορούσε να ενδείκνυται, κατόπιν προσεκτικής επιλογής, σε ασθενείς με απειλητική για τη ζωή τους ασθένεια δευτεροπαθή σε υψηλό φορτίο όγκου, ενώ η τραστουζουμάμπη χρειάζεται να προστεθεί στη θεραπεία ασθενών με όγκους θετικούς στον HER2.

Επιπλέον, η ανοσοθεραπεία με φαρμακευτικούς παράγοντες κατά του PD1 έχει ενσωματωθεί στη θεραπεία πρώτης γραμμής των ασθενών με όγκους θετικούς σε PDL1. Τελικώς, η χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής με μία ταξάνη (δοσεταξέλη ή πακλιταξέλη), ιρινοτεκάνη ή ραμουσιρουμάμπη σε συνδυασμό με πακλιταξέλη συνιστάται σε ασθενείς με διατηρημένη κατάσταση λειτουργικής ικανότητας.

Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που καθοδηγούνται από τους μοριακούς δείκτες, αν και αποτελούν πρόκληση, θα μπορούσαν να βελτιώσουν την πρόγνωση των ασθενών με γαστρικό καρκίνο. Αρκετές κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ με μοριακά στοχευμένους θεραπευτικούς παράγοντες έχουν δυστυχώς αποτύχει (πίνακας 2). Η έλλειψη επιτυχίας αυτών των μελετών θα μπορούσε να αποδοθεί στη μη βέλτιστη επιλογή βιοδεικτών (ή την έλλειψη αυτής). Αν και πρέπει οι ασθενείς να επιλέγονται με βάση τη στοχεύσιμη μοριακή βλάβη του κάθε ατόμου (χωρική ετερογένεια), η ασυμφωνία μεταξύ του πρωτογενούς όγκου και της μετάστασης (χρονική ετερογένεια) έχει εμποδίσει σε κάποιες περιπτώσεις την ακριβή και ορθή αξιολόγηση των ασθενών.

Η Ιατρική Ακριβείας απαιτεί τη σωστή αξιολόγηση του μοριακού προφίλ του όγκου και, ειδικά στο πλαίσιο του γαστρικού καρκίνου, μια ολιστική προσέγγιση στη θεραπεία και φροντίδα των ασθενών. Επίσης είναι απαραίτητη η διαχείριση της ευπάθειας των ατόμων με γαστρικό καρκίνο από μια διεπιστημονική ομάδα, ώστε όχι μόνο να ανασταλεί η εξέλιξη του όγκου αλλά και να ελεγχθεί η συμπτωματολογία των ασθενών με απώτερο στόχο τη βελτιωμένη ποιότητα ζωής τους.

Μοριακά στοχευμένες θεραπείες
Θεραπεία κατά του υποδοχέα HER2

Τα άτομα με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο και όγκους θετικούς στον HER2 ήταν η πρώτη υποομάδα ασθενών που επιλέχθηκαν για στοχευμένη θεραπεία. Στο πλαίσιο της θεραπείας πρώτης γραμμής, η τραστουζουμάμπη, η οποία είναι ένα αντίσωμα κατά του HER2, σχετίστηκε με όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με όγκους θετικούς στον HER2 (κλινική δοκιμή TOGA, πίνακας 1).

Κατόπιν αυτών των ευρημάτων, έχουν συμβεί τρεις σημαντικές εξελίξεις, εκ των οποίων η πρώτη αφορά την προσαρμογή της καθιερωμένης φροντίδας των ασθενών με όγκους θετικούς στον HER2, με τις κατευθυντήριες οδηγίες να συνιστούν τον συνδυασμό τραστουζουμάμπης και χημειοθεραπείας με σισπλατίνη και φθοριοπυριμιδίνες. Η δεύτερη εξέλιξη αφορά την υποχρεωτικότητα του διαγνωστικού μοριακού ελέγχου για τον εντοπισμό καρκινικών κυττάρων που είναι θετικά στον υποδοχέα HER2 στους μεταστατικούς όγκους, ώστε να καθοδηγηθεί περαιτέρω η λήψη των θεραπευτικών αποφάσεων. Η τελευταία εξέλιξη αφορά τον καθορισμό κριτηρίων στην Ευρώπη βάσει των οποίων ένας όγκος θεωρείται θετικός στον HER2 μέσω ελέγχου ανοσοϊστοχημείας (immunohistochemistry, IHC)(θετικότητα: IHC score =3+, ή IHC score =2+ με ταυτόχρονη θετικότητα FISH [fluorescence in situ hybridization]).

Τα επόμενα κλινικά βήματα συμπεριέλαβαν τη δοκιμή του φαρμακευτικού αποκλεισμού του υποδοχέα HER2 σε γραμμές διαδοχικής θεραπείας και τη βελτιστοποίηση αυτής της προσέγγισης στο θεραπευτικό πλαίσιο της πρώτης γραμμής. Ωστόσο, τα αποτελέσματα από διάφορες μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο θετικό στον HER2 είναι μέχρι σήμερα απογοητευτικά (κλινικές δοκιμές JACOB, LOGIC, TyTAN, GATSBY, πίνακας 1).

Η στοχευμένη θεραπεία κατά του υποδοχέα HER2 έχει επίσης αξιολογηθεί σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο εξαιρέσιμο γαστρικό καρκίνο, με τη μη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ NEOHX να είναι η πρώτη που έδειξε την αποτελεσματικότητα του αποκλεισμού του HER2 σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Συγκεκριμένα, ο θεραπευτικός συνδυασμός της οξαλιπλατίνης και καπεσιταβίνης με τη τραστουζουμάμπη σχετίστηκε με επίτευξη του πρωταρχικού στόχου της μελέτης (18-μηνη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου [progression-free survival, PFS]: 71% (95%, διάστημα εμπιστοσύνης [confidence interval, CI] 53-83%). Τα τελικά αποτελέσματα της υπό ανάπτυξη κλινικής δοκιμής φάσης ΙΙΙ INNOVATION, τα οποία αναμένονται το έτος 2029, μπορεί να αποτελέσουν σημείο καμπής για την καθιέρωση της θεραπευτικής αξίας του φαρμακευτικού αποκλεισμού του HER2 στο περιεγχειρητικό περιβάλλον.

Η αξιολόγηση του ρόλου του υποδοχέα HER2 στον γαστρικό καρκίνο έχει επανειλημμένως περιγραφεί ως περίπλοκη, εγείροντας ερωτήματα αναφορικά με τους πιθανούς παράγοντες που θα μπορούσαν να προβλέψουν την ανταπόκριση στη θεραπεία αποκλεισμού του HER2 και την ανάπτυξη ανθεκτικότητας του καρκίνου σε αυτή. Για παράδειγμα, η υπερέκφραση της πρωτεΐνης HER2 και η ενίσχυση του γονιδίου HER2 έχουν συνδεθεί με μεγαλύτερο όφελος της θεραπείας με τραστουζουμάμπη. Στον αντίποδα, η παρουσία ετερογένειας του HER2 εντός του ίδιου όγκου έχει συσχετιστεί με χειρότερη επιβίωση ασθενών. Πέρα από την πολυπλοκότητα της αξιολόγησης του HER2, έχουν περιγραφεί κύριοι μηχανισμοί αντίστασης στη στοχευμένη κατά του HER2 θεραπεία, οι οποίοι περιλαμβάνουν γενετικές αλλοιώσεις, όπως απώλεια του γονιδίου PTEN, ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του PIK3CA, συντήξεις του FGFR2 και ενίσχυση του CCNE1 ή του EGFR. Επιπλέον, επίκτητη αντίσταση του καρκίνου μπορεί να εμφανιστεί μετά την έναρξη θεραπείας κατά του HER2. Η απώλεια της έκφρασης του HER2 είναι ένας κοινός μηχανισμός δευτερογενούς αντίστασης, και για αυτό συνιστάται η επαναξιολόγηση της κατάστασης του HER2 σε κλινικές δοκιμές θεραπειών δεύτερης γραμμής.

Νεότερες ερευνητικές στρατηγικές με καινοτόμα συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου (antibody-drug conjugates, ADCs) και περισσότερο δραστικά αντισώματα βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη για τον υπερκερασμό των προαναφερθέντων προκλήσεων. Μερικά παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών παραγόντων είναι ο margetuximab, ο tucatinib και ο zanidatamab (πίνακας 2). Μία άλλη προσέγγιση περιλαμβάνει τον συνδυασμό θεραπειών στοχευμένων κατά του HER2 με ανοσοθεραπεία ή αντιαγγειογενετική θεραπεία, με τα πρώτα αποτελέσματα αυτής της στρατηγικής να είναι ενθαρρυντικά. Για παράδειγμα, στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ KEYNOTE-811, στην οποία συγκρίνεται το όφελος της θεραπείας με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη έναντι του οφέλους με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία μόνο, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα για τα πρώτα 264 εγγεγραμμένα άτομα έδειξαν ένα ενθαρρυντικό ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (overall response rate, ORR) της τάξης του 74,4% για τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη έναντι 51,9% για τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία μόνο. Άλλοι θεραπευτικοί συνδυασμοί υπό κλινική διερεύνηση περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων την τραστουζουμάμπη δερουξτεκάνη με τη δουρβαλουμάμπη και τον παράγοντα margetuximab με άλλους ICIs, όπως τον retifanlimab και τον tebotelimab (πίνακας 2). Πιθανώς, κάποιοι από αυτούς τους νέους φαρμακευτικούς παράγοντες και καινοτόμους θεραπευτικούς συνδυασμούς να επιδείξουν υποσχόμενα αποτελέσματα σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα έκφρασης του HER2.

Ανοσοθεραπεία
Η ανοσοθεραπεία, ειδικά με τους ICIs, έχει αλλάξει την κατεύθυνση της φροντίδας των καρκινοπαθών, και οι γαστρικοί όγκοι δεν αποτελούν εξαίρεση αυτού του κανόνα. Ο γαστρικός καρκίνος περιλαμβάνει όγκους με μέτριο προς υψηλό φορτίο μεταλλάξεων (tumour mutational burden), και κάποιοι υπότυποι γαστρικού καρκίνου, όπως οι όγκοι με MSI-H ή οι σχετιζόμενοι με τον EBV, είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στην ανοσοθεραπεία.

Στο πλαίσιο του ανθεκτικού γαστρικού καρκίνου, η νιβολουμάμπη, η οποία είναι ένα αντίσωμα κατά του υποδοχέα PD1, επέδειξε όφελος έναντι του εικονικού φαρμάκου σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ στην Ασία που συμπεριέλαβε 493 ασθενείς. Η μέση συνολική επιβίωση ήταν 5,26 μήνες για τη νιβολουμάμπη συγκριτικά με 4,14 μήνες για το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου [hazard ratio, HR]: 0,63, 95% CI 0,51-0,78, P <0,001). Σε παρόμοια αποτελέσματα κατέληξε και μια άλλη διεθνή μελέτη φάσης ΙΙ (259 ασθενείς), η οποία ανέφερε επιπρόσθετα ότι παρατηρήθηκε ένα ενθαρρυντικό όφελος με τη νιβολουμάμπη σε ασθενείς με όγκους που εξέφραζαν τον συνδέτη PDL1 και παρουσίαζαν CPS (combined positive score) ≥1 (το CPS είναι η αναλογία του αριθμού των κυττάρων [καρκινικά, λεμφοκύτταρα, μακροφάγα] που είναι θετικά στον PDL1 προς τον συνολικό αριθμό των καρκινικών κυττάρων). Παρόλα αυτά, άλλες μελέτες, όπως η δοκιμή φάσης ΙΙΙ JAVELIN Gastric 300 στο πλαίσιο της θεραπείας τρίτης γραμμής και η δοκιμή φάσης ΙΙΙ KEYNOTE-061 στο πλαίσιο θεραπείας δεύτερης γραμμής (πίνακας 1) απέτυχαν να επιδείξουν όφελος επιβίωσης με την ανοσοθεραπεία, παρά μόνο σε ασθενείς με όγκους με CPS ≥10 (KEYNOTE-061). Πιθανώς πιο καινοτόμοι θεραπευτικοί συνδυασμοί, οι οποίοι δοκιμάζονται σε υπό εξέλιξη κλινικές μελέτες (δοκιμές NCT04508140, NCT04879368, NCT04752358 και NCT04594811, πίνακας 2), να μπορέσουν να ξεπεράσουν την αντίσταση των ανθεκτικών όγκων στην ανοσοθεραπεία.

Αρκετά φάρμακα που στοχεύουν τον υποδοχέα PD1 έχουν αξιολογηθεί σε συνδυασμό με την καθιερωμένη χημειοθεραπεία στο περιβάλλον της θεραπείας πρώτης γραμμής. Η νιβολουμάμπη σχετίστηκε με όφελος επιβίωσης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία μόνο στη μελέτη φάσης ΙΙΙ CheckMate-649, η οποία συμπεριέλαβε 1.581 ασθενείς με όγκους θετικούς στον PDL1 και με CPS ≥5 (πίνακας 1). Ωστόσο, το ίδιο θετικά αποτελέσματα δεν παρατηρήθηκαν στην κλινική δοκιμή KEYNOTE-062 της πεμπρολιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, στην οποία συμμετείχαν 763 ασθενείς με όγκους θετικούς στον PDL1 και με CPS ≥1 (πίνακας 1). Αντίθετα, σε μία άλλη δοκιμή της πεμπρολιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, την κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ KEYNOTE-590, παρατηρήθηκε όφελος με την πεμπρολιζουμάμπη σε όλες τις ομάδες ασθενών και κυρίως σε ασθενείς με όγκους θετικούς στον PDL1 και με CPS ≥10 (πίνακας 1). Οι τρέχουσες κλινικές μελέτες της πεμπρολιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ίσως αποδειχθούν πιο διαφωτιστικές αναφορικά με την αποτελεσματικότητα αυτού του θεραπευτικού συνδυασμού στον γαστρικό καρκίνο. Παράλληλα, κλινικές δοκιμές άλλων ICIs που έχουν αναπτυχθεί πιο πρόσφατα, όπως ο παράγοντας sintilimab (κλινική δοκιμή ORIENT-16, πίνακας 1) και ο tislelizumab (κλινική δοκιμή RATIONALE 305, πίνακας 2), έχουν αναφέρει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο θετικό στον PDL1.

Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας ως θεραπείας συντήρησης εξετάστηκε στη δοκιμή φάσης ΙΙΙ JAVELIN Gastric 100 (πίνακας 1), δίχως ωστόσο να παρατηρηθεί ανωτερότητα της αβελουμάμπης έναντι της συνεχιζόμενης χημειοθεραπείας της πρώτης γραμμής σε όλους τους πληθυσμούς των ασθενών ή σε κάποια συγκεκριμένη υποομάδα ασθενών με όγκους θετικούς στον PDL1. Σύμφωνα με τους συγγραφείς της πρωτότυπης πηγής αυτού του άρθρου, οι ασυμφωνίες μεταξύ των προαναφερθέντων μελετών (τύπος ανοσοθεραπείας, γραμμή θεραπείας, αριθμός ασθενών με διακριτό όφελος από τη θεραπεία) καθιστούν αβέβαιη την απάντηση του ερωτήματος αναφορικά με το ποια είναι η καταλληλότερη γραμμή θεραπείας με ICIs κατά του γαστρικού καρκίνου. Σχολιάζουν δε ότι με βάση τα μέχρι τώρα θετικά αποτελέσματα των σχετικών μελετών και την ευπάθεια των ασθενών με γαστρικό καρκίνο, η θεραπεία πρώτης γραμμής με ICIs πιθανά να σχετίζεται με μεγαλύτερο όφελος και καταλήγουν γράφοντας ότι στοιχεία από τον πραγματικό κόσμο θα απαντήσουν αυτό το ερώτημα στο μέλλον.

Αποκλειστικά σχεδιασμένη για όγκους με MSI-H, η κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ KEYNOTE-158 είχε εξαιρετικά αποτελέσματα και ανέδειξε το όφελος της θεραπείας με πεμπρολιζουμάμπη σε αυτόν τον υποπληθυσμό ασθενών (ORR: 45% [95% CI 45,8-67,2%] και μέσo PFS: 11 μήνες [95% CI 2,1 μήνες-δεν επετεύχθη] στην κοόρτη ασθενών που είχαν υποβληθεί σε προθεραπεία). Οι εκ των υστέρων (post-hoc) αναλύσεις των ασθενών με όγκους με MSI-H οι οποίοι έλαβαν είτε πεμπρολιζουμάμπη στις κλινικές μελέτες KEYNOTE-059, KEYNOTE-061 και KEYNOTE-062 (84 ασθενείς) είτε νιβολουμάμπη στη δοκιμή CheckMate-649 (65 ασθενείς) υποστήριξαν τα ευρήματα της δοκιμής ΚΕΥΝΟΤΕ-158. Άλλες αναδρομικές αναλύσεις έχουν δείξει θεαματικές ανταποκρίσεις στην ανοσοθεραπεία σε όγκους που σχετίζονται με τον EBV. Επιπρόσθετα, έχει προταθεί ότι το φορτίο μεταλλάξεων ενός όγκου που ξεπερνά τις 10 σωματικές ή επίκτητες μεταλλάξεις ανά κωδική περιοχή ενός καρκινικού γονιδιώματος (ανά 1 Mb, δηλαδή 1 εκατομμύριο βάσεις DNA) αποτελεί έναν ανεξάρτητο προγνωστικό βιοδείκτη του οφέλους της ανοσοθεραπείας. Παρόμοια, ένας άλλος σημαντικός προγνωστικός παράγοντας είναι η παρουσία του PDL1 εκφραζόμενη ως CPS – παρά τις διαφορές στις τιμές αποκοπής του σκορ μεταξύ των μελετών, το CPS σχετίστηκε αναλογικά με το όφελος της θεραπείας σε όλες τις μελέτες που αναφέρονται παραπάνω. Εναλλακτικοί συνδυασμοί ανοσοθεραπείας με φαρμακευτικούς παράγοντες που δεν είναι χημειοθεραπευτικοί έχουν επίσης αναπτυχθεί. Για παράδειγμα, ο συνδυασμός θεραπείας στοχευμένης κατά του HER2 με πεμπρολιζουμάμπη έχει αναφερθεί στην προηγούμενη ενότητα. Πρόσφατα δεδομένα καταδεικνύουν μία σημαντική επικάλυψη (85%) της θετικότητας των όγκων στους υποδοχείς HER2 και PDL1, το οποίο ως εύρημα υποστηρίζει τη διπλή θεραπεία κατά του HER2 και του PDL1.

Επιπρόσθετα, τρέχουσες κλινικές μελέτες εξετάζουν την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού των αναστολέων πολυκινάσης με τους ICIs, με παραδείγματα τον συνδυασμό της ρεγοραφενίμπης με τη νιβολουμάμπη ή αυτόν της λενβατινίμπης με τη πεμπρολιζουμάμπη (πίνακας 2).

Στα πλαίσια της περιεγχειρητικής αντιμετώπισης της τοπικά προχωρημένης νόσου με ανοσοθεραπεία, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα διάφορων δοκιμασμένων συνδυασμών (πχ. camrelizumab [αντίσωμα κατά του PD1] με oξαλιπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη-λευκοβορίνη [FOLFOX6], toripalimab [αντίσωμα κατά του PD1] με οξαλιπλατίνη, δοσεταξέλη και 5-φθοριουουρακίλη-λευκοβορίνη [FLOT], αβελουμάμπη με το τροποποιημένο σχήμα της δοσεταξέλης, σισπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλης) είναι υποσχόμενα αναφορικά με τα ποσοστά πλήρους εκτομής και παθολογικής πλήρους ανταπόκρισης (pathological complete response), παρά το μικρό μέγεθος των μελετών (αριθμός ασθενών: 16-36). Παράλληλα, νέες τυχαιοποιημένες δοκιμές βρίσκονται υπό εξέλιξη (MONEO, VESTIGE, πίνακας 2).

Αντιαγγειογενετική θεραπεία
Η αγγειογένεση είναι ένα από τα βασικά χαρακτηριστικά της καρκινογένεσης. Οι γαστρικοί όγκοι συχνά εκφράζουν σε υψηλά επίπεδα τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) και εκκρίνουν προαγγειογενετικές κυτταροκίνες. Παρόλα αυτά, η ενσωμάτωση αντιαγγειογενετικών θεραπειών στην κλινική πρακτική παραμένει αντικρουόμενη.

Η ραμουσιρουμάμπη, η οποία είναι ένα ανασυνδυασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 κατά του υποδοχέα 2 του VEGF (VEGFR2) έχει επιδείξει περιορισμένη αποτελεσματικότητα ως μονοθεραπεία δεύτερης γραμμής συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (δοκιμή REGARD, πίνακας 1), ενώ ο συνδυασμός της με πακλιταξέλη βελτίωσε μέτρια τη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία μόνο (δοκιμή RAINBOW, πίνακας 1). Έκτοτε, αυτός ο θεραπευτικός συνδυασμός εντάχθηκε στην καθιερωμένη φροντίδα των ασθενών με γαστρικό καρκίνο.

Ο παράγοντας apatinib, ένας μικρομοριακός αναστολέας κινάσης τυροσίνης του VEGFR2 βελτίωσε τη συνολική επιβίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε έναν πληθυσμό 267 Κινέζων ασθενών με ανθεκτικό γαστρικό καρκίνο (πίνακας 1). Αν και αυτά τα ευρήματα δεν αναπαράχθηκαν σε μία διεθνή κλινική δοκιμή, η χρήση του apatinib ως δεύτερης γραμμής θεραπεία διερευνάται κλινικά (πίνακας 2).

Παρά την αποτελεσματικότητα των αντιαγγειογενετικών φαρμάκων στη θεραπεία δεύτερης γραμμής, η στόχευση της αγγειογένεσης στη θεραπεία πρώτης γραμμής δεν φαίνεται να συσχετίζεται με κλινικό όφελος (μελέτες RAINFALL, AVAGAST, πίνακας 1). Σύμφωνα με το σχόλιο των συγγραφέων της πρωτότυπης πηγής, ο σχεδιασμός όλων των πραγματοποιημένων κλινικών δοκιμών των αντιαγγειογενετικών φαρμάκων περιλάμβανε την επιλογή όλων των υποπληθυσμών των ασθενών με γαστρικό καρκίνο, δίχως κάποιας διάκρισης βάσει μοριακών δεικτών. Ωστόσο, η ερευνητική εμπειρία από τη χρήση βιοδεικτών για την καθοδήγηση της επιλογής των ασθενών έχει δείξει ότι τα υψηλά επίπεδα πλάσματος του VEGFA και/ή τα χαμηλά επίπεδα έκφρασης της νευροπιλίνης-1 συσχετίζονται με καλύτερη συνολική επιβίωση με τη μπεβασιζουμάμπη. Ωστόσο, καμία από αυτές τις παρατηρήσεις δεν έχει επιβεβαιωθεί σε προοδευτικές μελέτες.

Παλιές και ανεπιτυχείς μοριακά στοχευμένες θεραπείες
Εκτός από τις προαναφερθείσες κατηγορίες των μοριακά στοχευμένων θεραπειών, τα προηγούμενα χρόνια, κλινικές μελέτες έχουν δοκιμάσει ανεπιτυχώς διάφορες κατηγορίες φαρμακευτικών παραγόντων που στοχεύουν ξεχωριστά σηματοδοτικά μονοπάτια (πίνακας 1). Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται:

  • θεραπείες κατά του EFGR (epidermal growth factor), η γονιδιακή ενίσχυση ή η υπερέκφραση του οποίου εντοπίζεται σε 5-10% των γαστρικών όγκων
  • θεραπείες κατά του μονοπατιού MET (mesenchymal-epithelial transition), όπως είναι οι φαρμακευτικοί παράγοντες onartuzumab και rilotumumab (μονοκλωνικά αντισώματα)
  • θεραπείες κατά της πολυμεράσης PARP (poly[ADP-ribose] polymerase) με αναστολείς, όπως την ολαπαρίμπη
  • θεραπείες κατά του μονοπατιού mTOR (mammalian target of rapamycin), όπως τον εβερόλιμους (everolimus).

Νέες και υποσχόμενες μοριακά στοχευμένες θεραπείες
Θεραπεία κατά του FGFR
Έχει παρατηρηθεί ότι το γονίδιο FGFR2 ενισχύεται σε έως και 15% των ασθενών με γαστρικό καρκίνο παγκοσμίως και σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση. Κάποια φάρμακα έχουν ήδη δοκιμαστεί έναντι αυτού του υποδοχέα, όπως για παράδειγμα, ο παράγοντας bemarituzumab, o οποίος είναι ένα πρώτο στο είδος του εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που δεσμεύει επιλεκτικά τον υποδοχέα FGFR2b, αναστέλλει τη δέσμευση του συνδέτη και μεσολαβεί στην εξαρτώμενη από τα αντισώματα κυτταροτοξικότητα. Ο παράγοντας bemarituzumab δοκιμάστηκε στην τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙ FIGHT που συνέκρινε την τυπική χημειοθεραπεία (FOLFOX6) σε συνδυασμό με τον bemarituzumab έναντι της τυπικής χημειοθεραπείας μόνο. Ο συνδυασμός βελτίωσε το PFS και τη συνολική επιβίωση των ασθενών με γαστρικό καρκίνο που υπερεκφράζει τον FGFR2b (Πίνακας 2). Είναι αξιοσημείωτο ότι στο σκέλος του bemarituzumab βρέθηκε σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας ομοιογενούς ανοσοϊστοχημικής χρώσης με θετικό FGFR2b (IHC score =2+/3+ σε ≥10% των καρκινικών κυττάρων) και του οφέλους επιβίωσης, με τη μέση συνολική επιβίωση στο σκέλος του bemarituzumab να είναι 25,4 μήνες έναντι 11,1 μηνών στο σκέλος της χημειοθεραπείας μόνο (HR: 0,41, 95% CI 0,23-0,74, P <0,001). Αυτά τα τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν την κλινική αξία της ύπαρξης ενός ισχυρού βιοδείκτη βάση του οποίου θα καθοδηγείται η λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. O bemarituzumab δοκιμάζεται ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (mFOLFOX6) είτε μόνη της ή και με την προσθήκη ανοσοθεραπείας.

Ένας άλλος παράγοντας, ο derazantinib, είναι ένας από του στόματος βιοδιαθέσιμος αναστολέας κινάσης τυροσίνης των υποδοχέων FGFR1, FGFR2 και FGFR3. Μια υπό εξέλιξη κλινική δοκιμή εξετάζει την αποτελεσματικότητα του derazantinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, ραμουσιρουμάμπη ή ατεζολιζουμάμπη σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο αρνητικό σε HER2 και θετικό σε γενετικές αλλοιώσεις του γονιδίου FGFR2 (μετατοπίσεις και ενισχύσεις του FGGR2 ή μεταλλάξεις σε FGFR1, FGFR2 και FGFR3) (Πίνακας 3). Ο παράγοντας futibatinib, ο οποίος είναι ένας μη αναστρέψιμος και εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας των υποδοχέων FGFR1, FGFR2, FGFR3 και FGFR4, αποτελεί ένα άλλο φάρμακο αυτής της κατηγορίας του οποίου η αποτελεσματικότητα διερευνάται σε συμπαγείς όγκους με μοριακές βλάβες του FGF και/ή FGFR (Πίνακας 3).

Θεραπεία κατά της κλαουδίνης 18.2
Οι κλαουδίνες (claudins, CLDNs) είναι πρωτεΐνες που διατηρούν τις μεσοκυτταρικές προσδέσεις στενής σύνδεσης. Ο παράγοντας zolbetuximab είναι ένα χιμαιρικό αντίσωμα IgG1 που στοχεύει την κλαουδίνη 18.2 (CLDN18.2) η οποία βρίσκεται σε διαφοροποιημένα επιθηλιακά κύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης II FAST, η οποία επέλεξε 334 ασθενείς με γαστρικούς όγκους που ήταν θετικοί στη CLDN18.2, η προσθήκη του zolbetuximab στη χημειοθεραπεία βελτίωσε το PFS και τη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής (πίνακας 2). Επιπλέον, το όφελος ήταν μεγαλύτερο στην υποομάδα των ασθενών με υψηλότερα επίπεδα έκφρασης της CLDN18.2 σε ≥70% των καρκινικών κυττάρων. Κατά συνέπεια, δύο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ που βρίσκονται υπό εξέλιξη εξετάζουν την αποτελεσματικότητα της προσθήκης του zolbetuximab στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής στον πληθυσμό ασθενών με όγκους που παρουσιάζουν υψηλή έκφραση της CLDN18.2 (Πίνακας 3).

Παράλληλα, νέοι φαρμακευτικοί παράγοντες κατά του CLDN18.2 αξιολογούνται σε εν εξελίξει κλινικές μελέτες. Για παράδειγμα, μία θεραπεία Τ λεμφοκυττάρων που φέρουν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (chimeric antigen receptor T cells, CAR-T) ειδικό για το CLDN18.2, η οποία ονομάζεται CT041, έχει προταθεί ως αποτελεσματική θεραπεία για τον υποπληθυσμό ασθενών με όγκους θετικούς στη CLDN18.2. Με βάση τα αποτελέσματα της ενδιάμεσης ανάλυσης της σχετικής κλινικής δοκιμής φάσης Ι, η θεραπεία CT041 συσχετίστηκε με θετικά αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνους του πεπτικού συστήματος που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Συγκεκριμένα, το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 57,1% στους 28 ασθενείς με γαστρικό καρκίνο θετικό στη CLDN18.2. Επί του παρόντος, βρίσκονται σε εξέλιξη αρκετές κλινικές δοκιμές θεραπειών CAR-T ή αντισωμάτων κατά της CLDN18.2 (Πίνακας 3).

Μελλοντικές κατευθύνσεις
Οι υπό εξέλιξη θεραπευτικές στρατηγικές για τον γαστρικό καρκίνο στοχεύουν σηματοδοτικά μονοπάτια που είτε είναι τα ίδια με αυτά που στοχεύουν οι καθιερωμένες μοριακές προσεγγίσεις (HER2, PDL1) είτε είναι μονοπάτια για τα οποία υπάρχουν ενθαρρυντικά προκαταρκτικά δεδομένα από κλινικές μελέτες που βρίσκονται υπό ανάπτυξη (FGFR2, CLDN18.2). Σύμφωνα με τους συγγραφείς της πρωτότυπης πηγής, οι ερευνητικές προσπάθειες για την ανακάλυψη περισσότερο αποτελεσματικών θεραπευτικών στρατηγικών για τον γαστρικό καρκίνο θα πρέπει να εστιάζονται σε κλινικές δοκιμές που θα αποφεύγουν τις αιτίες αποτυχίας των μελετών που περιγράφονται παραπάνω, δηλαδή την απουσία επιλογής κατάλληλων μοριακών βιοδεικτών, τον μη βέλτιστο σχεδιασμό και τη χωρική και χρονική ετερογένεια του γαστρικού καρκίνου. Επιπρόσθετα, με δεδομένη την ευπάθεια των ασθενών με γαστρικό καρκίνο και την επιθετικότητα αυτής της μορφής καρκίνου, η ορθή προσέγγιση για τη διαχείριση αυτού του πληθυσμού ασθενών πρέπει να λαμβάνει υπόψιν της όχι μόνο τις μοριακές εκτιμήσεις αλλά και την αξιολόγηση του κάθε ατόμου με γαστρικό καρκίνο μέσα από μια ολιστική και ατομική προοπτική. Τα άτομα με γαστρικό καρκίνο είναι ευπαθή και παρουσιάζουν συμπτώματα που σχετίζονται με τον όγκο και διακριτές συννοσηρότητες οι οποίες είναι εγγενώς συνδεόμενες με την ηλικία. Επομένως, οι θεραπευτικές αποφάσεις πρέπει να είναι δυναμικές, να λαμβάνονται έγκαιρα και να υποστηρίζονται κυρίως από στενή κλινική και ακτινολογική παρακολούθηση και διαδοχικές θεραπείες με πρόσθετες γραμμές που συσχετίζονται θετικά με βελτιωμένη επιβίωση των ασθενών.


Βιβλιογραφία:
1. Alsina M, Arrazubi V, Diez M, Tabernero J. Current developments in gastric cancer: from molecular profiling to treatment strategy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Nov 7.
2. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, The Global Cancer Observatory. Greece, Cancer Statistics 2020. March 2021.