Οι Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσοι του Εντέρου (ΙΦΝΕ) είναι χρόνιες υποτροπιάζουσες παθήσεις του γαστρεντερικού συστήματος ανοσολογικής και φλεγμονώδους αρχής. Περιλαμβάνουν κυρίως την Ελκώδη Κολίτιδα (ΕΚ) και τη Νόσο του Crohn (ΝC) καθώς και την αταξινόμητη ΙΦΝΕ (IBD unclassified, IBDU). Η τελευταία αφορά το 10% των περιπτώσεων κολίτιδας οι οποίες δεν μπορούν να ταξινομηθούν σε ΕΚ ή NC, παρά το λεπτομερές ιστορικό και τον ενδελεχή ενδοσκοπικό και ακτινολογικό έλεγχο. Δεν πρέπει να συγχέεται με τον όρο «αδιευκρίνιστη κολίτιδα», που αφορά τις περιπτώσεις ασθενών που έχουν υποβληθεί σε κολεκτομή λόγω ΙΦΝΕ και το ιστολογικό παρασκεύασμα έχει χαρακτηριστικά τόσο της ΕΚ όσο και της NC.

Επιδημιολογία
Οι ΙΦΝΕ τείνουν να αναδειχθούν σε μείζον παγκόσμιο πρόβλημα υγείας. H επίπτωσή τους είναι παρόμοια μεταξύ ανδρών και γυναικών και προσβάλλουν κυρίως νεαρά άτομα. Η μέγιστη επίπτωση παρατηρείται μεταξύ της δεύτερης και της τέταρτης δεκαετίας της ζωής, αν και έχει διαπιστωθεί και ένα δεύτερο μέγιστο, χαμηλότερου ύψους, μεταξύ έκτης και έβδομης δεκαετίας. Τόσο η επίπτωση όσο και ο επιπολασμός των ΙΦΝΕ αυξήθηκαν σημαντικά κατά το δεύτερο μισό του 20ού αιώνα και από τις αρχές του 21ου αιώνα. Ο υψηλότερος επιπολασμός καταγράφεται στη Βόρεια Αμερική και στην Ευρώπη, με υψηλότερη επίπτωση σε βορειότερα γεωγραφικά πλάτη. Η επίπτωση των νοσημάτων είναι υψηλότερη σε αστικές παρά σε αγροτικές περιοχές. Στις χώρες της Ασίας, της Αφρικής και της Νότιας Αμερικής οι ΙΦΝΕ παρουσιάζουν αύξηση μετά το 1990, και η επίπτωσή τους αυξάνει χαρακτηριστικά, ανάλογα με την εκβιομηχάνιση και «δυτικοποίηση» του τρόπου ζωής. Επίσης, οι δεύτερης γενιάς μετανάστες παρουσιάζουν αυξημένη επίπτωση ΙΦΝΕ σε σχέση με τον πληθυσμό στη χώρα καταγωγής, ενώ είναι συγκρίσιμη με τον γηγενή πληθυσμό στη χώρα εγκατάστασης. Οι επιδημιολογικές διαφορές ανάμεσα στον δυτικό κόσμο και τις αναπτυσσόμενες χώρες εξηγούνται κυρίως από γενετικές και περιβαλλοντικές επιρροές. Εκτός αυτού, η πρόοδος των συστημάτων υγείας και της μεθοδολογίας της επιδημιολογικής καταγραφής επηρεάζουν τις διαφορές που διαπιστώνονται μεταξύ των χωρών

Εικόνα 1

Αιτιολογία και παθογένεια
Τα δεδομένα για την αιτιοπαθογένεια της νόσου είναι ακόμα περιορισμένα. Πιστεύεται ότι οι ΙΦΝΕ προκύπτουν ως μια απρόσφορη και μη ελεγχόμενη ανοσολογική απόκριση εναντίον συμβιωτικών μικροοργανισμών του εντέρου και ενδοαυλικών αντιγόνων σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα. Οι παράγοντες που συμμετέχουν στην εκδήλωση των ΙΦΝΕ διακρίνονται σε ανοσολογικούς, περιβαλλοντικούς και γενετικούς, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1.

Ανοσολογικοί παράγοντες
Σε φυσιολογικές συνθήκες το ανοσοποιητικό μας σύστημα αναγνωρίζει τόσο τον εντερικό μικροβιόκοσμο και συμβιούν μαζί του, όσο και τα παθογόνα μικρόβια, ενεργοποιώντας τους κατάλληλους αμυντικούς μηχανισμούς. Η αρχική ανοσολογική απάντηση στον εντερικό μικροβιόκοσμο ρυθμίζεται στενά, και αυτή η ρύθμιση καθορίζει εάν θα επικρατήσει η ανοσοανοχή ή η αμυντική ανοσολογική απάντηση. Το εντερικό επιθήλιο είναι το φυσικό όριο που εμποδίζει την υπερβολική είσοδο των βακτηρίων και άλλων αντιγόνων από τον εντερικό αυλό στην κυκλοφορία. Στις ΙΦΝΕ, η φλεγμονώδης απάντηση συχνά οδηγεί σε μια συνεχόμενη επιθηλιακή βλάβη, προκαλώντας διαβρώσεις, εξελκώσεις και μειωμένη παραγωγή ντιφενσινών, με αποτέλεσμα την αυξημένη άμεση έκθεση του επιθηλίου στον εντερικό μικροβιόκοσμο και την ενίσχυση της φλεγμονώδους απάντησης. Η εκσεσημασμένη διήθηση του χορίου από κύτταρα της φυσικής ανοσίας και της επίκτητης ανοσίας είναι χαρακτηριστικά της ενεργού ΙΦΝΕ.

Στην παθογένεση των ΙΦΝΕ έχουν εμπλακεί επίσης ομάδες φλεγμονωδών μορίων, που περιλαμβάνουν κυτταροκίνες, χημειοκίνες, φλεγµονοσώµατα (inflammasomes), μη-κωδικά RNAs αλλά και μόρια που αφορούν τον εντερικό μικροβιόκοσμο, όπως τα μοριακά μοτίβα κινδύνου (danger-associated molecular patterns, DAMPs), αντιμικροβιακά πεπτίδια και νευροπεπτίδια. Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών κυτταροκινών [IL-1, IL-6, IL-18, TNF, μέλη της οικογένειας της IL-12 (IL12, IL-23, 27, 35), IFN-α και IFN-β] από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (ΑΠΚ), ύστερα από διέγερση από το εντερικό μικροβίωμα και από την ενεργοποίηση του toll-like υποδοχέα. Έως σήμερα οι ΙΦΝΕ θεωρούνται απότοκο μιας χρόνιας εντερικής φλεγμονής και ιστικής καταστροφής μέσω διαταραγμένης έκφρασης φλεγμονωδών και αντι-φλεγμονωδών μορίων που συμμετέχουν στη φυσική και επίκτητη ανοσία.

Εντερικός μικροβιόκοσμος (μικροβίωμα)
Ο εντερικός μικροβιόκοσμος έχει ουσιώδη συμμετοχή τόσο στη διατήρηση της υγείας όσο και στην πρόκληση νόσου, ενώ η σύνθεσή του επηρεάζεται από παράγοντες του περιβάλλοντος αλλά και του ξενιστή. Ιδιαίτερα το εξωτερικό περιβάλλον είναι ισχυρός καθοριστικός παράγοντας για το εντερικό μικροβίωμα. Μελέτες κοορτής και αναλύσεις ασθενών-μαρτύρων έδειξαν ότι παράμετροι της πρώιμης παιδικής ηλικίας που ως γνωστόν επηρεάζουν τη σύσταση του εντερικού μικροβιώματος στην ενήλικη ζωή, όπως το μεγαλύτερο μέγεθος οικογένειας, η πρώιμη έκθεση σε κατοικίδια και οικόσιτα ζώα, ο μεγαλύτερος αριθμός αδελφών και ο μητρικός θηλασμός, σχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα με τον κίνδυνο για ΙΦΝΕ.

Τροποποιήσεις στη δίαιτα (μακροπρόθεσμες ή βραχυπρόθεσμες) επίσης επηρεάζουν το εντερικό μικροβίωμα και οι αλλαγές στη σύνθεσή του πιθανώς διαμεσολαβούν στην επίδραση της δίαιτας στον κίνδυνο εμφάνισης των ΙΦΝΕ.

Η αλλαγή στο φυσιολογικό μικροβιακό οικοσύστημα, γνωστή ως δυσβίωση, στις ΙΦΝΕ δεν περιορίζεται μόνο σε βακτηριακά στελέχη, αλλά σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν πιθανώς οι ιοί, τα Archaea και οι μύκητες. Η δυσβίωση είναι περισσότερο έκδηλη σε ασθενείς με ΝC παρά με ΕΚ. Παρόλο που δεν έχουν αναγνωριστεί συγκεκριμένοι παθογόνοι μικροοργανισμοί σε όλες τις μελέτες ΙΦΝΕ, έχει βρεθεί ότι ορισμένοι φαινότυποι ίσως σχετίζονται με συγκεκριμένα μικροβιακά ερεθίσματα. Αντίθετα, ορισμένοι μικροβιακοί υποπληθυσμοί πιθανώς προσφέρουν προστασία από την εμφάνιση των ΙΦΝΕ. Το Faecalibacterim prausnitzii, ένα βακτήριο που παράγει βουτυρικό και ανήκει στο φύλο των Firmicutes, ανευρίσκεται λιγότερο συχνά σε ασθενείς με ΙΦΝΕ παρά σε υγιείς μάρτυρες και σχετίζεται αντίστροφα με τη σοβαρότητα της ενδοσκοπικής υποτροπής μετά από εντερεκτομή. Έχει επίσης βρεθεί ότι αυτά τα βακτήρια, όταν χορηγηθούν ενδογαστρικά, έχουν αντιφλεγμονώδη δράση και βελτιώνουν την κολίτιδα σε ποντίκια μέσω αύξησης της IL-10 και καταστολής της IL-17.

Περιβαλλοντικοί παράγοντες
Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες πιθανώς παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στις ΙΦΝΕ. Η αστικοποίηση και η «δυτικοποίηση» τις τελευταίες δεκαετίες έχουν ενοχοποιηθεί για τον κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου. Χαρακτηριστικά, επιβεβαιώνεται μια ταχεία αυξητική τάση στην επίπτωση των ΙΦΝΕ στις αναπτυσσόμενες και αναπτυγμένες χώρες της Ασίας. Στην Ευρώπη, μια ελβετική μελέτη κοορτής ανέδειξε ότι η διαβίωση σε αστική ζώνη συσχετίστηκε τόσο με τη NC όσο και με την ΕΚ. Η επίδραση της αστικοποίησης στην ανάπτυξη ΙΦΝΕ σχετίζεται με μεταβολές που έχουν προκληθεί στην έκθεση στη μόλυνση, στον τρόπο ζωής, στη συμπεριφορά και στη διατροφή.

Ατμοσφαιρική ρύπανση
Κάθε 1-log αύξηση της πυκνότητας της συνολικής εκπομπής ατμοσφαιρικών ρύπων [CO, NO2, SO2, λεπτά σωματίδια (fine particulate matter, PM2.5)] έχει συσχετιστεί με 40% αύξηση των ΙΦΝΕ. Μελέτες σε ποντίκια έδειξαν ότι βραχείας διάρκειας έκθεση του εντέρου σε εναέρια μικροσωματίδια οδηγεί σε αυξημένη διαπερατότητα και εκσεσημασμένη απάντηση της φυσικής ανοσίας στο λεπτό έντερο, ενώ χρόνια έκθεση καταλήγει σε αυξημένη έκφραση προφλεγμονωδών κυτταροκινών και μεταβολές στο μικροβίωμα. Διαπιστώθηκε ταυτόχρονα επιδείνωση της κολίτιδας σε IL-10-/- ποντίκια.

Τρόπος ζωής
Το κάπνισμα είναι ο πιο γνωστός παράγοντας έκθεσης που συσχετίστηκε με τη νόσο. Στην ΕΚ έχει δειχθεί ότι ο ενεργός καπνιστής έχει ενδεχομένως ηπιότερη πορεία της νόσου, ενώ η διακοπή του καπνίσματος είναι συχνός προδιαθεσικός παράγοντας έξαρσης της νόσου εντός ενός έτους από τη διακοπή. Αντίθετα, στη ΝC το κάπνισμα σχετίζεται με πιο επιθετική πορεία της νόσου, μεγαλύτερη ανάγκη χρήσης ανοσοκατασταλτικών, χειρουργικής επέμβασης και μεγαλύτερη πιθανότητα υποτροπής μετά από εκτομή τελικού ειλεού.

Οι συνθήκες υγιεινής επίσης επηρεάζουν την εκδήλωση των ΙΦΝΕ και θεωρούνται πιθανή αιτία διαφοράς στην επίπτωση ανάμεσα στον αναπτυγμένο και τον αναπτυσσόμενο κόσμο. Ο αριθμός των αδελφών, το μεγαλύτερο μέγεθος της οικογένειας, η κατανάλωση μη παστεριωμένου γάλακτος, η έκθεση σε κατοικίδια και οικόσιτα ζώα (ειδικά σε παιδική ηλικία), έχουν συσχετιστεί αντίστροφα με τον κίνδυνο για ΙΦΝΕ. Ο θηλασμός ενδεχομένως προστατεύει από την εκδήλωση ΙΦΝΕ (περισσότερο ΕΚ και λιγότερο NC), αν και το εύρημα δεν είναι σταθερό. Η μέθοδος του τοκετού επηρεάζει επίσης το εντερικό μικροβίωμα στην παιδική ηλικία, ωστόσο η σχέση με τις ΙΦΝΕ είναι λιγότερο ισχυρή.

Η έκθεση σε αντιβιοτικά κατά τη διάρκεια της κύησης και κατά τη βρεφική και παιδική ηλικία έχει σχετιστεί με τις ΙΦΝΕ, με μια δοσοεξαρτώμενη σχέση όπου περισσότερες λήψεις αντιβιοτικών συνεισφέρουν σε μεγαλύτερη αύξηση του κινδύνου, σύμφωνα με μελέτες στον δυτικό κόσμο.

Η συχνή και παρατεταμένη χρήση των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) έχει συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τόσο NC όσο και ΕΚ αλλά και με αυξημένο κίνδυνο έξαρσης γνωστής νόσου. Αντίθετα, οι εκλεκτικοί αναστολείς της κυκλοξυγενάσης-2 δεν έχουν την ίδια βλαπτική επίδραση στον βλεννογόνο και δεν σχετίζονται με έξαρση των ΙΦΝΕ.

Άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα που έχουν σχετιστεί με την εκδήλωση ΙΦΝΕ αφορούν τα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά, τα οποία προσφέρουν έναν αυξημένο κίνδυνο για ΝC, αλλά μετά τη διακοπή των σκευασμάτων αυτών μειώνεται το μέγεθος της επίδρασης.

Συμπεριφορά
Οι ΙΦΝΕ έχουν συσχετιστεί και με συγκεκριμένους τύπους προσωπικότητας που περιλαμβάνουν νευρωτισμό, ιδεοψυχαναγκαστική συμπεριφορά, εξάρτηση και τελειομανία, ενώ μελέτες παρατήρησης επιβεβαιώνουν τη συσχέτιση μεταξύ μειζόνων αγχωτικών εμπειριών ζωής, άγχους και κατάθλιψης και του αυξημένου κινδύνου για εκδήλωση ΙΦΝΕ. Το άγχος είναι πιθανό να επηρεάσει την εντερική φλεγμονή με διάφορους μηχανισμούς μέσω του άξονα υποθαλάμου – υπόφυσης – επινεφριδίων και του αυτόνομου νευρικού συστήματος, με αποτέλεσμα την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών, την ενεργοποίηση των μακροφάγων και μεταβολές στην εντερική διαπερατότητα και στο εντερικό μικροβίωμα. Επίσης, η διαταραγμένη ποιότητα ύπνου είναι πιο συχνή σε ασθενείς με ΙΦΝΕ σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό και σχετίζεται ειδικά με την ενεργή νόσο.

Δίαιτα
Η δίαιτα επίσης φαίνεται ότι σχετίζεται με τον κίνδυνο ανάπτυξης νόσου. Τα διαιτητικά λίπη, ιδίως τα κορεσμένα, και/ή η χαμηλή πρόσληψη διαιτητικών ινών αποτελούν σταθερό εύρημα των μελετών. Ειδικότερα, η μελέτη EPIC, μια ευρωπαϊκή προοπτική μελέτη, ανέδειξε ότι η αυξημένη κατανάλωση λινολεϊκού οξέος, ενός ωμέγα-6 PUFA, σχετίζεται με δοσοεξαρτώμενα αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης ΕΚ, ενώ η αυξημένη πρόσληψη ωμέγα-3 λιπαρών οξέων έχουν αντιφλεγμονώδη δράση και μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΕΚ. Αμφιλεγόμενα αποτελέσματα έχουν προκύψει με την πρόσληψη υδατανθράκων, σακχάρων και ζωικών πρωτεϊνών.

Ακόμα και τα μικροθρεπτικά συστατικά της δίαιτας, όπως η Βιταμίνη D και ο ψευδάργυρος, φαίνεται να συμμετέχουν στην παθογένεια των ΙΦΝΕ. Η ανεπάρκεια της βιταμίνης D είναι πιο συχνή στους ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΙΦΝΕ παρά στους υγιείς, και τα χαμηλά επίπεδα 25(OH) Βιταμίνης D (<20ng/ml) σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάγκης χειρουργείου και νοσηλείας σε ασθενείς με NC. Ωστόσο παραμένει αδιευκρίνιστο εάν η έλλειψη Βιταμίνης D αποτελεί το αίτιο ή το αιτιατό των ΙΦΝΕ, ενώ δεν επιβεβαιώνεται η θεραπευτική δράση της σε κλινικές μελέτες. Ο ψευδάργυρος παρουσιάζει ποικιλία δράσεων στο ανοσολογικό σύστημα και ρυθμίζει τη λειτουργία της φυσικής ανοσίας. Ειδικά στην περίπτωση της NC, ο ενδοκυττάριος ψευδάργυρος είναι σημαντικός για τη λειτουργία της αυτοφαγίας και της βακτηριακής κάθαρσης, μειώνοντας τη βλεννογονική διαπερατότητα. Σχετικά με τον διαιτητικό σίδηρο, έχει βρεθεί ότι θα μπορούσε να προκαλέσει κολίτιδα μέσω του IL-6-IL-11-STAT3 μονοπατιού σηματοδότησης, της ενίσχυσης του οξειδωτικού στρες ή της επίδρασης στο μικροβίωμα.

Συνθετικά συστατικά που προστίθενται κατά την επεξεργασία των τροφίμων, όπως οι γαλακτοματοποιητές, τροποποιούν το εντερικό μικροβίωμα και το εκτρέπουν προς μια φλεγμονώδη κατάσταση, που οδηγεί σε μεταβολές στην έκφραση φλεγμονωδών γονιδίων και στην ανάπτυξη κολίτιδας.

Άλλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες
Υποξία: Η υποξία είναι γνωστό ότι επάγει τη φλεγμονώδη απάντηση στα κύτταρα της ανοσίας και στα επιθηλιακά κύτταρα. Ασθενείς με ΙΦΝΕ είναι πιο πιθανό να εκδηλώσουν έξαρση εντός τεσσάρων εβδομάδων από ένα ταξίδι σε υψόμετρο >2000 μ. πάνω από το επίπεδο της θάλασσας. Στο ίδιο πλαίσιο, έχει μελετηθεί εάν το υπερβαρικό οξυγόνο μπορεί να αποτελέσει θεραπεία για τις ΙΦΝΕ, με αμφιλεγόμενα έως τώρα αποτελέσματα.

Σκωληκοειδεκτομή: Η επίπτωση της ΕΚ είναι σημαντικά χαμηλότερη σε άτομα που χρειάστηκαν σκωληκοειδεκτομή πριν από την ηλικία των 50 ετών λόγω σκωληκοειδίτιδας και μεσεντερίου λεμφαδενίτιδας και όχι λόγω μη ειδικού κοιλιακού άλγους, γεγονός που υποστηρίζει ότι η φλεγμονή της σκωληκοειδούς απόφυσης και όχι τόσο η ίδια η σκωληκοειδεκτομή είναι ενδεχομένως υπεύθυνη για αυτήν την προστατευτική συσχέτιση, η οποία όμως περιορίζεται μετά την ηλικία των 20 ετών. Η σκωληκοειδεκτομή έχει επίσης σχετιστεί με υψηλότερο κίνδυνο συνύπαρξης πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας, εκδήλωσης ως πανκολίτιδας και μειωμένη ανάγκη ανοσοκατασταλτικών στην ΕΚ, χωρίς ωστόσο να επηρεάζει τον κίνδυνο κολεκτομής. Αντίθετα, στη ΝC η σκωληκοειδεκτομή αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου ακόμα και 20 έτη μετά την επέμβαση. Όταν όμως οι ασθενείς υποβάλλονταν σε σκωληκοειδεκτομή πριν από την ηλικία των δέκα ετών, ο κίνδυνος αυτός ήταν μειωμένος.

Γενετικοί παράγοντες
Οι ΙΦΝΕ θεωρούνται πολυγονιδιακά νοσήματα. Μελέτες παρατήρησης στην ίδια οικογένεια (2-14%) αλλά και σε διδύμους αναδεικνύουν την ύπαρξη κληρονομικότητας, που δεν ακολουθεί όμως το μεντελικό πρότυπο. Ο σχετικός κίνδυνος εκδήλωσης ΙΦΝΕ σε συγγενείς πρώτου βαθμού ενός ασθενούς με ΝC υπολογίζεται περίπου σε 5% σε μη-Εβραίους και 8% σε Εβραίους, ενώ στην ΕΚ ο σχετικός κίνδυνος είναι 1,6 και 5,2% αντίστοιχα. Εάν και οι δύο γονείς πάσχουν, ο κίνδυνος να αναπτύξει ΙΦΝΕ ένας απόγονος πριν από την ηλικία των 30 ετών υπολογίζεται σε 1:3. Η πιθανότητα εκδήλωσης ΝC και στους δύο μονοζυγωτικούς διδύμους είναι 20-50%, ενώ στους διζυγωτικούς 10%. Τα αντίστοιχα ποσοστά για την ΕΚ είναι χαμηλότερα και υπολογίζονται σε 16% για τους μονοζυγωτικούς και 4% για διζυγωτικούς διδύμους, υποστηρίζοντας ασθενέστερη κληρονομική προδιάθεση. Μεταξύ των ζευγών διδύμων μπορεί να εμφανιστεί διαφορετική έκφραση των ΙΦΝΕ (ΝC ή ΕΚ) ή διαφορετική φυσική πορεία της νόσου, αναδεικνύοντας την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων στην παθογένεση των νοσημάτων.

Οι ακραίοι φαινότυποι, όπως η νόσος πολύ πρώιμης έναρξης, που χαρακτηρίζεται από ανθεκτικότητα στις θεραπείες και σοβαρή περιεδρική νόσο, έχει μονογονιδιακή προέλευση (π.χ. IL10R μεταλλάξεις). Αυτοί οι φαινότυποι φαίνεται πως απαντούν ικανοποιητικά στη μεταμόσχευση αρχεγόνων κύτταρων, σε αντίθεση με τις κλασικές ΙΦΝΕ, που έχουν πολυπαραγοντική παθογένεια.

Το πρώτο γονίδιο που συσχετίστηκε με τις ΙΦΝΕ ήταν το γονίδιο NOD2 με 3 πολυμορφισμούς, που επηρεάζουν την προδιάθεση για ΝC. Οι Genome-Wide Association μελέτες (GWAS) έχουν εντοπίσει περισσότερους από 240 γενετικούς τόπους που σχετίζονται με τις ΙΦΝΕ, είτε μόνο με τη ΝC ή την ΕΚ είτε και με τις δύο διαταραχές. Τα περισσότερα υπεύθυνα γονίδια σχετίζονται με τη φυσική ανοσιακή απάντηση, την αυτοφαγία, τη συντήρηση της ακεραιότητας του επιθηλιακού φραγμού, την επίκτητη ανοσιακή απάντηση, την αναδόμηση των βλαβών, την απάντηση στο οξειδωτικό στρες και τη μικροβιακή άμυνα και την αντιμικροβιακή δραστηριότητα. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί επίσης μπορεί να δράσουν σε συνέργεια και να επηρεάσουν έναν κυτταρικό φαινότυπο.

Οι έως τώρα γνωστοί γονιδιακοί τόποι όμως ερμηνεύουν λιγότερο από το 1/3 της κληρονομικότητας αυτών των νοσημάτων. Φαίνεται πως υπάρχει ένα κενό στη γνώση μας σχετικά με τη γενετική προδιάθεση στις ΙΦΝΕ, που αφορά κυρίως τις αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στα γονίδια και στα προϊόντα τους και υποστηρίζει τον ισχυρό ρόλο του περιβάλλοντος και την επίδραση του εσωτερικού μικροπεριβάλλοντος (μικροβίωμα) στην ανοσολογική απάντηση.

Επομένως, το επόμενο βήμα στη διερεύνηση της παθογένεσης των ΙΦΝΕ απαιτεί να γεφυρωθεί το κενό ανάμεσα στις κλινικές και τις επιδημιολογικές παρατηρήσεις. Λόγω του μεγάλου αριθμού περιβαλλοντικών παραγόντων, η μελέτη των συσχετισμών απαιτεί τη χρήση μαθηματικών μοντέλων, ώστε να οργανωθούν οι πληροφορίες σε δίκτυα (networks). Αυτή η προσέγγιση είναι βασισμένη σε βιολογικά συστήματα (sytems biology approach), με σκοπό να γίνει κατανοητή η παθογένεια των νοσημάτων. Σε αυτήν τη συστηματική προσέγγιση, τα βιολογικά δεδομένα (δείγματα αίματος, κοπράνων και βιοψιών) εντάσσονται στην ανάλυση και υφίστανται επεξεργασία με τεχνολογία υψηλής απόδοσης (high throughput). Με αυτές τις τεχνικές είναι δυνατό να εντοπιστούν γενετικοί τόποι που σχετίζονται με συγκεκριμένο κλινικό φαινότυπο και να αναγνωριστούν οι βιολογικοί μηχανισμοί που οδηγούν στην παθογένεση των ΙΦΝΕ.

Διάγνωση
Η κλινική εικόνα της ΝC και της ΕΚ δεν είναι ειδική και η διάγνωση στηρίζεται στον συνδυασμό συμπτωμάτων, απεικόνισης, ενδοσκόπησης και ιστολογικών κριτηρίων.

Η κλινική εικόνα εξαρτάται από την έκταση της νόσου, τη σοβαρότητα της φλεγμονής και τη συμπεριφορά της νόσου. Η συνήθης εκδήλωση στη ΝC αφορά νέο ασθενή με άλγος στον δεξιό λαγόνιο βόθρο, χρόνια διάρροια και απώλεια βάρους. Η κόπωση και η ανορεξία είναι επίσης συχνά συμπτώματα. Ασθενείς με συμμετοχή του παχέος εντέρου μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια αίματος από το ορθό ή αιματηρή διάρροια ως κύρια συμπτώματα. Στην ΕΚ η αρχική εκδήλωση είναι συνήθως αμβληχρή και τα συμπτώματα συχνά προηγούνται της διάγνωσης για εβδομάδες ή μήνες. Το συνηθέστερο σύμπτωμα της ΕΚ (>90% των ασθενών) είναι η αποβολή αίματος από το ορθό. Τα μαλακά ή υδαρή κόπρανα για περισσότερες από 6 εβδομάδες (χρόνια διάρροια) διαφοροποιούν την ΕΚ από τις λοιμώδεις κολίτιδες. Οι ασθενείς με ενεργό νόσο αναφέρουν συχνά έπειξη προς κένωση, τεινεσμό, βλεννοπυώδες έκκριμα, νυχτερινή αφόδευση και κολικοειδή κοιλιακά άλγη. Στο 15% των ασθενών η νόσος μπορεί να εκδηλωθεί με οξεία σοβαρή εισβολή, με συστηματικά συμπτώματα, όπως απώλεια σωματικού βάρους, πυρετό, ταχυκαρδία, ναυτία και έμετο, κατάσταση που επιβάλλει την εισαγωγή σε νοσοκομείο. Ασθενείς με ορθίτιδα μόνο εκδηλώνουν συμπτώματα όπως αποβολή αίματος από το ορθό, έπειξη, τεινεσμό αλλά και σοβαρή δυσκοιλιότητα. Περιστασιακά μπορεί να εμφανιστούν απλά συρίγγια σε ασθενείς με ΕΚ, αλλά υποτροπιάζοντα ή σύνθετα συρίγγια είναι σπάνια και θα πρέπει να θέτουν την υποψία NC.
Αρκετοί ασθενείς με ΙΦΝΕ εκδηλώνουν επίσης τουλάχιστον μία εξω-εντερική εκδήλωση (ΕΕΕ), η οποία μπορεί να προηγείται της εμφάνισης της ΙΦΝΕ. Οι ΕΕΕ επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής των ασθενών και ορισμένες όπως η ΠΣΧ ή η θρομβοεμβολική νόσος πιθανώς να είναι επικίνδυνες για τη ζωή. Οι ΕΕΕ είναι πιο συχνές στη NC από ό,τι στην ΕΚ, ιδίως σε ασθενείς με NC παχέος εντέρου. Οι περισσότερες ΕΕΕ συνυπάρχουν με ενεργό ΙΦΝΕ, με εξαίρεση την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και τη ραγοειδίτιδα (πιθανώς και την ΠΣΧ και το γαγγραινώδες πυόδερμα), και η αντιμετώπιση περίπλοκων ΕΕΕ απαιτεί συζήτηση σε διεπιστημονική ομάδα.

Για τη διάγνωση είναι απαραίτητη η λήψη λεπτομερούς ιστορικού σχετικά με την έναρξη των συμπτωμάτων, την αιμορραγία από το ορθό, τη σύσταση των κοπράνων, τη συχνότητα των κενώσεων, την ύπαρξη τεινεσμού, έπειξης, κοιλιακού άλγους, ακράτειας ή νυχτερινής διάρροιας και την παρουσία EEE. Θα πρέπει επίσης να καταγράφονται πρόσφατα ταξίδια, πιθανή επαφή με εντερικά παθογόνα, λήψη φαρμάκων (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και ΜΣΑΦ), κάπνισμα, σεξουαλική συμπεριφορά, οικογενειακό ιστορικό ΙΦΝΕ ή ΚΠΕ και προηγηθείσα σκωληκοειδεκτομή.

Τα λοιμώδη (π.χ. βακτήρια, παράσιτα, ιοί και μύκητες) και τα μη λοιμώδη αίτια (π.χ. μικροσκοπική κολίτιδα, δυσαπορρόφηση χολικού οξέος, βακτηριακή υπερανάπτυξη, κακοήθειες και διάρροια επαγόμενη από φάρμακα) θα πρέπει να αποκλείονται πριν να τεθεί η διάγνωση της ΙΦΝΕ.

Η φυσική εξέταση σε ασθενείς με ήπια-μέτρια νόσο μπορεί να είναι καθ’ όλα φυσιολογική. Περιλαμβάνει τα ζωτικά σημεία (σφύξεις, ΑΠ, θερμοκρασία), σωματικό βάρος και ύψος και εξέταση της κοιλιακής χώρας. Θα πρέπει να διερευνώνται σημεία συστηματικής φλεγμονής, υποθρεψία, αφυδάτωση, αναιμία και δυσαπορρόφηση και εξωεντερικές εκδηλώσεις της νόσου (άφθες στοματικής κοιλότητας, οζώδες ερύθημα κ.λπ). Οι ασθενείς με ΝC είναι πιθανό να έχουν επώδυνη μάζα στον δεξιό λαγόνιο βόθρο. Στο ένα τρίτο των ασθενών τη στιγμή της διάγνωσης συνυπάρχει περιεδρική νόσος και ο υψηλός πυρετός θέτει την υποψία της.

Εργαστηριακές εξετάσεις για τη διάγνωση των ΙΦΝΕ
Κατά τη διάγνωση ο συνήθης εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει γενική αίματος, δείκτες φλεγμονής (CRP), ηλεκτρολύτες και ηπατικά ένζυμα, καθώς και μικροβιολογική εξέταση κοπράνων. Τα δείγματα των κοπράνων θα πρέπει να ελέγχονται για τοξίνες του C. Difficile και, ανάλογα με το ιστορικό του ασθενούς, για παράσιτα.

Βιοδείκτες των κοπράνων όπως η καλπροτεκτίνη κοπράνων (fecal calprotectin, FC) χρησιμοποιούνται όλο και πιο συχνά για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου (ΣΕΕ) και ΙΦΝΕ. Η FC αντιπροσωπεύει έναν έμμεσο δείκτη εντερικής φλεγμονής με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα για τη διάγνωση των ΙΦΝΕ. Τιμή FC <40 μg/g σε ασθενείς με συμπτώματα συνηγορεί υπέρ του ΣΕΕ. Σε ασθενείς με NC, η τιμή της FC συσχετίζεται με την ενδοσκοπική ενεργότητα της νόσου και χρησιμεύει για την παρακολούθηση της ενεργότητας, της απάντησης στη θεραπεία, για την πρόβλεψη κλινικής έξαρσης ή μετεγχειρητικής υποτροπής. Το διαγνωστικό όριο για την τεκμηρίωση της βλεννογονικής φλεγμονής εξαρτάται από την τεχνική της εξέτασης και ποικίλλει ανάμεσα σε 50-250μg/g. Στην περίπτωση μετεγχειρητικής NC, καλπροτεκτίνη >100 μg/g προβλέπει ενδοσκοπική υποτροπή με υψηλή ευαισθησία.

Οι εργαστηριακές εξετάσεις πιθανώς να είναι φυσιολογικές σε ήπια-μέτρια νόσο. Τυπικά εργαστηριακά ευρήματα περιλαμβάνουν θρομβοκυττάρωση, αύξηση των δεικτών φλεγμονής και αναιμία. Η CRP είναι ένας βιοδείκτης που χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση της ενεργότητας της νόσου, αλλά σχετίζεται πτωχά με την ενδοσκοπική ενεργότητα και το ένα τρίτο των ασθενών δεν εμφανίζει ποτέ αύξηση της CRP στη ΝC. Η υποαλβουμιναιμία και οι ελλείψεις βιταμινών είναι συχνές, ειδικά σε εκτεταμένη ΝC λεπτού εντέρου. Το 60-70% των ασθενών με ΝC πιθανώς έχουν αντιμικροβιακά αντισώματα στον ορό του αίματος [IgA αντίσωμα έναντι Sacharomyces cerevisiae (ASCA)], που σπανίζουν στην ΕΚ και το 65% των ασθενών με ΕΚ έχει θετικά τα περιπυρηνικά κυτταροπλασματικά αντισώματα έναντι ουδετεροφίλων (pANCAs), έναντι 10% στη NC. Η ειδικότητα και η ευαισθησία αυτών των αντισωμάτων είναι πολύ χαμηλές για τη διάγνωση, ωστόσο υψηλοί τίτλοι υποδηλώνουν πιο επιθετική νόσο.

Ενδοσκοπικές εξετάσεις για τη διάγνωση των ΙΦΝΕ
Η ενδοσκόπηση μαζί με την ιστολογική εξέταση απαιτούνται για τη διάγνωση αλλά και για την επιβεβαίωση μιας πιθανής έξαρσης, συμπεριλαμβανομένου και του αποκλεισμού κολίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό.

Ελκώδης Κολίτιδα: Ενδοσκοπική Ταξινόμηση βλαβών κατα Mayo
Εικόνα 2: Ενδοσκοπική ταξινόμηση κατά Mayo (προσωπικό αρχείο)

Mayo 0: Φυσιολογικό
Mayo 1: Διαταραχή αγγείωσης
Mayo 2: Επιφανειακές διαβρώσεις
Mayo 3: Ορατά έλκη

Τμηματική φλεγμονή, αφθώδη έλκη αλλά και επιμήκεις, οφιοειδείς εξελκώσεις εν μέσω οιδηματώδους βλεννογόνου, είναι τυπικά ευρήματα στη ΝC. Στην ΕΚ παρατηρείται κοκκίωση, απώλεια αγγειακού δικτύου, έλκη, αιμορραγία ή/και ευθρυπτότητα. Η φλεγμονή ξεκινάει χαρακτηριστικά από το ορθό και εκτείνεται εγγύτερα κατά συνέχεια ιστού, επηρεάζοντας άλλοτε άλλη έκταση του παχέος εντέρου. Ανάλογα με τα τμήματα που πάσχουν, η έκταση της νόσου ταξινομείται σε ορθίτιδα, αριστερή κολίτιδα και εκτεταμένη κολίτιδα, εάν η προσβολή ξεπερνάει την αριστερή κολική καμπή. Το εγγύς όριο της φλεγμονής είναι συχνά διακριτό, ιδίως στην αριστερή κολίτιδα, και είναι πιθανό να επεκτείνεται ή να υποχωρεί με την πάροδο του χρόνου. Μερικές φορές, μπορεί να είναι δύσκολο να διακρίνουμε την ελκώδη κολίτιδα από τη νόσο του Crohn, όταν εντοπίζεται στο παχύ έντερο, καθώς μπορεί να υπάρχει αλληλοεπικάλυψη μεταξύ των διαγνωστικών χαρακτηριστικών των δύο βασικών μορφών εμφάνισης της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. (Πίνακας 1)

Πίνακας 1. Ενδοσκοπικές διαφορές ΝC/ΕΚ

Για την εκτίμηση της νόσου και τη σύγκριση μεταξύ των ενδοσκοπικών εκτιμήσεων χρησιμοποιούνται ενδοσκοπικά σκορ όπως το Simplified Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD) στη NC και το Mayo Endoscopic Score [(MES) Εικόνα 2], και το Endoscopic Index of Severity (UCEIS) στην ΕΚ. Η κολονοσκόπηση χρησιμοποιείται επίσης στην επιτήρηση για τον κολοορθικό καρκίνο και στην αντιμετώπιση επιπλοκών όπως οι στενώσεις. Καθώς η βλεννογονική επούλωση αποτελεί σημαντικό θεραπευτικό στόχο, η κολονοσκόπηση έχει ρόλο και στην παρακολούθηση της νόσου. Η ενδοσκόπηση του ανώτερου πεπτικού δεν συστήνεται συνήθως σε ασθενείς χωρίς αντίστοιχα συμπτώματα.

Μαζί με την ενδοσκόπηση η ιστοπαθολογία απαιτείται για τη διάγνωση, την εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου και τον εντοπισμό δυσπλασίας ή καρκίνου. Για τη διάγνωση της ΙΦΝΕ χρειάζονται τουλάχιστον δύο βιοψίες από τουλάχιστον πέντε τμήματα του παχέος εντέρου, συμπεριλαμβανομένων του ορθού και του ειλεού, καθώς και από τις μείζονες βλάβες και από φυσιολογικό βλεννογόνο. Οι βιοψίες θα πρέπει να συνοδεύονται από κλινικές πληροφορίες.

Εικόνα 4: Μαγνητική εντερογραφία ασθενούς με NC με πάχυνση του τοιχώματος του λεπτού εντέρου που προκαλεί στένωση του αυλού (μπλε βέλος) και προστενωτική διάταση (λευκό βέλος) (προσωπικό αρχείο).

Η χαρακτηριστική ιστολογική βλάβη για τη NC είναι το επιθηλιοειδές κοκκίωμα, που όμως βρίσκεται μόνο στο 15% των βλεννογονικών βιοψιών και στο 70% των χειρουργικών παρασκευασμάτων. Άλλα ιστολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν τις χρόνιες εστιακές τμηματικές ασυνεχείς και διατοιχωματικές φλεγμονώδεις διηθήσεις, τη διατήρηση των καλυκικών κυττάρων (διατήρηση της βλεννοπαραγωγής) και την πυλωρική μεταπλασία. Σε αντίθεση με τη NC, που η φλεγμονή είναι διατοιχωματική, η ΕΚ περιορίζεται στον βλεννογόνο και χαρακτηρίζεται από σοβαρή διαταραχή της αρχιτεκτονικής και μειωμένη πυκνότητα των κρυπτών, ακανόνιστη επιφάνεια του βλεννογόνου και βαριά διάχυτη διαβλεννογονική φλεγμονώδη διήθηση, με απουσία αληθών κοκκιωμάτων. Η βασική πλασματοκυττάρωση είναι πρώιμο διαγνωστικό σημείο με υψηλή προγνωστική αξία. Ωστόσο, στα πρώιμα στάδια η ΕΚ δεν εμφανίζει όλα τα συνήθη χαρακτηριστικά της και μόνο το 20% των ασθενών παρουσιάζουν διαταραχή των κρυπτών εντός των πρώτων δύο εβδομάδων. Εάν τα ευρήματα δεν είναι ικανά για τη διάγνωση, οι βιοψίες θα πρέπει να επαναλαμβάνονται.

Άλλες εξετάσεις για τη διάγνωση των ΙΦΝΕ
Ειδικότερα στη NC, όταν οι ενδοσκοπήσεις ανώτερου και κατώτερου πεπτικού δεν έχουν θέσει τη διάγνωση αλλά υπάρχει υψηλή κλινική υποψία και αυξημένη καλπροτεκτίνη, χρησιμοποιούνται η μαγνητική εντερογραφία (MRE), η αξονική εντερογραφία (CTE), η διαγνωστική ενδοσκοπική κάψουλα λεπτού εντέρου (SBCE), το διακοιλιακό υπερηχογράφημα λεπτού εντέρου (IUS) και η εντεροσκόπηση. Τέλος, η μαγνητική περινέου (MRI) είναι η προτιμώμενη τεχνική για τη διάγνωση και παρακολούθηση της περιεδρικής νόσου. Οι εξετάσεις αυτές χρησιμοποιούνται όχι μόνο στη διάγνωση, στον καθορισμό της έκτασης/ενεργότητας της νόσου και στη διάγνωση των επιπλοκών, αλλά και στη μετέπειτα διαχείριση των ασθενών, ώστε να εκτιμηθούν νέες πιθανές επιπλοκές, καθώς και η ανταπόκριση στη θεραπεία.

Μετά τη διάγνωση, υπάρχουν διάφορες ταξινομήσεις για τη νόσο, με πιο επικρατούσα την ταξινόμηση κατά Montreal τόσο για τη ΝC (Πίνακας 2) όσο και για την ΕΚ (Πίνακας 3).

Πίνακας 2: Ταξινόμηση έκτασης και φαινοτύπου Ν. Crohn κατά Montreal
Πίνακας 3: Η ταξινόμηση της ΕΚ βάσει της έκτασης

Φυσική ιστορία
Η κλινική πορεία τόσο της NC όσο και της ΕΚ χαρακτηρίζονται από περιόδους κλινικής ύφεσης που εναλλάσσονται με περιόδους έξαρσης.
Η εντόπιση της NC τείνει να είναι σταθερή, αλλά η συμπεριφορά της νόσου μεταβάλλεται με το πέρασμα του χρόνου και η ετήσια επίπτωση νοσηλειών είναι περίπου 20%. Πολλές φορές παρατηρείται αναντιστοιχία μεταξύ των κλινικών συμπτωμάτων και της ενεργότητας της νόσου, δυσχεραίνοντας τη συμβατική κλινική παρακολούθηση. H εμμένουσα υποκλινική φλεγμονή οδηγεί σε επιπλοκές (στενώσεις, συρίγγια και αποστήματα) και σε προοδευτική αθροιστική βλάβη του εντέρου. Χειρουργική αντιμετώπιση θα χρειαστούν οι μισοί ασθενείς εντός δέκα ετών από τη διάγνωση, το ένα τρίτο θα χρειαστεί πολλαπλές χειρουργικές επεμβάσεις και μόνιμη στομία το 14% των ασθενών με σοβαρή νόσο – ιδίως με συμμετοχή του ορθού. Δυστυχώς, το χειρουργείο δεν είναι θεραπευτικό για τη ΝC, καθώς το 50% των ασθενών θα υποτροπιάσει κλινικά, το 8% ενδοσκοπικά και το 30% θα χρειαστεί νέο χειρουργείο. Η εκτεταμένη νόσος του λεπτού εντέρου ή τα πολλαπλά χειρουργεία ή και τα δύο, μπορεί να οδηγήσουν σε σύνδρομο βραχέος εντέρου, μια μη αναστρέψιμη επιπλοκή.

Πίνακας 4: Ταξινόμηση σοβαρότητας της ΕΚ σύμφωνα με την ταξινόμηση Truelove και Witts

Οι περισσότεροι ασθενείς με ΕΚ κατά τη διάγνωση έχουν ήπια έως μέτρια συμπτώματα και λιγότερο από 10% εκδηλώνουν σοβαρή νόσο. Οι ασθενείς που διαγνώστηκαν σε νεαρή ηλικία και εκείνοι με συνοδό πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα είναι πιθανότερο να έχουν εκτεταμένη προσβολή κατά τη διάγνωση. Η σύντομη περίοδος από τη διάγνωση (δύο έτη) έως την πρώτη έξαρση, η παρουσία πυρετού ή απώλειας βάρους κατά τη διάγνωση και η ενεργός νόσος τον προηγούμενο χρόνο, αποτελούν παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο επακόλουθης έξαρσης. Επίσης, η επέκταση της νόσου υποδηλώνει πιο επιθετική πορεία και ανάγκη πιο επιθετικής αντιμετώπισης. Η έκταση της ΕΚ είναι προγνωστικός παράγοντας για τη σοβαρότητα της νόσου, την ανάγκη χειρουργείου και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου παχέος εντέρου (ΚΠΕ). Σύμφωνα με πρόσφατη μετανάλυση, οι ασθενείς με ιστορικό προσβολής (μακροσκοπικής ή μικροσκοπικής) του παχέος εντέρου (ΕΚ ή Crohn κολίτιδα) έχουν 2,4 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΚΠΕ σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό και η επίπτωση φτάνει στο 7-18% μετά από 30 έτη νόσο. Ως εκ τούτου, όλοι οι ασθενείς μετά τα οκτώ έτη από την έναρξη των συμπτωμάτων, πρέπει να υποβάλλονται σε μία πρώτη κολονοσκόπηση επιτήρησης, ώστε να επανεκτιμάται η έκταση της νόσου και να αποκλείεται τυχόν δυσπλασία και έκτοτε κάθε:

  • 5 χρόνια για ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης ΚΠΕ
  • 3 χρόνια για ασθενείς με μέσο κίνδυνο εμφάνισης ΚΠΕ
  • 1 χρόνο για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης ΚΠΕ.

Δεν περιλαμβάνονται στο πρόγραμμα της επιτήρησης οι ασθενείς στους οποίους η νόσος περιορίζεται στο ορθό. Όταν συνυπάρχει ΠΣΧ, συστήνεται ετήσια κολονοσκόπηση ανεξαρτήτως έκτασης της νόσου. Η κολονοσκόπηση επιτήρησης θα πρέπει να πραγματοποιείται όταν η ΙΦΝΕ είναι σε ύφεση και με πολύ καλή εντερική προετοιμασία.

Αντιμετώπιση των ΙΦΝΕ
Η ΙΦΝΕ μπορεί να είναι μια επώδυνη και βασανιστική νόσος, που διαταράσσει τις φυσιολογικές δραστηριότητες ενός ατόμου, επηρεάζει την ποιότητα ζωής και την ψυχική του υγεία, την ανάπτυξη στα παιδιά και εφήβους, ενώ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης άλλων παθήσεων, όπως ο ΚΠΕ, η οστεοπόρωση και η αναιμία, ιδιαίτερα κατά την περίοδο που η νόσος είναι ενεργός.

Η ενεργότητα της νόσου αναφέρεται στην εκτίμηση την νόσου σε μια δεδομένη χρονική στιγμή και είναι απαραίτητη για την επιλογή και την παρακολούθηση της θεραπείας και την εκτίμηση της ανάγκης νοσηλείας. Μια κλινική κλίμακα ενεργότητας στη NC (Crohn’s disease activity index, CDAI) κατηγοριοποιεί τη νόσο σε ήπια, μέτρια ή σοβαρή, ανάλογα με την απάντηση στη θεραπεία, την παρουσία υποθρεψίας, την παρουσία κοιλιακού άλγους, μάζας ή απόφραξης και τον βαθμό της αναιμίας ή της απώλειας βάρους. Τα συμπτώματα δεν σχετίζονται απαραίτητα με την αντικειμενική εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου, επομένως δεν θα πρέπει να καθοδηγούν τις θεραπευτικές αποφάσεις. Η σοβαρότητα της νόσου λαμβάνει υπόψη την επίδραση της νόσου στον ασθενή, την άθροιση των επιπλοκών, τις χειρουργικές εκτομές, την αναπηρία που προκύπτει από τη νόσο, το φλεγμονώδες βάρος της νόσου και την πορεία της.

Στην ΕΚ, η κλασική ταξινόμηση της σοβαρότητας προτάθηκε από τους Truelove και Witts το 1955 και θεωρείται ταξινόμηση αναφοράς για τον γρήγορο εντοπισμό των ασθενών που απαιτούν άμεση εισαγωγή στο νοσοκομείο και εντατική θεραπευτική αγωγή (Πίνακας 4). Η ταξινόμηση της ενεργότητας της νόσου σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Mayo, στηρίζεται στον ημερήσιο αριθμό των κενώσεων και την παρουσία αίματος στις κενώσεις, τα ενδοσκοπικά ευρήματα και την εκτίμηση της κατάστασης του ασθενούς από τον θεράποντα ιατρό (Πίνακας 5).

Πίνακας 5: Ταξινόμηση ενεργότητας ΕΚ κατά Mayo

Από τη στιγμή που θα επιτευχθεί οριστική διάγνωση, η διαχείριση της νόσου εξατομικεύεται ανάλογα με τον τύπο και τη σοβαρότητα της πάθησης για κάθε συγκεκριμένο ασθενή. Η θεραπεία της NC και της ΕΚ περιλαμβάνει σχήματα επαγωγής της ύφεσης και διατήρησης αυτής, με μια “treat-to target” στρατηγική.

Οι θεραπευτικοί στόχοι έχουν εξελιχθεί και περιλαμβάνουν τους βραχυπρόθεσμους στόχους, όπως η κλινική ανταπόκριση και ύφεση με φυσιολογική CRP, τους ενδιάμεσους στόχους, όπως η ελάττωση της καλπροτεκτίνης σε αποδεκτά επίπεδα και η φυσιολογική ανάπτυξη στα παιδιά, και τους μακροπρόθεσμους στόχους, όπως η διατήρηση της ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή, η βλεννογονική επούλωση, η βελτίωση της ποιότητας ζωής και η αποφυγή της αναπηρίας. Επιθυμητή είναι και η ιστολογική επούλωση στην ΕΚ και η διατοιχωματική επούλωση στη NC μακροπρόθεσμα, χωρίς όμως να έχουν αναγνωριστεί επίσημα ως στόχοι από την International Organization for the Study of IBD (IOIBD – STRIDE II).

Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται από την ενεργότητα της νόσου (ήπια, μέτρια σοβαρή), την έκταση και τη συμπεριφορά της νόσου, την παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων, τις συνοσηρότητες και την ηλικία του ασθενούς, καθώς και την απάντηση σε προηγούμενες θεραπείες. Η χειρουργική επέμβαση μπορεί επίσης να είναι επιλογή για μερικούς ασθενείς ή αναπόφευκτη για άλλους ασθενείς.

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των ΙΦΝΕ
Τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα στη NC είναι τα κορτικοστεροειδή, τα ανοσοκατασταλτικά [θειοπουρίνες (αζαθειοπρίνη / 6-μερκαπτοπουρίνη) και μεθοτρεξάτη], οι βιολογικοί παράγοντες [anti-TNF (Infliximab, Adalimumab, και Certolizumab pegol), anti-adhesion molecules (vedolizumab), αντι-IL23/IL12 (Ustekinumab)] και τα αντιβιοτικά. Αντίστοιχα, η θεραπεία στην ΕΚ περιλαμβάνει κυρίως τη μεσαλαμίνη, τα κορτικοστεροειδή, τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, τους βιολογικούς παράγοντες [anti-TNF (Infliximab, Adalimumab, Golimumab)], anti-adhesion molecules (vedolizumab), το αντι-IL23/IL12 (Ustekinumab), καθώς και νεότερα μικρά μόρια (Tofacitinib). Η επιτυχία της θεραπείας εξαρτάται από διάφορους παράγοντες όπως η καταλληλότητα της αγωγής (επαγωγή ύφεσης έναντι διατήρησης αυτής), η βελτιστοποίηση της δόσης και η συμμόρφωση του ασθενούς.

Επαγωγή της ύφεσης Ήπια – μέτρια νόσος
Η ήπια-μέτρια ενεργός NC, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες, πρέπει αρχικά να θεραπεύεται με κορτικοστεροειδή: βουδεσονίδη (τοπική ειλεϊκή ή ειλεοτυφλική νόσος) ή πρεδνιζολόνη για διάστημα 2-3 μηνών και όχι για περισσότερες από δύο φορές/έτος. Δεν συστήνονται για τη διατήρηση της ύφεσης. Τα αντιβιοτικά (κυρίως μετρονιδαζόλη, σιπροφλοξασίνη και αντιμυκοβακτηριακά φάρμακα) συστήνονται μόνο στην αντιμετώπιση των σηπτικών επιπλοκών της NC και της περιεδρικής νόσου.

Στην ήπια – μέτρια ενεργό ΕΚ, η μεσαλαμίνη είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής. Η από του στόματος μεσαλαμίνη παρέχεται σε διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές με παρόμοια αποτελεσματικότητα. Η ορθίτιδα θα πρέπει να θεραπεύεται τοπικά με 1gr μεσαλαμίνης (υπόθετα), που είναι πιο αποτελεσματικά από το τοπικά κορτικοστεροειδή ή από την από του στόματος μεσαλαμίνη. Η αριστερόπλευρη ελκώδης κολίτιδα αντιμετωπίζεται με κλύσματα μεσαλαμίνης (1gr/ημέρα) σε συνδυασμό με από του στόματος θεραπεία (≥2.4gr/ημέρα). H συνδυαστική θεραπεία υπερέχει της μονοθεραπείας με μεσαλαμίνη ή της τοπικής θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Η εκτεταμένη κολίτιδα θα πρέπει πάντα να λαμβάνει από του στόματος μεσαλαμίνη. Η μεγαλύτερη δόση μεσαλαμίνης (4,8gr) είναι περισσότερο αποτελεσματική για την επαγωγή της ύφεσης. Η από του στόματος μεσαλαμίνη συνήθως δρα μετά από 2-4 εβδομάδες. Σε περιπτώσεις ήπιας-μέτριας ΕΚ που δεν ανταποκρίνεται στη μεσαλαμίνη, προτείνεται η διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη (5mg/ημέρα) αλλά και η βουδεσονίδη MMX (9mg/ημέρα).

Μέτρια – σοβαρή νόσος
Για την επαγωγή της ύφεσης στη NC συστήνονται τα συστηματικά κορτικοστεροειδή: από του στόματος μεθυλπρεδνιζολόνη 48mg/ημέρα ή πρεδνιζολόνη 0.5-0.75mg/kg (μέγιστο 60 mg). Η χορηγούμενη δόση μειώνεται βαθμιαία ανά εβδομάδα έως την πλήρη διακοπή τους σε διάστημα 8-12 εβδομάδων. Παρότι τα στεροειδή είναι πολύ αποτελεσματικά στην επαγωγή της ύφεσης, η χρήση τους περιορίζεται λόγω των σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Επίσης, η μακροχρόνια χρήση στεροειδών δεν προστατεύει από εξάρσεις της νόσου.

Στην περίπτωση μιας μέτριας προς σοβαρή ΕΚ που δεν ανταποκρίνεται στη μεσαλαμίνη, συστήνονται τα κορτικοστεροειδή: πρεδνιζολόνη 40mg / 24ωρο για μία εβδομάδα και μετά σταδιακή ελάττωση κατά 5mg/εβδομάδα, με αποτέλεσμα έναν θεραπευτικό κύκλο 8 εβδομάδων. Το 70% των ασθενών ανταποκρίνονται στον πρώτο κύκλο θεραπείας με κορτιζόνη, 22% αναπτύσσουν εξάρτηση στα κορτικοστεροειδή και μόνο οι μισοί διατηρούν την ύφεση ελεύθερη κορτικοστεροειδών.

Οι ασθενείς με κορτικοεξαρτώμενη νόσο (NC ή ΕΚ) ή αυτοί με ΕΚ που υποτροπιάζουν παρά τη βέλτιστη δόση μεσαλαμίνης, μπορούν να λάβουν θειοπουρίνες (αζαθειοπρίνη ή μερκαπτοπουρίνη), αντι-TNF (σε συνδυασμό με τις θειοπουρίνες ή μεθοτρεξάτη στην περίπτωση του IFX), VDZ ή μεθοτρεξάτη (μόνο στη NC) και τοφασιτινίμπη (μόνο για την ΕΚ). Επί αποτυχίας μιας από αυτές τις αγωγές, χορηγείται ένας βιολογικός παράγοντας που δεν έχει ήδη αποτύχει ως θεραπεία δεύτερης γραμμής ή προτείνεται το χειρουργείο (κολεκτομή).

Ανοσοκατασταλτικά (Θειοπουρίνες – Μεθοτρεξάτη)
Οι θειοπουρίνες δεν συνιστώνται για την επαγωγή της ύφεσης. Έχουν αργή έναρξη δράσης (8-12 εβδομάδες) και είναι αποτελεσματικές στη διατήρηση της ύφεσης σε κορτικοεξαρτώμενους ασθενείς. Δεν έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης στην επαγωγή της ύφεσης στη NC. Προτείνεται ως θεραπεία όταν δεν υπάρχουν εναλλακτικές επιλογές σε φάρμακα ή χειρουργείο, με την επιφύλαξη ότι αντενδείκνυται στην κύηση.

Μονοκλωνικά αντισώματα Αντι-TNF
Τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του TNF-α [ινφλιξιμάμπη, Infliximab, IFX) και ανταλιμουμάμπη (Adalimumab, ADA) είναι αποτελεσματικά με ταχεία δράση και έχουν εγκριθεί για τη NC και την ΕΚ. Η πεγκυλιωμένη σερτολιζουμάμπη (Certolizumab pegol, CERTOp) είναι διαθέσιμη μόνο στην Ελβετία και τη Ρωσία για τη NC και η γκολιμουμάμπη (Golimumab) είναι εγκεκριμένη μόνο για την ΕΚ.

Οι anti-TNFa παράγοντες συνιστώνται, στο πλαίσιο των αδειών κυκλοφορίας τους, στη μέτρια-σοβαρή ΝC και στη μέτρια-σοβαρή ΕΚ σε ενήλικες των οποίων η νόσος δεν έχει ανταποκριθεί επαρκώς στη συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών και της μερκαπτοπουρίνης ή αζαθειοπρίνης, ή όταν οι θεραπείες αυτές δεν είναι επαρκώς ανεκτές από τους ασθενείς.

Η επιλογή ενός συγκεκριμένου αντι-TNF εξαρτάται από την προτίμηση του ασθενούς, τη διαθεσιμότητα και το κόστος, λαμβάνοντας υπόψη μετανάλυση που αναδεικνύει ότι η IFX μαζί με AZA και η ADA ως μονοθεραπεία υπερτερούν της CERTOp στην επίτευξη της ύφεσης. Επιπροσθέτως, το IFX και το ADA συστήνονται από τις κατευθυντήριες οδηγίες σε ασθενείς με περιεδρική νόσο.

Ειδικότερα, η IFX είναι ένα χιμαιρικό (από άνθρωπο και ποντίκι) IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα, που χορηγείται ενδοφλέβια σε δόσεις 5mg/kg στις 0, 2 και 6 εβδομάδες (επαγωγή) και εν συνεχεία κάθε 8 εβδομάδες. Η ADA είναι πλήρως ανθρωποποιημένο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα, που χορηγείται υποδόρια σε δόση 160 mg, μετά από δύο εβδομάδες 80 mg και ακολούθως 40 mg κάθε δύο εβδομάδες. Η CERTOp είναι ένα πεγκυλιωμένο Fab τμήμα αντισώματος έναντι του TNF-α και χορηγείται υποδορίως σε δόση 400 mg τις εβδομάδες 0,2, και 4 ακολουθούμενο από 400 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες. Η χρονική στιγμή που θα ξεκινήσει η θεραπεία με αντι-TNF είναι σημαντική και αποτελεί αντικείμενο μελέτης. Προτείνεται ότι οι ασθενείς με αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες (π.χ. συριγγοποιό περιεδρική νόσο, εκτεταμένη νόσο, βαθιά έλκη, επιπλεγμένο φαινότυπο) ωφελούνται από την πρώιμη έναρξη ενός εκ των αντι-TNF παραγόντων με μείωση των χειρουργείων, νοσηλειών και άλλων επιπλοκών. Υποστηρίζεται ότι οι αντι-TNF είναι πιο αποτελεσματικοί αν εισαχθούν στα πρώτα δύο χρόνια της νόσου.

Η συγχορήγησή τους με ανοσοκατασταλτικό μειώνει την ανοσογονικότητα, που είναι πιθανή κυρίως με το χιμαιρικό αντίσωμα IFX. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη SONIC (Study Of Biologic and Immunomodulator Naive Patients In Crohn’s Disease) συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ινφλιξιμάμπη σε συνδυασμό με την ΑΖΑ έναντι της μονοθεραπείας με IFX. Διαπιστώθηκε ότι η συνδυασμένη θεραπεία οδήγησε πιο συχνά σε κλινική ύφεση και βλεννογονική επούλωση την εβδομάδα 26 [RR: 1.64 και RR: 1.82 αντίστοιχα]. Παρ’ όλ’ αυτά έχει φανεί ότι η συνδυαστική θεραπεία σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο λεμφώματος και σοβαρών λοιμώξεων, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με αντι-TNF. Επομένως ο κλινικός γαστρεντερολόγος είναι υπεύθυνος για την απόφαση της θεραπείας, λαμβάνοντας υπόψη του τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, τις τοπικές οδηγίες, την ηλικία του ασθενούς και τον κίνδυνο κακοηθειών, καθώς οι ηλικιωμένοι κινδυνεύουν από λοιμώξεις και λεμφώματα, ενώ οι νεότεροι από το ηπατοσπληνικό λέμφωμα. Δεν έχει επιβεβαιωθεί αντίστοιχη ευεργετική δράση του συνδυασμού με ΑΖΑ για τη θεραπεία με ADA και δεν συστήνεται η συνδυαστική θεραπεία, παρά μόνο ενδεχομένως στην απώλεια της ανταπόκρισης.

Γενικά, η θεραπεία με αντι-TNF είναι καλώς ανεκτή, λαμβάνοντας υπόψη ότι αυξάνουν τον κίνδυνο για ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς με ΙΦΝΕ και τον κίνδυνο μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.

Πρόσφατα, τον Σεπτέμβριο του 2013, εγκρίθηκαν τα βιοομοειδή των αντι-TNF για τη θεραπεία των ΙΦΝΕ στην Ευρώπη και τον Απρίλιο 2016 στις ΗΠΑ. Τα βιοομοειδή δεν παρουσιάζουν διαφορές όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε σχέση με το πρωτότυπο φάρμακο, ενώ ταυτόχρονα απολαμβάνουν χαμηλότερο κόστος και έτσι γίνονται ευρέως προσβάσιμα.

Βεντολιζουμάμπη
Η βεντολιζουμάμπη (VDZ) είναι ένα μονοκλωνικό IgG1 αντίσωμα που δρα μπλοκάροντας της α4β7 ιντεγκρίνη, με αποτέλεσμα μια εντεροεκλεκτική αναστολή της διαπίδυσης των λεμφοκυττάρων στον βλεννογόνο, με επακόλουθη αντιφλεγμονώδη δράση. Χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 300 mg στις 0, 2 και 6 εβδομάδες για την περίοδο της επαγωγής και εν συνεχεία κάθε 8 εβδομάδες. Οι ασθενείς με ΝC που δεν ανταποκρίνονται την εβδομάδα 6, μπορεί να επωφεληθούν από μία επιπλέον χορήγηση την εβδομάδα 10. Με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες, το VDZ έχει εξαιρετικό προφίλ ασφάλειας και συστήνεται σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή NC/ΕΚ που δεν ανταποκρίθηκαν επαρκώς ή έχουν αντένδειξη να λάβουν συμβατική θεραπεία ή/και αντι-TNF, αν και οι μελέτες τεκμηριώνουν ότι η αποτελεσματικότητά της είναι χαμηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν προηγουμένως αντι-TNF.

Ουστεκινουμάμπη
Η ουστεκινουμάμπη (UST) είναι ένα IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται στην κοινή για τις IL-12 και 23 υπομονάδα p40. Χορηγείται στη NC ως μία πρώτη δόση επαγωγής ενδοφλέβια 6mg/kg και ακολούθως 90 mg ανά 8 ή 12 εβδομάδες υποδόρια και πρόσφατα έλαβε έγκριση και για τη μέτρια – σοβαρή ΕΚ. Έχει αποδειχθεί με τυχαιοποιημένες μελέτες η αποτελεσματικότητά της στην επαγωγή της ύφεσης σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή φλεγμονώδη NC, τόσο σε ασθενείς που δεν είχαν πάρει αντι-TNF όσο και στους ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στους αντι-TNF. Επίσης, συνολικά οι μελέτες δεν ανέδειξαν διαφορά ανάμεσα στην UST και το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τις ΑΕ. Επομένως, η UST συστήνεται σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή NC ή ΕΚ που δεν ανταποκρίθηκαν επαρκώς ή έχουν αντένδειξη να λάβουν συμβατική θεραπεία ή/και αντι-TNF.

Τοφασιτινίμπη
Πρόσφατα εγκρίθηκε η τοφασιτινίμπη (tofacitinib, TOFA) ως ένας νέος θεραπευτικός παράγοντας για την ΕΚ. Πρόκειται για ένα μικρό μόριο, αναστολέας των JAK1/JAK3 κινασών, που έχει αποδείξει την αποτελεσματικότητά του στην επαγωγή και διατήρηση της κλινικής και ενδοσκοπικής ύφεσης στην ΕΚ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Χορηγείται από του στόματος σε δόση 5 mg δύο φορές την ημέρα, με δυνατότητα εντατικοποίησης σε 10 mg δύο φορές την ημέρα, που είναι και η δόση επαγωγής της ύφεσης. Προς το παρόν, η χρήση της έχει συσχετιστεί με μικρή αύξηση των λοιμώξεων και ειδικά αναζωπύρωση του έρπητα ζωστήρα. Επίσης, φάνηκε ότι η δόση των 10 mg έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (επίσης ένδειξη του φαρμάκου) και η χρήση της γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με σχετικό ιστορικό.

Διατήρηση της ύφεσης
Τα 5ASA στη ΝC και τα από του στόματος κορτικοστεροειδή δεν συστήνονται,, καθώς δεν είναι αποτελεσματικές θεραπείες, ενώ τα κορτικοστεροειδή σε μακροχρόνια χορήγηση συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών. Για τους ασθενείς με ήπια ΝC δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την κατάλληλη θεραπεία και μία επιλογή είναι καμιά θεραπεία και παρακολούθηση.
Οι θειοπουρίνες ή η ΜΤΧ (με παρεντερική χορήγηση) συνιστώνται σε ασθενείς με κορτικοεξαρτώμενη νόσο Crohn για τη διατήρηση της ύφεσης. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η χρήση θειοπουρινών στη NC σχετίζεται με μειωμένη ανάγκη χειρουργείου, αλλά έχει μέτριο θεραπευτικό αποτέλεσμα στη διατήρηση της ύφεσης. Ωστόσο, συνιστάται η συνέχιση των θειοπουρινών στους ασθενείς με μακροχρόνια ύφεση, καθώς διακοπή της θεραπείας συχνά συνοδεύεται από έξαρση της νόσου. Δεδομένου ότι σχετίζονται με έναν αυξημένο κίνδυνο κακοηθειών (λέμφωμα, μη-μελανωματικός καρκίνος δέρματος, αιματολογικές διαταραχές και καρκίνοι ουροποιητικού), οι θειοπουρίνες θα πρέπει να δίνονται με προσοχή, ιδιαίτερα σε νέους άνδρες (ηλικίας <35 ετών) και σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η παρακολούθηση του μεταβολίτη των θειοπουρινών (6-θειογουανίνη) είναι χρήσιμη στην επίβλεψη της συμμόρφωσης των ασθενών, της υπο- ή υπερ- δοσολογίας, της αντοχής στις θειοπουρίνες και τον επιλεκτικό μεταβολισμό προς 6-MMP.

Υπάρχουν στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης, αλλά δεν χρησιμοποιείται σε μεγάλη έκταση, καθώς αντενδείκνυται στην κύηση και οι ΙΦΝΕ προσβάλλουν συχνά νέους ασθενείς τους οποίους αφορά αυτός ο περιορισμός.

Οι ασθενείς με μέτρια – σοβαρή NC ή ΕΚ που πέτυχαν ύφεση με αντι-TNF παράγοντες, Ustekinumab ή Vedolizumab, διατηρούν την ύφεση με τη συνέχιση της θεραπείας με τον ίδιο βιολογικό παράγοντα. Για τους ασθενείς που πέτυχαν μακροχρόνια ύφεση με Infliximab + ανοσοκατασταλτικό ή Adalimumab + ανοσοκατασταλτικό, συνιστάται μονοθεραπεία με Infliximab ή Adalimumab, δεδομένου του αυξημένου κίνδυνου λεμφώματος στη συνδυαστική θεραπεία.

Σοβαρή Ελκώδης Κολίτιδα
Ασθενείς που παρουσιάζουν ≥ 6 αιματηρές διάρροιες/ημέρα και έστω ένα σημείο συστηματικής φλεγμονής (σφύξεις >90/λεπτό, θερμοκρασία >37,8οC, αιμοσφαιρίνη <10,5gr/dl, TKE >30mm/h ή CRP >30mg/L), έχουν σοβαρή κολίτιδα και θα πρέπει να νοσηλεύονται στο νοσοκομείο, ώστε να αντιμετωπιστούν με εντατικοποιημένη αγωγή.

Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει την ενυδάτωση, τη διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών, την ορθοσιγμοειδοσκόπηση, έτσι ώστε να ληφθούν βιοψίες για αποκλεισμό CMV λοίμωξης, τη λήψη κοπράνων για αποκλεισμό λοίμωξης από C. Difficile, τη χορήγηση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους. Αν υπάρχουν ενδείξεις, χορηγείται αντιβιοτική αγωγή και πραγματοποιείται μετάγγιση αίματος. Η αρχική θεραπεία περιλαμβάνει ενδοφλέβια κορτικοστεροειδή (μεθυλπρεδνιζολόνη 60 mg/ημέρα ή υδροκορτιζόνη 100 mg τέσσερις φορές/ημέρα). Παρόμοιας αποτελεσματικότητας είναι η κυκλοσπορίνη (2mg/kg/ημέρα) και συνηθίζεται επί αντενδείξεων στα κροτικοστεροειδή. Αν την τρίτη ημέρα από τη στιγμή της χορήγησης της κορτιζόνης δεν υπάρχει επαρκής ανταπόκριση (ορίζεται ως λιγότερες από 8 κενώσεις/ημέρα και CRP<45mg/L), ο ασθενής θα πρέπει να λάβει θεραπεία διάσωσης με IFX. Επί μη ανταπόκρισης στη θεραπεία διάσωσης εντός 4-7 ημερών ή επί επιπλοκών (τοξικό μεγάκολο, διάτρηση, αιμορραγία), ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε χειρουργείο και υφολική κολεκτομή.

Διατροφική θεραπεία
Η διατροφική υποστήριξη είναι πολύ σημαντική στους ασθενείς με NC που έχουν απώλεια σωματικού βάρους ή υποθρεψία, καθώς και πριν από χειρουργείο. Σε παιδιά με NC η αποκλειστική εντερική σίτιση συστήνεται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την επαγωγή της ύφεσης, ενώ στους ενήλικες ασθενείς δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηρίζουν τη διατροφική θεραπεία.

Χειρουργική αντιμετώπιση
Παρά τη βέλτιστη δυνατή χρήση φαρμάκων, περίπου το 60-80% των ατόμων με νόσο του Crohn χρειάζονται τμηματική εκτομή του εντέρου (segmental intestinal resection) και το 20% των ασθενών με ελκώδη κολίτιδα, υποβάλλονται σε πρωκτοκολεκτομή λόγω ανθεκτικής νόσου. Οι συνήθεις ενδείξεις για χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς με IBD είναι οι:

  • Έλλειψη ανταπόκρισης ή δυσανεξία στα υπάρχοντα φάρμακα
  • Προ-καρκινικές ή καρκινικές μεταβολές στο παχύ έντερο σε άτομα με μακρό ιστορικό ενεργού IBD
  • Επιπλοκές της NC όπως συρίγγιο, αποστήματα, διάτρηση, υπερβολική αιμορραγία ή στένωση που οδηγεί σε απόφραξη.
  • Οξείες επιπλοκές ΕΚ, όπως π.χ. τοξικό μεγάκολο ή αιμορραγία που δεν ανταποκρίνονται στην ενδεδειγμένη αγωγή.

Η απόφαση της χειρουργικής αντιμετώπισης θα πρέπει να συζητείται σε διεπιστημονική ομάδα και να περιλαμβάνει κατάλληλη προεγχειρητική απεικόνιση, βελτιστοποίηση της θρέψης, υποστήριξη του ασθενούς και προφύλαξη από θρομβοεμβολικά επεισόδια. Επισημαίνεται ότι η προεγχειρητική χρήση κορτικοστεροειδών (>6 εβδομάδες σε δόση ≥20mg πρεδνιζολόνης ή αναλόγου) αυξάνει τον κίνδυνο μετεγχειρητικών επιπλοκών. Ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή θα πρέπει να μειώσουν προεγχειρητικά τη λαμβάνουσα δόση προσεκτικά, ώστε να μην επιβαρυνθεί σημαντικά το φλεγμονώδες φορτίο της NC. Αντίθετα, υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν ότι προεγχειρητική θεραπεία με αντι-TNF, VDZ ή UST δεν αυξάνει τον κίνδυνο μετεγχειρητικών επιπλοκών και δεν είναι υποχρεωτική η διακοπή αυτών των φαρμάκων.

Ειδικά για την αντιμετώπιση της επιπλεγμένης περιεδρικής νόσου, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να συγκρίνουν την αποκλειστική χειρουργική θεραπεία (συνήθως χρήση παροχέτευσης με seton), την αποκλειστική χρήση αντι-TNF και τον συνδυασμό τους. Οι κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν τη χρήση συνδυασμού φαρμακευτικής/χειρουργικής αντιμετώπισης, βασισμένες σε μελέτες παρατήρησης. Πρόσφατα εγκρίθηκε η χρήση αλλογενών αρχέγονων κυττάρων από λιπώδη ιστό ως θεραπεία των σύνθετων περιεδρικών συριγγίων. Η πυελική σήψη και εμμένοντα συμπτώματα περιεδρικής νόσου που δεν ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική ή χειρουργική θεραπεία, μπορούν να ελεγχθούν με στομία παράκαμψης.


Βιβλιογραφία
1. Magro, F. et al. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders. J. Crohn’s Colitis 11, 649-670 (2017)
2. Kaplan, G. G. The global burden of IBD: From 2015 to 2025. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 12, 720-727 (2015).
3. Ananthakrishnan, A. N. Epidemiology and risk factors for IBD. Nat. Rev.Gastroenterol. Hepatol. 12, 205-217 (2015).
4. Altajar, S. & Moss, A. Inflammatory Bowel Disease Environmental Risk Factors: Diet and Gut Microbiota. Curr. Gastroenterol. Rep. 22, 57 (2020).
5. Satsangi J, et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut. 55, 749-53 (2006).
6. Burri E, Beglinger C. The use of fecal calprotectin as a biomarker in gastrointestinal disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 8 ,197–210 (2014)
7. 8 Maaser C, Sturm A, Vavricka SR, Kucharzik T, Fiorino G, Annese V, et al.; European Crohn’s and Colitis Organisation [ECCO] and the European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology [ESGAR]. ECCOESGAR Guideline for Diagnostic Assessment in IBD Part 1: initial diagnosis, monitoring of known IBD, detection of complications. J Crohn’s Colitis. 2019 Feb;13(2): 144-64
8. Torres, J. et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: Medical Treatment. J. Crohns. Colitis 14, 4-22 (2020).
9. Hazlewood, G. S. et al. Comparative effectiveness of immunosuppressants and biologics for inducing and maintaining remission in Crohn’s disease: A network meta-analysis. Gastroenterology (2015) doi:10.1053/j.gastro.2014.10.011.
10. Khanna, R. et al. Early combined immunosuppression for the management of Crohn’s disease (REACT): A cluster randomised controlled trial. Lancet (2015) doi:10.1016/S0140-6736(15)00068-9.
11. Colombel, J. F. et al. Adalimumab induces deep remission in patients with Crohn’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. (2014) doi:10.1016/j.cgh.2013.06.019.
12. Colombel, J. F. et al. Infliximab, Azathioprine, or Combination Therapy for Crohn’s Disease. N. Engl. J. Med. 362, 1383-1395 (2010).
13. Turner D et al. STRIDE-II: An Update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target strategies in IBD. Gastroenterology 160, 1570-1583 (2021)
14. Adamina M, et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: surgical Treatment. J Crohn’s Colitis. 2020 Feb;14(2):155-68.