Η πανδημία COVID-19 αποτελεί μία πρόκληση για την επιστημονική κοινότητα, η οποία επιδίδεται σε έναν αγώνα δρόμου για την ανεύρεση θεραπειών. Στο παρόν τεύχος παρατίθενται οι τελευταίες εξελίξεις σε αυτό το επιστημονικό πεδίο, όπως παρουσιάζονται μέσα από τα κείμενα του έγκυρου καναδικού οργανισμού αξιολόγησης τεχνολογιών υγείας (CADTH).
Στις επόμενες σελίδες παρατίθενται οι τελευταίες εξελίξεις σε αυτό το επιστημονικό πεδίο, έτσι όπως παρουσιάζονται μέσα από τα κείμενα του έγκυρου καναδικού οργανισμού αξιολόγησης τεχνολογιών υγείας (CADTH).
Φάρμακα για την αντιμετώπιση της Covid-19 λοίμωξης
Ανταγωνιστής του υποδοχέα της ιντερλευκίνης Τελευταία Ενημέρωση: 14 Σεπτεμβρίου 2021 | 16:00 μ.μ.
Στις 3 Σεπτεμβρίου 2021, δημοσιεύτηκε μια κλινική μελέτη φάσης III που περιγράφει τα τελικά αποτελέσματα ενός ανταγωνιστή υποδοχέα ιντερλευκίνης-1, του anakinra, για τη θεραπεία νοσηλευόμενων ασθενών με μέτριο ή σοβαρό COVID-19 που κινδυνεύουν να οδηγηθούν σε αναπνευστική ανεπάρκεια. Η κλινική μελέτη με την ονομασία «SAVE-MORE» είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, πιλοτική κλινική μελέτη (pivotal). Στη μελέτη συμμετείχαν 594 ενήλικες ασθενείς με επιβεβαιωμένο σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο από κορονοϊό (SARS-CoV-2) και με «plasmasuPAR» 6 ng/mL ή μεγαλύτερο (πρόκειται για βιοδείκτη που πιστεύεται ότι προβλέπει τον κίνδυνο σε άτομα με COVID-19). (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04680949)
Το κύριο αποτέλεσμα της μελέτης αξιολογήθηκε με βάση την κλίμακα 11 σημείων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας [WHO Clinical Progression Scale (WHO-CPS)] την 28η ημέρα. Τα τελικά αποτελέσματα της ανάλυσης έδειξαν ότι οι πιθανότητες βελτίωσης της κλινικής κατάστασης, με βάση την κλίμακα WHO-CPS, ήταν υψηλότερες με το anakinra, παρά με το εικονικό φάρμακο [προσαρμοσμένος αναλογικός λόγος πιθανότητας (proportional odds ratio) = 0,36, διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 0,26 έως 0,50]
Ηπαρίνη
Τελευταία Ενημέρωση: 1η Σεπτεμβρίου 2021 | 17:30 μ.μ.
Δύο μελέτες που δημοσιεύτηκαν στο «New England Journal of Medicine» στις 26 Αυγούστου 2021, ανέφεραν τα ευρήματα από τη χορήγηση ηπαρίνης σε βαριά άρρωστους και σε μη βαριά άρρωστους ασθενείς που νοσηλεύονται με σοβαρή ή μέτρια COVID-19 λοίμωξη, αντίστοιχα. Οι δύο μελέτες προέκυψαν από την ενσωμάτωση 3 πολυκεντρικών, ανοικτών (open-label), προσαρμοστικών, τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών μελετών δοκιμών-REMAP-CAP (NCT02735707), ACTIV-4 (NCT04505774, NCT04359277), και ATTACC (NCT04372589) – για τις οποίες τα κριτήρια καταλληλότητας, οι παρεμβάσεις, τα μέτρα έκβασης και η συλλογή δεδομένων ευθυγραμμίστηκαν προοπτικά.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπευτική δόση ηπαρίνης (ενδοφλέβια μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη ή υποδόρια ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους) ή έκαναν θρομβοπροφύλαξη συνήθους φροντίδας (χαμηλή ή μέτρια δόση θρομβοπροφυλακτικού φαρμάκου). Οι σοβαρά άρρωστοι ασθενείς ανέρχονταν σε 1.207, ενώ οι μη σοβαρά άρρωστοι ασθενείς ανέρχονταν σε 2.219. Το κύριο αποτέλεσμα της μελέτης ήταν οι ελεύθερες ημέρες, χωρίς υποστήριξη οργάνων, κατά την 21η ημέρα που αξιολογήθηκαν σε κανονική κλίμακα. Ο θάνατος κατά τη διάρκεια νοσηλείας, έως και 90 ημέρες, αποδόθηκε με τη χειρότερη δυνατή βαθμολογία: -1.
Στους βαριά άρρωστους ασθενείς η κλινική μελέτη σταμάτησε νωρίς, αφού η συνέχιση της χορήγησης ήταν ανώφελη. Μια θεραπευτική δόση ηπαρίνης δεν οδήγησε σε μεγαλύτερο αριθμό ελευθέρων ημερών, χωρίς υποστήριξη οργάνων, σε σύγκριση με τη συνήθη φαρμακολογική θρομβοπροφύλαξη σε ασθενείς με σοβαρό COVID-19.
Στους μη σοβαρά άρρωστους ασθενείς, η πιθανότητα της θεραπευτικής δόσης ηπαρίνης αύξησε τις ελεύθερες ημέρες, χωρίς υποστήριξη οργάνων, σε σύγκριση με τη συνήθη θρομβοπροφύλαξη φροντίδας ήταν 98,6% (διάμεσος προσαρμοσμένος λόγος πιθανότητας, 1,27; 95% αξιόπιστο διάστημα, 1,03 έως 1,58). Από τους 1.171 ασθενείς που έλαβαν τη θεραπευτική δόση ηπαρίνης, οι 939 (80,2%) επέζησαν μέχρι την έξοδο από το νοσοκομείο χωρίς να χρειαστούν υποστήριξη οργάνων κατά τις πρώτες 21 ημέρες, σε σύγκριση με 801 από τους 1.048 ασθενείς (76,4%) στην ομάδα συνήθους φαρμακολογικής θρομβοπροφύλαξης (διάμεσος προσαρμοσμένος απόλυτος διαφορά, 4,0% · 95% αξιόπιστο διάστημα, 0,5 έως 7,2).
Μονοκλωνικά Αντισώματα: Sotrovimab (VIR-7831)
Τελευταία Ενημέρωση: 25 Αυγούστου 2021 | 11:35 π.μ.
Το Sotrovimab εγκρίθηκε με προσωρινή εντολή από τον «Health Canada» (στις 30 Ιουλίου 2021. Ενδείκνυται (https://covid-vaccine.canada.ca/info/pdf/sotrovimab-pm-en.pdf) για τη θεραπεία του ήπιου έως μέτριου COVID-19, σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 12 ετών και άνω που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 κιλά) οι οποίοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για νοσηλεία ή/και θάνατο. Το Sotrovimab χορηγείται ως εφάπαξ ενδοφλέβια δόση των 500 mg που εγχέεται στη διάρκεια 1 ώρας.
AZD7442
Τελευταία Ενημέρωση: 25 Αυγούστου 2021 | 11:35 π.μ.
Το AZD7442-ένα φάρμακο που συνδυάζει 2 μακράς δράσης αντισώματα (το tixagevimab [AZD8895] και το cilgavimab [AZD1061])-βρίσκεται σε κλινική ανάπτυξη τόσο για την πρόληψη όσο και για τη θεραπεία της COVID-19 λοίμωξης. Η PROVENT (NCT04625725) είναι μια πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο που αξιολογεί το AZD7442 ως μία προφυλακτική αγωγή πριν την έκθεση του ασθενούς στην COVID-19, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν σε δελτίο τύπου στις 20 Αυγούστου 2021 (press release). Το AZD7442 χορηγήθηκε ως εφάπαξ δόση των 300 mg και συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο σε 5.197 μη εμβολιασμένους ενήλικες ασθενείς τυχαιοποιημένους σε αναλογία 2: 1. Το κύριο αποτέλεσμα που αξιολογήθηκε ήταν η συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικού COVID-19. Το AZD7442 μείωσε στατιστικά σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης συμπτωματικού COVID-19 κατά 77% (95% CI, 46 έως 90) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το CADTH συμπεριέλαβε αυτό το φάρμακο στο «Horizon Scan» που ολοκληρώθηκε τον Δεκέμβριο του 2020. Το CADTH σημειώνει ότι, πρέπει να δίνεται προσοχή στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων που αναφέρονται σε δελτία τύπου.
Molnupiravir
Τελευταία Ενημέρωση: 25 Αυγούστου 2021 | 11:30 π.μ.
Το molnupiravir (EIDD-2801, MK-4482) είναι ένα αντι-ιικό φάρμακο, ευρέως φάσματος, με δράση κατά του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου από κορονοϊό. Τα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης κλινικής μελέτης φάσης ΙΙα, με εικονικό φάρμακο, δημοσιεύθηκαν σε προδημοσίευση τον Ιούνιο του 2021 (NCT04405570). (NCT04405570). Συνολικά συμμετείχαν 204 ενήλικες ασθενείς σε 10 κέντρα στις ΗΠΑ, που δεν νοσηλεύονταν σε νοσοκομεία, με επιβεβαιωμένη λοίμωξη από SARS-CoV-2 και εμφάνιση συμπτωμάτων εντός 7 ημερών.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1: 1 και έλαβαν 200 mg molnupiravir ή εικονικό φάρμακο, ή 3: 1 και έλαβαν molnupiravir (400 mg ή 800 mg) ή εικονικό φάρμακο, δύο φορές την ημέρα για 5 ημέρες. Το κύριο αποτέλεσμα που αξιολογήθηκε ήταν ο χρόνος για την κάθαρση του ιικού ριβονουκλεϊκού οξέος, ο οποίος μειώθηκε σημαντικά στους συμμετέχοντες που έλαβαν 800 mg molnupiravir (διάμεσος: 14.0 ημέρες [διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 13.0 έως 14.0]), σε σύγκριση με εκείνους στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (διάμεσος: 15,0 ημέρες [διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 15,0 έως 27,0] · τιμή P-value = 0,013). Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα περιλάμβαναν τη μέτρηση της αλλαγής του ιικού ριβονουκλεϊκού οξέος, τη σοβαρότητα και τη διάρκεια των αυτοαναφερόμενων συμπτωμάτων COVID-19 και την ασφάλεια. Το Molnupiravir βρίσκεται επί του παρόντος υπό εξέταση από τον «Health Canada».
Στο σημείο αυτό να υπογραμμίσουμε ότι η κατασκευάστρια εταιρεία ζήτησε τον Οκτώβριο την έγκριση για επείγουσα χρήση του molnupiravir, αφού η κλινική μελέτη έδειξε ότι το φάρμακο μείωσε στο μισό τον κίνδυνο νοσηλείας ή θανάτου όταν χορηγηθεί σε άτομα υψηλού κινδύνου λίγο μετά από την μόλυνση τους από τον COVID-19.
Μονοκλωνικά Αντισώματα: Tocilizumab
Τελευταία Ενημέρωση: 29 Ιουνίου 2021 | 13:00 μ.μ.
Στις 24 Ιουνίου 2021 ο FDA (Food and Drug Administration) των Η.Π.Α. εξέδωσε άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης (emergency use authorization) για το tocilizumab για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιών (ηλικίας 2 ετών και άνω) που έχουν εισαχθεί σε νοσοκομείο με COVID-19. Η έγκριση προορίζεται για όσους λαμβάνουν συστηματικά κορτικοστεροειδή και απαιτούν συμπληρωματικό οξυγόνο, μη επεμβατικό ή επεμβατικό μηχανικό αερισμό ή οξυγόνωση εξωσωματικής μεμβράνης. Το tocilizumab δεν έχει εγκριθεί στον Καναδά για τη θεραπεία της COVID-19.
Η αποτελεσματικότητα του tocilizumab, σύμφωνα με τον οργανισμό αξιολόγησης τεχνολογιών υγείας του Καναδά (CADTH), ποικίλει. Σε ορισμένες από τις κλινικές μελέτες το φάρμακο παρουσιάζει καλύτερα αποτελέσματα, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, ενώ σε άλλες η αποτελεσματικότητα του δεν παρουσιάζει διαφορές ή είναι χειρότερη, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Επίσης σε ορισμένες κλινικές μελέτες (αλλά όχι σε όλες) το φάρμακο φαίνεται να εμφανίζει αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες, μερικές από τις οποίες είναι σοβαρές. Το CADTH καταλήγει ότι η θέση του tocilizumab στη θεραπεία των ασθενών με COVID-19 παραμένει ασαφής (για περισσότερες πληροφορίες βλέπε: (CADTH review on tocilizumab)
Μονοκλωνικά Αντισώματα: Casirivimab-Imdevimab
Ο «Health Canada» ενέκρινε στις 9 Ιουνίου 2021 τον συνδυασμό των φαρμάκων casirivimab-imdevimab, αμφότερα μονοκλωνικά αντισώματα, για τη θεραπεία της ήπιας έως μέτριας νόσου COVID-19, σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 12 ετών και πάνω, βάρους τουλάχιστον 40 kg) που διατρέχουν υψηλό κίνδυνό να εισέλθουν στο νοσοκομείο η να πεθάνουν. Το casirivimab 1.200 mg και το imdevimab 1.200 mg χορηγούνται μαζί ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση. Προηγουμένως ο οργανισμός αξιολόγησης τεχνολογιών υγείας του Καναδά (CADTH) είχε εκδώσει ανασκόπηση των στοιχείων (evidence review) πάνω στα οποία στηρίχτηκε η απόφασή του.
Μονοκλωνικά Αντισώματα: Regdanvimab (CT-P59)
Το regdanvimab είναι ένα φάρμακο που ανήκει στην κατηγορία των μονοκλωνικών αντισωμάτων και είναι υπό εξέταση από τον «Health Canada». Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) εξέδωσε ανακοίνωση (advice ) τον Μάρτιο του 2021 με σύσταση να χρησιμοποιείται το φάρμακο για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με επιβεβαιωμένη COVID-19 λοίμωξη, που δεν χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο, και οι οποίοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να νοσήσουν βαριά. Τα προ-κλινικά δεδομένα (Pre-clinical data) έδειξαν ότι το regdanvimab έχει εξουδετερωτική ισχύ έναντι της εμφάνισης σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου από COVID-19, ή SARS-CoV-2, συμπεριλαμβανομένων των μεταλλάξεων του ιού της Νέας Υόρκης (B.1.526), της Νιγηρίας (B.1.525) και της Ινδίας (B .1.617). Δεν υπάρχουν ακόμα ολοκληρωμένες μελέτες ή δημοσιεύσεις, υπάρχει όμως μια σε εξέλιξη κλινική δοκιμή φάσης II/III (phase II/III clinical trial). Το CADTH συμπεριέλαβε αυτό το φάρμακο στο πρόγραμμα «Horizon Scan» που ολοκληρώθηκε τον Δεκέμβριο του 2020.
Μονοκλωνικά Αντισώματα: Leronlimab
Στις 23 Μαρτίου, στον Health Canada υποβλήθηκε αίτημα για το leronlimab σύμφωνα με την προσωρινή αίτηση της εταιρείας (interim order) για την COVID-19 και αυτή τη στιγμή το αίτημα βρίσκεται υπό εξέταση. Ο FDA των ΗΠΑ χορήγησε έγκριση, υπό το καθεστώς της έκτακτης ανάγκης για νέο φάρμακο (Emergency Investigational New Drug (EIND) status), για το leronlimab για την COVID-19.
Τα αποτελέσματα κλινικής μελέτης σε 309 ενήλικες ασθενείς που εισήλθαν στο νοσοκομείο σε σοβαρή ή κρίσιμη κατάσταση που προκλήθηκε από την COVID- 19, ανακοινώθηκαν σε δελτίο τύπου στις 30 Μαρτίου 2021 και έδειξαν απόλυτη μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 6,5% την 28η ημέρα για τους ασθενείς που έλαβαν leronlimab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, πέραν άλλων θεραπειών για COVID-19 (P = 0,0319). Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στην μελέτη ελάμβαναν εβδομαδιαίες δόσεις 700 mg leronlimab, ή εικονικού φαρμάκου, υποδορίως.
Σημείωση: Θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην ερμηνεία τυχόν προκαταρκτικών αποτελεσμάτων.
Μονοκλωνικά Αντισώματα: VIR-7831
Στις 10 Μαρτίου 2021, εκδόθηκε δελτίο τύπου, στο οποίο περιγράφονταν τα προσωρινά αποτελέσματα του VIR-7831, ως μονοθεραπεία για την έγκαιρη αντιμετώπιση της COVID-19 λοίμωξης σε μη νοσοκομειακούς ασθενείς.
Η κλινική μελέτη COMET-ICE είναι στη φάση III και είναι μία εν εξελίξει, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο πολυκεντρική μελέτη. Σε αυτή τη μελέτη συμμετείχαν ενήλικες ασθενείς με επιβεβαιωμένη σοβαρή λοίμωξη κοροναϊού 2 (SARS-CoV-2) και με κορεσμό οξυγόνου 94% ή περισσότερο, που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε VIR-7831 είτε εικονικό φάρμακο (NCT04545060).
Με βάση τα προσωρινά αποτελέσματα από 583 ασθενείς που παρουσίασαν μείωση κατά 85% στο τελικό σημείο (primary end point) που αφορά την εισαγωγή των ασθενών σε νοσοκομείο ή τον θάνατο μεταξύ των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε VIR-7831, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (P = 0,002), η ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης ασφάλειας δεδομένων συνιστά τη διακοπή της COMET- ICE.
Σημείωση: Θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην ερμηνεία τυχόν προκαταρκτικών αποτελεσμάτων.
Ο FDA χορηγΗΣΕ εξουσιοδότηση έκτακτης ανάγκης (Emergency Use Authorization) για θεραπεία του συνδυασμού Bamlanivimab και Etesevimab, σε ασθενείς με COVID-19
Στις 9 Φεβρουαρίου 2021 εγκρίθηκε υπό το καθεστώς Emergency Use Authorization, ο συνδυασμός 2 μονοκλωνικών αντισωμάτων για τη θεραπεία της «ήπιας έως μέτριας πάθησης από COVID-19, σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 12 ετών και άνω, βάρους τουλάχιστον 40 κιλών) με θετικά αποτελέσματα άμεσης δοκιμής ιού SARS-CoV-2, και οι οποίοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να νοσήσουν σοβαρά από COVID-19 ή / και να εισέλθουν σε νοσοκομείο.»
Η επιτροπή βασίστηκε στα ευρήματα της τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης κλινικής μελέτης BLAZE-1 (NCT04427501). Η κλινική μελέτη έδειξε, ότι η θεραπεία με το συνδυασμό bamlanivimab και etesevimab, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μείωση του «primary end point», που αφορούσε σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο SARS-CoV-2, και ιικού φορτίου στις 11 ημέρες (μεταξύ – διαφορά ομάδας, .50,57, διάστημα εμπιστοσύνης 95%, .001,00 έως .10,14, P = 0,01). Πρέπει να σημειωθεί ότι η απόφαση της επιτροπής δεν επεκτείνεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται ή χρειάζονται θεραπεία με οξυγόνο λόγω COVID-19.
Στον Καναδά το bamlanivimab έχει εγκριθεί μόνο του, υπό όρους, για τη θεραπεία της ήπιας έως μέτριας αντιμετώπισης νόσου COVID-19.
Αιτήματα για έγκριση φαρμάκων, σχετικά με την πανδημία COVID-19, που υποβλήθηκαν στον «Health Canada»
Η παρακάτω λίστα περιλαμβάνει όλα τα αιτήματα για εγκρίσεις φαρμάκων και εμβολίων που υποβλήθηκαν στον «Health Canada» (ημερ. δημοσίευσης 8 Ιουνίου 2021) και αφορούν την πανδημία COVID-19. Στη λίστα σημειώνεται επίσης η τρέχουσα κατάσταση κάθε αιτήματος.
