Ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει η πιο κοινώς διαγιγνωσκόμενη και πιο θανατηφόρα μορφή καρκίνου παγκοσμίως. Αυτό ισχύει και για την Ελλάδα, όπου το 2020 καταγράφηκαν 8.960 νέες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα (Σχήμα 1) και 7.662 θάνατοι εξαιτίας αυτού, δηλαδή ο καρκίνος του πνεύμονα ευθυνόταν για το 23,1% των συνολικών θανάτων (33.166) που προκλήθηκαν από καρκίνο το συγκεκριμένο έτος.
Ιστορικά, η κυτταροτοξική χημειοθεραπεία έχει αποτελέσει την κύρια θεραπευτική επιλογή κατά του καρκίνου του πνεύμονα. Ωστόσο, τις τελευταίες δεκαετίες, η εξέλιξη της ογκολογίας ακριβείας με τις μοριακά στοχευμένες θεραπείες και την ανοσοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού έχει οδηγήσει σε μία δραματική βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα. Καθοριστικοί παράγοντες για την πρόοδο των μοριακά στοχευμένων θεραπειών έχουν υπάρξει η βαθύτερη κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου και η ανίχνευση ογκογόνων μεταλλάξεων που μπορούν να στοχευθούν θεραπευτικά. Απόρροια αυτών των εξελίξεων, το θεραπευτικό πεδίο του καρκίνου γίνεται ολοένα και πιο πολύπλοκο. Στις ακόλουθες ενότητες του παρόντος άρθρου, χρησιμοποιώντας ως πηγή την επιστημονική δημοσίευση των A.C. Tan και D.S.W. Tan στο περιοδικό Journal of Clinical Oncology, συνοψίζονται οι εξελίξεις στην ταξινόμηση και στοχευμένη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα με βάση τα μοριακά του χαρακτηριστικά.
Μοριακή ταξινόμηση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα
Ο καρκίνος του πνεύμονα παραδοσιακά ταξινομείται με βάση την ιστολογία του, διακρινόμενος σε μικροκυτταρικό καρκίνο και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (non-small-cell lung cancer, NSCLC). Ο μη μικροκυτταρικός τύπος είναι ο πιο κοινός, αποτελώντας το 80-85% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα και αυτός διακρίνεται περαιτέρω στις μορφές του αδενοκαρκινώματος και του πλακώδους καρκινώματος. Το κάπνισμα αποτελεί την πρωταρχική αιτία εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα και σχετίζεται κυρίως με την εμφάνιση του μικροκυτταρικού καρκίνου και του πλακώδους καρκινώματος του πνεύμονα. Ωστόσο, ένα σημαντικό ποσοστό των καρκίνων του πνεύμονα δεν σχετίζεται με το κάπνισμα αλλά με την παρουσία συγκεκριμένων ογκογόνων μεταλλάξεων. Ο πρώτος κλινικοπαθολογικός φαινότυπος του καρκίνου του πνεύμονα που σχετίστηκε με συγκεκριμένη μετάλλαξη ήταν αυτός των γυναικών και ατόμων Ασιατικής προέλευσης που δεν είχαν καπνίσει ποτέ και που παρουσίασαν αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα το οποίο ήταν θετικό σε μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR και ευαίσθητο σε θεραπεία με αναστολείς της κινάσης τυροσίνης του EGFR.
Με την πρόοδο των αναλύσεων αλληλουχίας γονιδιώματος, ο μοριακός χαρακτηρισμός του NSCLC έχει αποκαλύψει ένα πλήθος ογκογόνων μεταλλάξεων (Σχήμα 2), εκ των οποίων αρκετές έχουν αποτελέσει στόχους θεραπειών υπό κλινική ανάπτυξη, σηματοδοτώντας τη νέα εποχή της ογκολογίας ακριβείας. Πλέον, είναι εφικτή η περαιτέρω κατηγοριοποίηση του NSCLC σε μοριακούς υπότυπους, καθένας από τους οποίους μπορεί να αντιμετωπιστεί με την αντίστοιχη μοριακά στοχευμένη θεραπεία. Ως εκ τούτου, μοριακές αναλύσεις για μεταλλάξεις του EGFR, αναδιατάξεις των ALK και ROS1 και μεταλλάξεις V600E του BRAF συνιστώνται για όλα τα άτομα με νεοδιαγνωσθέν προχωρημένο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. Επιπρόσθετα, η λίστα με τις εγκεκριμένες μοριακά στοχευμένες θεραπείες συνεχώς διευρύνεται, περιλαμβάνοντας θεραπείες για καρκίνους που είναι θετικοί σε μεταλλάξεις G12C του KRAS, αλλοιώσεις του εξονίου 14 του MET και αναδιατάξεις του NTRK και του RET (Σχήμα 3).
Ογκογόνες μεταλλάξεις που «καθοδηγούν» την εξέλιξη του NSCLC Απαλοιφή του εξονίου 19 και μεταλλάξεις L858R του γονιδίου EFGR
Οι κλασσικές ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR, οι οποίες προκαλούν την ενεργοποίηση του υποδοχέα EGFR ανεξάρτητα από την πρόσδεση ενός σηματοδοτικού μορίου σε αυτόν, συνήθως (80%-90%) περιλαμβάνουν απαλοιφές του εξονίου 19 και σημειακές μεταλλάξεις L858R του εξονίου 21. Οι μεταλλάξεις του EGFR παρουσιάζουν μία σημαντική γεωγραφική ποικιλότητα, με πολύ υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε Ασιατικούς πληθυσμούς (40%-60%) συγκριτικά με τους Δυτικούς πληθυσμούς (10%-15%) ασθενών με NSCLC. Οι αναστολείς της κινάσης τυροσίνης (tyrosine kinase inhibitors, ΤΚΙs) του EGFR σταδιακά καθιερώνονται ως πρώτης γραμμής θεραπευτικές επιλογές για τον προχωρημένο NSCLC με μεταλλάξεις στο EGFR.
Αναστολείς της κινάσης τυροσίνης του EGFR πρώτης γενιάς, όπως η ερλοτινίμπη (erlotinib) και η γεφιτινίμπη (gefitinib), και δεύτερης γενιάς, όπως η αφατινίμπη (afatinib) και δασομιτινίμπη (dacomitinib), έχουν επιδείξει ανωτερότητα ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS) και την ποιότητα ζωής συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ή τους πρώτης γενιάς TKIs του EGFR, αντίστοιχα (Πίνακας 1). To διάμεσο PFS γενικά κυμαίνεται από 10 έως 14,7 μήνες. Ο πιο κοινός μηχανισμός ανάπτυξης αντίστασης στη θεραπεία με πρώτης ή δεύτερης γενιάς TKIs του EGFR αφορά τη μετάλλαξη T790M του EGFR, η οποία παρουσιάζεται στο 50% με 60% των ασθενών.
Η οσιμερτινίμπη (osimertinib) είναι ένας τρίτης γενιάς ΤΚI του EGFR με υψηλή επιλεκτικότητα για τη μετάλλαξη T790M που αρχικά έλαβε έγκριση για την αντιμετώπιση του NSCLC που έχει αναπτύξει αντίσταση στη θεραπεία εξαιτίας της μετάλλαξης T790M. Πιο πρόσφατα, ωστόσο, η τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης III FLAURA καθιέρωσε την οσιμερτινίμπη ως μία θεραπευτική επιλογή για ασθενείς που λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία – η οσιμερτινίμπη σχετίστηκε με βελτιωμένο PFS (18,9 μήνες) και βελτιωμένη συνολική επιβίωση (overall survival, OS) συγκριτικά με τους πρώτης γενιάς TKIs του EGFR ερλοτινίμπη και γεφιτινίμπη (διάμεσο PFS: 10,2 μήνες).
Συνδυαστικές θεραπευτικές στρατηγικές σε ασθενείς που λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία έχουν επίσης επιδείξει βελτιωμένη επιβίωση συγκριτικά με πρώτης γενιάς TKIs του EGFR σε τυχαιοποιημένες δοκιμές φάσης ΙΙΙ.
Αυτές περιλαμβάνουν τη χορήγηση των πρώτης γενιάς TKIs του EGFR σε συνδυασμό με αντιαγγειογενετικούς παράγοντες όπως τη ραμουσιρουμάμπη (ramucirumab) ή με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και πεμετρεξίδη (pemetrexed). Αν και δεν υπάρχουν μελέτες που να συγκρίνουν την οσιμερτινίμπη με αυτούς τους θεραπευτικούς συνδυασμούς, η εν εξελίξει κλινική δοκιμή FLAURA2 εξετάζει το όφελος της προσθήκης χημειοθεραπείας πλατίνας σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη στην οσιμερτινίμπη.
Παρά τα υψηλά ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης στη θεραπεία (objective response rate, ORR) που φτάνουν το 70%-80% σε ασθενείς που λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία, αναπόφευκτα αναπτύσσεται αντίσταση στη θεραπεία. Οι μηχανισμοί αντίστασης πιστεύεται ότι είναι διαφορετικοί, και αυτοί περιλαμβάνουν: α) τις σημειακές μεταλλάξεις αντίστασης όπως είναι η T790M και η C797S στο γονίδιο EGFR (με τη μετάλλαξη T790M να εμφανίζεται μετά από θεραπεία με πρώτης ή δεύτερης γενιάς TKIs του EGFR και τη μετάλλαξη C797S μετά από τρίτης γενιάς TKIs του EGFR), β) την ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού στα κατάντη του σημείου δράσης της στοχευμένης θεραπείας μέσω εναλλακτικών μορίων και/ή υποδοχέων που παρακάμπτουν την αρχικά επιτυχή θεραπευτική αναστολή της σηματοδότησης (πχ., ενίσχυση του MET), και γ) τον φαινοτυπικό μετασχηματισμό του αδενοκαρκινώματος σε μικροκυτταρικό καρκίνο.
Τρέχουσες κλινικές μελέτες αξιολογούν στοχευμένες θεραπευτικές στρατηγικές μετά από την ανάπτυξη αντίστασης στη θεραπεία με TKIs του EGFR – ωστόσο, και επί του παρόντος, οι θεραπευτικές επιλογές περιορίζονται στην κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Αξιοσημείωτα, είναι χαρακτηριστική η έλλειψη αποτελεσματικότητας της θεραπείας με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού στον NSCLC που φέρει μετάλλαξη στο EGFR. Εξαίρεση αποτελεί ο θεραπευτικός συνδυασμός της ατεζολιζουμάμπης (atezolizumab) με καρβοπλατίνη (carboplatin), πακλιταξέλη (paclitaxel) και μπεβασιζουμάμπη (bevacizumab), ο οποίος δείχθηκε να είναι αποτελεσματικός σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC με μεταλλάξεις στο EGFR (υποανάλυση κλινικής δοκιμής φάσης ΙΙΙ Impower150). Ο θεραπευτικός αλγόριθμος για τον προχωρημένο NSCLC με μεταλλάξεις στο EGFR απεικονίζεται στο Σχήμα 4.
Μεταλλάξεις G719X, S768I και L861Q του γονιδίου EGFR
Σπάνιες (<10%) ογκογόνες μεταλλάξεις του EGFR, όπως οι μεταλλάξεις G719X, S768I και L861Q, μπορούν επίσης να στοχευθούν θεραπευτικά, με την αφατινίμπη να έχει λάβει έγκριση από τον FDA για θεραπευτική χρήση στους πληθυσμούς ασθενών που φέρουν NSCLC θετικό σε αυτές τις μεταλλάξεις. Μία συνδυαστική εκ των υστέρων (post-hoc) ανάλυση δεδομένων από τις κλινικές δοκιμές LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 και LUX-Lung 6, η οποία συμπεριέλαβε τον υποπληθυσμό ασθενών με προχωρημένο NSCLC με σπάνιες μεταλλάξεις του EGFR που λάμβαναν θεραπεία με TKIs για πρώτη φορά, έδειξε ότι η θεραπεία με αφατινίμπη ήταν αποτελεσματική και σχετίστηκε με ORR της τάξης του 71% και με ένα διάμεσο PFS των 10,7 μηνών.
Αναδιατάξεις του γονιδίου ALK
Οι ΤΚΙs του υποδοχέα ALK έχουν καθιερωθεί επίσης ως πρώτης γραμμής θεραπευτικές επιλογές σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC με αναδιάταξη του ALK. Η ενσαρτινίμπη , ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών της τυροσίνης (ALK, ROS1 και MET), είχε αρχικά εγκριθεί από τον FDA βάσει του βελτιωμένου PFS που η χρήση της επέφερε συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III PROFILE 1014. Ακολούθως, αρκετοί επόμενης γενιάς TKIs του υποδοχέα ALK έχουν επίσης δείξει όφελος του PFS σε κλινικές δοκιμές φάσης III σε ασθενείς που λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία: η σεριτινίμπη (ceritinib) δείχθηκε να σχετίζεται με όφελος έναντι της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα και η αλεκτινίμπη (alectinib), η μπριγκατινίμπη (brigatinib), η λορλατινίμπη (lorlatinib) και η ενσαρτινίμπη (ensartinib) έναντι της σεριτινίμπης αντίστοιχα (Πίνακας 1). Συνεπώς, επί του παρόντος υπάρχουν πολλαπλοί TKIs του ALK ως θεραπευτικές επιλογές πρώτης γραμμής, με τις συζητήσεις, ωστόσο, να περιστρέφονται γύρω από το ερώτημα του ποια είναι η πιο βέλτιστη επιλογή σε ασθενείς που λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία.
Όμοια με τον NSCLC που φέρει ογκογόνες μεταλλάξεις του EGFR, οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες μετά από την ανάπτυξη αντίστασης στη θεραπεία με TKIs του ALK. Οι μηχανισμοί αντίστασης συχνά περιλαμβάνουν μεταλλαγές στην περιοχή της κινάσης του ALK ή ενεργοποίηση παρακαμπτήριων σηματοδοτικών μονοπατιών στα κατάντη της φαρμακευτικής αναστολής του υποδοχέα ALK. Η λορλατινίμπη έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα μετά από την ανάπτυξη αντίστασης σε έναν ή περισσότερους ΤΚΙs του ALK, ειδικά σε ασθενείς που φέρουν τη μετάλλαξη G1202R του ALK. Ως εκ τούτου, η σειρά χορήγησης των επόμενης γενιάς TKIs του ALK αποτελεί επίσης ένα ζήτημα που είναι άξιο θεώρησης. Ο θεραπευτικός αλγόριθμος για τον προχωρημένο NSCLC με αναδιάταξη του ALK απεικονίζεται στο Σχήμα 4.
Αναδιατάξεις του γονιδίου ROS1
Η κριζοτινίμπη (crizotinib) και η εντρεκτινίμπη (entrectinib) έχουν λάβει έγκριση από τον FDA για τη θεραπεία του προχωρημένου NSCLC που φέρει αναδιάταξη του ROS1. Η κριζοτινίμπη εγκρίθηκε βάσει των αποτελεσμάτων μίας κοόρτης προέκτασης 50 ασθενών με NSCLC με αναδιάταξη του ROS1 (από μία μελέτη φάσης Ι), εκ των οποίων το 86% είχε λάβει προηγουμένη παρηγορητική συστηματική θεραπεία. Μεταξύ των θεραπευτικών αποτελεσμάτων, το ORR ήταν 72% και το διάμεσο PFS ήταν 19,2 μήνες. Η αποτελεσματικότητα της εντρεκτινίμπης εκτιμήθηκε σε μία συγκεντρωτική ανάλυση ασθενών που συμμετείχαν σε 3 κλινικές δοκιμές φάσης Ι ή ΙΙ (ALKA, STARTRK-1 και STARTRK-2) και το ORR ήταν 67%, με ένα διάμεσο PFS των 15,7 μηνών.
Ένας άλλος φαρμακευτικός παράγοντας, η ρεποτρεκτινίμπη (repotrectinib) έχει λάβει έγκριση από τον FDA υπό καθεστώς ονομασίας «Καινοτόμου Θεραπείας» με βάση τα προκαταρκτικά δεδομένα από τη δοκιμή φάσης Ι/ΙΙ TRIDENT-1, συμπεριλαμβανομένου του ΟRR της τάξης του 86% σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με TKIs του ROS1 για πρώτη φορά.
Επιπρόσθετα, και ένεκα της παρόμοιας αλληλουχίας αμινοξέων στην περιοχή της κινάσης των πρωτεϊνών ROS1 και ALK, άλλοι ΤΚIs του ALK έχουν επιδείξει δραστικότητα κατά του NSCLC με αναδιάταξη του ROS1, συμπεριλαμβανομένων της σεριτινίμπης και της λορλατινίμπης.
Αναδιατάξεις του γονιδίου RET
Στον NSCLC που φέρει αναδιάταξη του RET, προηγούμενες μελέτες αναστολέων πολλαπλών κινασών της τυροσίνης, όπως η καμποζαντινίβη (cabozantinib) και η βανδετανίμπη (vandetanib), απέδωσαν απογοητευτικά θεραπευτικά αποτελέσματα. Πιο πρόσφατα, ωστόσο, οι παράγοντες πραλσετινίμπη (pralsetinib) και σελπερκατινίμπη (selpercatinib), οι οποίοι είναι ειδικοί TKIs του RET, επέδειξαν σημαντική θεραπευτική δραστικότητα. Η σελπερκατινίμπη αξιολογήθηκε στη μελέτη φάσης Ι/ΙΙ LIBRETTO-001, η οποία είχε δύο ξεχωριστές ομάδες ασθενών, μία με ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και μία με ασθενείς που προηγουμένως δεν είχαν λάβει θεραπεία. Στην ομάδα ασθενών που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία, το ORR ήταν 64% και το διάμεσο PFS ήταν 16,5 μήνες, ενώ στην ομάδα ασθενών που προηγουμένως δεν είχαν λάβει θεραπεία το ORR ήταν 85%.
Στην κλινική δοκιμή φάσης Ι/ΙΙ ARROW, η πραλσετινίμπη αξιολογήθηκε παρόμοια με παραπάνω σε ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν. Στην πρώτη ομάδα ασθενών, το ORR ήταν 57% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (duration of response, DOR) δεν επετεύχθη, ενώ στη δεύτερη ομάδα ασθενών, το ORR ήταν 70% και το διάμεσο DOR ήταν 9 μήνες.
Αλλοιώσεις του εξονίου 14 του γονιδίου MET
Οι αλλοιώσεις του εξονίου 14 του ΜΕΤ περιλαμβάνουν εξαλείψεις του εξονίου 14 στην πλειονότητα των περιπτώσεων (98%) και σημειακές μεταλλάξεις Y1003 στο εξόνιο 14 (2%). Η κριζοτινίμπη, η οποία είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινάσεων τυροσίνης του ΜΕΤ, εγκρίθηκε από τον FDA υπό καθεστώς ονομασίας «Καινοτόμου Θεραπείας» το 2018. Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα μίας κοόρτης προέκτασης της κλινικής δοκιμής PROFILE 1001, με το ORR να είναι 32% και το διάμεσο PFS 7,3 μήνες. Κατόπιν της έγκρισης της κριζοτινίμπης, η καπματινίμπη (capmatinib) και η τεποτινίμπη (tepotinib), υψηλά επιλεκτικοί TKIs του MET, έλαβαν ταχεία έγκριση από τον FDA για χρήση σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC με αλλοιώσεις στο εξόνιο 14 του ΜΕΤ. Η καπματινίμπη αξιολογήθηκε στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ GEOMETRY, η οποία συμπεριέλαβε πολλές ομάδες ασθενών. Στην ομάδα 4, με ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, το ORR ήταν 41% και το διάμεσο DOR ήταν 9,7 μήνες. Στην ομάδα 5, με ασθενείς που λάμβαναν για πρώτη φορά θεραπεία, το ORR ήταν 68% και το διάμεσο DOR ήταν 12,6 μήνες. Αντίστοιχα, σε μία κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ με πολλές ομάδες ασθενών, τη VISION, διερευνήθηκε η τεποτινίμπη. Στον πληθυσμό ασθενών στον οποίο εξετάστηκε η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, εκ των οποίων το 43% λάμβανε θεραπεία για πρώτη φορά, το ORR ήταν 46% και το διάμεσο PFS ήταν 8,5 μήνες.
Μεταλλάξεις V600E του γονιδίου BRAF
Ο συνδυασμός της δαμπραφενίμπης (dabrafenib) και της τραμετινίμπης (trametinib) έχει διερευνηθεί σε μία κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ για ασθενείς με NSCLC που είναι θετικός στη μετάλλαξη V600E στο γονίδιο BRAF. Στην ομάδα ασθενών που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία και σε αυτήν των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία για πρώτη φορά, το ORR ήταν 63% και 64% και το διάμεσο PFS ήταν 9,7 και 10,9 μήνες, αντίστοιχα. Σημαντικά, ο θεραπευτικός συνδυασμός της δαμπραφενίμπης και της τραμετινίμπης ήταν περισσότερο αποτελεσματικός συγκριτικά με τον αποκλεισμό του BRAF μόνο με τη δαμπραφενίμπη (ORR: 33%, διάμεσο PFS: 5,5 μήνες), αναδεικνύοντας το όφελος του κάθετου αποκλεισμού ενός σηματοδοτικού μονοπατιού.
Μεταλλάξεις G12C του γονιδίου KRAS
Οι ογκογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS στον NSCLC είναι πολύ δύσκολο να στοχευθούν θεραπευτικά με μικρομοριακούς αναστολείς, εξαιτίας της απουσίας μίας βαθιάς εσοχής πρόσδεσης στον παράγοντα KRAS. Η σοτορασίμπη (sotorasib), ο πρώτος στο είδος του μικρομοριακός αναστολέας της μετάλλαξης G12C του KRAS, προσδένεται μη αναστρέψιμα με τον KRASG12C μέσω μίας μοναδικής αλληλεπίδρασης με την εσοχή P2, και χάρη σε αυτόν τον ιδιαίτερο μηχανισμό δράσης έλαβε ταχεία έγκριση από τον FDA. Στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ μονού σκέλους CodeBreaK 100, η σοτορασίμπη σχετίστηκε με ORR της τάξης του 37% και διάμεσο PFS των 6,7 μηνών. Ένας άλλος φαρμακευτικός παράγοντας, η ανταγκρασίμπη (adagrasib) έλαβε έγκριση υπό καθεστώς «Καινοτόμου Θεραπείας» βάσει των αποτελεσμάτων της μελέτης φάσης Ι/ΙΙ KRYSTAL-1, στην οποία το ORR ήταν 45%. Αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν τη σημασία των συνδυαστικών θεραπευτικών προσεγγίσεων για να αυξηθεί η ανταπόκριση στη θεραπεία, και πολλαπλές κλινικές μελέτες βρίσκονται σήμερα υπό εξέλιξη εξετάζοντας την αποτελεσματικότητα των αναστολέων σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού σε συνδυασμό με αναστολείς του μονοπατιού MAPK (πχ., αναστολείς του ΜΕΚ).
Μεταλλάξεις ένθεσης στο εξόνιο 20 του γονιδίου EGFR
Οι μεταλλάξεις ένθεσης στο εξόνιο 20 του EGFR σχετίζονται με φτωχή ανταπόκριση στους ΤΚΙs του EGFR που δρουν κατά των κλασσικών μεταλλάξεων του EGFR, εξαιτίας της ξεχωριστής στερεοδιάταξης της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης και του διαφορετικού μηχανισμού ενεργοποίησης της κινάσης. Η αμιβανταμάμπη (amivantamab) είναι ένα διειδικό αντίσωμα που στοχεύει τους παράγοντες EGFR και MET, το οποίο έλαβε ταχεία έγκριση από τον FDA για χρήση σε ασθενείς με NSCLC που παρουσιάζει εξέλιξη μετά από χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Σε μία ομάδα προέκτασης 81 ασθενών από την κλινική δοκιμή φάσης Ι CHRYSALIS, η χρήση της αμιβανταμάμπης σχετίστηκε με ORR της τάξης του 36% και διάμεσο PFS των 8,3 μηνών. Επιπρόσθετα, η μομποσερτινίμπη (mobocertinib), ένας TKI του EGFR, εγκρίθηκε από τον FDA με βάση τα αποτελέσματα μίας κλινικής δοκιμής φάσης I/II, στην οποία, με τη χρήση της συνιστώμενης δόσης κατά τη φάση ΙΙ της μομποσερτινίμπης σε 28 ασθενείς, το ORR ήταν 43% και το διάμεσο PFS ήταν 7,3 μήνες.
Αναδιατάξεις του γονιδίου NTRK
Οι αναδιατάξεις του NTRK περιλαμβάνουν γονιδιακές συντήξεις των γονιδίων NTRK1, NTRK2 ή NTRK3. Η εντρεκτινίμπη, ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών της οικογένειας ΤRK (tropomyosin receptor kinase), και η λαροτρεκτινίμπη (larotrectinib), ένας ειδικός αναστολέας του TRK, έλαβαν έγκριση από τον FDA για χρήση κατά των όγκων που φέρουν αναδιατάξεις του NTRK ανεξάρτητα από την ιστολογική προέλευσή τους (tumor-agnostic drugs). Τα άτομα με NSCLC που είναι θετικός σε αναδιατάξεις του ΝΤRK αντιπροσωπεύουν μικρές υποομάδες στις συνδυαστικές αναλύσεις των πληθυσμών ασθενών από κλινικές δοκιμές της εντρεκτινίμπης και της λαροτρεκτινίμπης. Για την εντρεκτινίμπη, η υποομάδα των ασθενών με NSCLC αποτελούνταν από 10 άτομα, για τα οποία το ORR ήταν 70% και το διάμεσο PFS ήταν 14,9 μήνες, ενώ για τη λαροτρεκτινίμπη, η υποομάδα ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα αποτελούνταν από 14 άτομα, για τα οποία το ORR ήταν 71% και το διάμεσο PFS δεν επετεύχθη. Παρά αυτά τα εξαιρετικά αποτελέσματα, η πρόκληση για την αντιμετώπιση των αναδιατάξεων NTRK εντοπίζεται στη διάγνωση τους, καθώς αποτελούν εξαιρετικά σπάνιες αλλοιώσεις και οι εκάστοτε γενετικές αναλύσεις επιδεικνύουν κυμαινόμενη ικανότητα ανίχνευσης των αναδιατάξεων των γονιδίων NTRK1, NTRK2 ή NTRK3. Μία στρατηγική ώστε να εντοπίζονται οι αναδιατάξεις του NTRK είναι η εκ των προτέρων γονιδιακή αλληλούχιση, κατά προτίμηση με τεχνική που βασίζεται στο RNA, ή η αρχική εξέταση με ανοσοϊστοχημεία ακολουθούμενη από μία τεχνική αλληλούχισης ώστε να επιβεβαιωθεί η θετικότητα σε αναδιάταξη του NTRK.
Άλλες ογκογόνες μεταλλάξεις
Εκτός των μεταλλάξεων που έχουν αναφερθεί παραπάνω, υπάρχουν πολλές άλλες ογκογόνες μεταλλάξεις που «καθοδηγούν» την εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα, όπως οι μεταλλάξεις ένθεσης στο εξόνιο 20 του γονιδίου HER2 και οι αναδιατάξεις του γονιδίου NRG1, για τις οποίες αναδύονται δεδομένα αποτελεσματικότητας με τις στοχευμένες θεραπείες. Για τον NSCLC θετικό σε μετάλλαξη ένθεσης στο εξόνιο 20 του HER2, η τραστουζουμάμπη δερουξτεκάνη (trastuzumab deruxtecan) εγκρίθηκε υπό καθεστώς «Καινοτόμου Θεραπείας» από τον FDA βάσει των ευρημάτων μίας κλινικής δοκιμής φάσης Ι, στην οποία το ORR ήταν 56% και το διάμεσο PFS 11,3 μήνες. Στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ DESTINY-Lung01, στην οποία το 86% των ασθενών έφεραν μετάλλαξη ένθεσης στο εξόνιο 20 του HER2, η τραστουζουμάμπη δερουξτεκάνη επέδειξε ORR της τάξης του 55% και διάμεσο PFS των 8,2 μηνών.
Σχετικά με τον NSCLC που φέρει αναδιάταξη στο NRG1, τα θεραπευτικά αποτελέσματα είναι φτωχά με την τυπική χημειοθεραπεία, την ανοσοθεραπεία και τη στοχευμένη θεραπεία με αφατινίμπη. Ωστόσο, καινοτόμες θεραπείες που στοχεύουν τις αναδιατάξεις του NRG1 βρίσκονται τώρα υπό ανάπτυξη. Επιπρόσθετα, άλλες ογκογόνες γενετικές αλλοιώσεις, όπως σπάνιες γονιδιακές συντήξεις (πχ., αναδιατάξεις των FGFR και ΜΕΤ), ενδέχεται να στοχευθούν θεραπευτικά με υπό κλινική ανάπτυξη θεραπείες ή θεραπείες που έχουν ήδη εγκριθεί έχοντας άλλες ενδείξεις.
Μελλοντικές κατευθύνσεις
Όσο βαθαίνει η κατανόηση της μοριακής ετερογένειας του NSCLC και διευρύνεται η υιοθέτηση των τεχνικών γονιδιακής αλληλούχισης επόμενης γενιάς, η ανάπτυξη νέων στοχευμένων θεραπειών θα συνεχίσει να επιταχύνεται. Η ανακάλυψη θεραπευτικά στοχεύσιμων ογκογόνων γενετικών αλλοιώσεων στον NSCLC έχει μετασχηματίσει την αντιμετώπιση και τα θεραπευτικά αποτελέσματα για πολλά άτομα που νοσούν με NSCLC. Οι συνεχιζόμενες προσπάθειες για την αποκρυπτογράφηση του γενετικού και επιγενετικού υπόβαθρου των καρκινικών «οικοσυστημάτων» θα συνεχίσουν να καθοδηγούν την ανάπτυξη καινοτόμων, υψηλά επιλεκτικών στοχευμένων θεραπειών καθώς και περισσότερο διαφοροποιημένων προσεγγίσεων. Για την προχωρημένη νόσο, η αντίσταση στη θεραπεία παραμένει μία χρόνια πρόκληση και οι στρατηγικές που στοχεύουν την εξέλιξη του καρκίνου με θεραπείες επόμενης γενιάς ή θεραπευτικούς συνδυασμούς έχουν ήδη αρχίσει να αποφέρουν υποσχόμενα αποτελέσματα.
Παράλληλα, η εφαρμογή στοχευμένων θεραπειών στον NSCLC πρώιμου σταδίου μπορεί να βελτιώσει περαιτέρω τη φυσική εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα. Επιπρόσθετα, η υιοθέτηση καινοτόμων τεχνολογιών στην κλινική, όπως ευρύτερων και αμερόληπτων τεχνικών αλληλούχισης και ελάχιστα επεμβατικών αναλύσεων, μπορεί να συμπληρώσει περαιτέρω τις θεραπευτικές παρεμβάσεις ώστε τελικώς να βελτιωθεί σημαντικά η επιβίωση των ασθενών με NSCLC που είναι θετικός σε ογκογόνες μεταλλάξεις.