Η πολυαναμενόμενη ανακάλυψη του υποδοχέα 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) ως ενός εξαιρετικά ευαίσθητου θεραπευτικού στόχου αποτέλεσε ένα πολύ σημαντικό βήμα για τη θεραπεία του άκρως επιθετικού, θετικού στον υποδοχέα HER2, καρκίνου του μαστού, οδηγώντας πριν από 25 χρόνια στην έγκριση του πρώτου φαρμάκου κατά του HER2, του μονοκλωνικού αντισώματος της τραστουζουμάμπης.
Έκτοτε, η σημαντική πρόοδος που έχει επιτελεστεί μέσω των εντατικών ερευνητικών προσπαθειών και η εντυπωσιακή κλινική αποτελεσματικότητα των μονοκλωνικών αντισωμάτων, των αναστολέων της κινάσης τυροσίνης και των συζευγμάτων αντισωμάτων-φαρμάκων που στοχεύουν τον HER2, έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη και έγκριση καινοτόμων θεραπευτικών πλατφόρμων και ακόμα πιο στοχευμένων θεραπειών (Σχήμα 1). Ωστόσο, η ικανότητα του καρκίνου να μεταβάλλεται διαρκώς και να διαφεύγει τις υπάρχουσες θεραπείες επιβάλλει την ανάγκη για τη συνεχόμενη ανάπτυξη και εξέλιξη των αντικαρκινικών θεραπειών και την εξεύρεση νέων ευπαθειών των ανθεκτικών όγκων.
Εν εξελίξει κλινικές μελέτες διερευνούν την αποτελεσματικότητα αντισωμάτων που στοχεύουν εναλλακτικές περιοχές του HER2 ή άλλα μέλη της οικογένειας των υποδοχέων HER, με σκοπό να επιτύχουν τον πληρέστερο αποκλεισμό του HER2 και μία περαιτέρω άμβλυνση των επιπτώσεων στα κατάντη σηματοδοτικά μονοπάτια. Παράλληλα, καινοτόμα συζεύγματα αντισωμάτων-φαρμάκων φέρουν διαφορετικά φαρμακευτικά φορτία ώστε να αποφευχθεί η διασταυρούμενη αντοχή με τις διαθέσιμες θεραπείες ή νέα μόρια-συνδέτες ώστε να αντισταθμιστεί η εκτός του θεραπευτικού στόχου τοξικότητα. Επιπρόσθετα της άμεσης στόχευσης του HER2 και της αναστολής της λειτουργίας του, άλλες θεραπευτικές προσεγγίσεις προσπαθούν να επιστρατεύσουν τους μηχανισμούς του έμφυτου και του επίκτητου ανοσοποιητικού συστήματος κατά των αναπτυσσόμενων καρκινικών κυττάρων και αποτελούν μία πολλά υποσχόμενη προσέγγιση κατά του θετικού στον HER2 καρκίνου του μαστού.
Σε αυτό το άρθρο, χρησιμοποιώντας ως βασική πηγή το πρόσφατα δημοσιευμένο άρθρο των S.M. Swain, M. Shastry και E. Hamilton στο διακριτό περιοδικό Nature Reviews Drug Discovery, συνοψίζονται οι θεραπείες νέας γενιάς κατά του θετικού στον HER2 καρκίνου του μαστού.
Μονοκλωνικά αντισώματα
Ο ετεροδιμερισμός των υποδοχέων HER2-HER3 είναι σημαντικός για την καθοδηγούμενη από τον HER2 σηματοδότηση και η διακοπή αυτού του ετεροδιμερισμού αποτελεί τον θεραπευτικό στόχο της περτουζουμάμπης. Τα θετικά αποτελέσματα από τις κλινικές μελέτες της περτουζουμάμπης στοιχειοθέτησαν τη θεραπευτική στρατηγική της στόχευσης του ΗΕR3, ο οποίος κατέχει έναν σημαντικό ρόλο στη διαμεσολαβούμενη από τον ΗΕR2 ογκογένεση.
Ο υποδοχέας HER3 είναι μοναδικός συγκριτικά με τα άλλα μέλη της οικογένειας των υποδοχέων HER, καθώς αυτός χαρακτηρίζεται από την απουσία μίας λειτουργικής περιοχής κινάσης και συνεπώς από την απουσία οποιασδήποτε καταλυτικής δραστικότητας. Ο υποδοχέας HER3 είναι ο προτιμώμενος έτερος παράγοντας διμερισμού για τον HER2, με τον διμερισμό τους να οδηγεί σε ογκογονική ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού PI3K, το οποίο μεσολαβεί την αντίσταση στη στοχευμένη θεραπεία κατά του ΗΕR2. Αρκετά αντισώματα κατά του HER3 έχουν αξιολογηθεί κλινικά κατά την τελευταία δεκαετία, με τα περισσότερα εξ αυτών να στοχεύουν την εξωκυττάρια περιοχή του HER3 (πχ., οι παράγοντες seribantumab και patritumab) και κάποια άλλα φέροντας τροποποιήσεις ώστε να βελτιώσουν την αντισωματοεξαρτώμενη κυτταροτοξικότητα (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) (πχ., οι παράγοντες lumretuzumab και TrasGex) ή να παγιδεύσουν τον HER3 σε μία αδρανή διαμόρφωση (elgemtumab).
Παρόλο που αυτοί οι φαρμακευτικοί παράγοντες έδειξαν υποσχόμενη δραστικότητα σε προκλινικά πειράματα, οι περισσότεροι δεν βρίσκονται πια υπό κλινική ανάπτυξη κατά του θετικού στον HER2 καρκίνου του μαστού, δεδομένου του υψηλού πήχη της απαιτούμενης αποτελεσματικότητας που έχουν θέσει οι καθιερωμένες θεραπείες κατά του ΗΕR2. Επί του παρόντος, το ενδιαφέρον έχει μετατοπιστεί στα καινοτόμα συζεύγματα αντισωμάτων-φαρμάκων που στοχεύουν τον HER2 ή τον HER3 και στα διειδικά αντισώματα που στοχεύουν πολλαπλούς επίτοπους του HER2 ή ταυτόχρονα επίτοπους του HER2 και του HER3, με αυτές τις θεραπείες να σχολιάζονται στις ακόλουθες ενότητες.
Συζεύγματα αντισωμάτων-φαρμάκων
Τα συζεύγματα αντισωμάτων-φαρμάκων (antibody-drug conjugates, ADCs) συνδυάζουν επιτυχώς τα αντικαρκινικά χαρακτηριστικά των κυτταροτοξικών φαρμάκων και των αντισωμάτων κατά του HER2 σε ένα φαρμακολογικό προϊόν που παρουσιάζει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από ότι τα μεμονωμένα συστατικά του αθροιστικά. Επιπρόσθετα της ικανότητας των ADCs να στοχεύουν μόνο τα καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν τον αντιγονικό στόχο και να προκαλούν τη λύση τους, το φαρμακευτικό φορτίο των ADCs μπορεί να διαπερνά την κυτταρική μεμβράνη και να διαχέεται στο παρακείμενο καρκινικό μικροπεριβάλλον, επάγοντας σε αυτό το λεγόμενο «φαινόμενο του παρευρισκόμενου» (bystander effect). Αυτό το χαρακτηριστικό επιτρέπει τη δραστικότητα ενάντια σε όγκους με χαμηλή ή ετερογενή έκφραση των αντιγονικών στόχων, διευρύνοντας έτσι τη «δεξαμενή» των επιδεκτικών στη θεραπεία καρκινικών κυττάρων. Επιπρόσθετα, τα ADCs κατά του HER2 μπορούν να αποτρέψουν το ομοδιμερισμό των υποδοχέων HER2 και να καταστείλουν την επακόλουθη σηματοδότηση στα κατάντη του σηματοδοτικού μονοπατιού.
Δεδομένης της επιτυχίας των συζευγμάτων T-DM1 και T-DXd, σήμερα βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη περισσότερα από 12 ADCs κατά του HER2, με σκοπό τη βελτίωση των θεραπευτικών δεικτών και της αποτελεσματικότητας. Τα υπό ανάπτυξη ADCs διαφέρουν από τα ήδη εγκεκριμένα συζεύγματα ως προς το κυτταροτοξικό φορτίο τους, την αναλογία φαρμάκου-αντισώματος, το μόριο-συνδέτη ή τον επίτοπο του HER2 που στοχεύεται. Μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον έχει στραφεί στην ανάπτυξη των μορίων-συνδετών που φέρουν σε σύζευξη το αντίσωμα με τον φαρμακευτικό παράγοντα. Τα ADCs που αναπτύσσονται κλινικά επί του παρόντος παρουσιάζονται αναλυτικά στον Πίνακα 1.
Αναστολείς της κινάσης τυροσίνης
Η στόχευση της ενδοκυτταρικής περιοχής κινάσης του HER2 μέσω μικρομοριακών αναστολέων εξακολουθεί να διερευνάται με τους επόμενης γενιάς αναστολείς της κινάσης τυροσίνης (tyrosine kinase inhibitors).
Αυτοί οι φαρμακευτικοί παράγοντες αποτελούν ελκυστικά θεραπευτικά μόρια χάρη στη μοναδική τους ικανότητα να διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και τον φραγμό μεταξύ του αίματος και του όγκου, αν και κάποια από αυτά θέτουν προκλήσεις εξαιτίας της αδιάκριτης δραστικότητας τους και των παρενεργειών που σχετίζονται με την αναστολή του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor receptor, EGFR), πιο συγκεκριμένα του εξανθήματος και της διάρροιας.
Υπό κλινική διερεύνηση καινοτόμοι αναστολείς της κινάσης τυροσίνης φαίνεται να ξεπερνούν αυτά τα ζητήματα, όπως ο παράγοντας DZD1516, ο οποίος ήταν καλά ανεκτός και δεν σχετίστηκε με την εμφάνιση διάρροιας σε κλινική μελέτη φάσης Ι, και ο παράγοντας BDTX-189, o οποίος έχει σχεδιαστεί έτσι ώστε να μην επιδρά στον φυσικού τύπου υποδοχέα EGFR και να μειωθεί η τοξικότητα.
Γενικώς, φαίνεται ότι το ενδιαφέρον των ερευνητικών προσπαθειών έχει μετατοπιστεί από τους όγκους που είναι θετικοί στον HER2 στους συμπαγείς όγκους που φέρουν σημειακές μεταλλάξεις ή αλλοιώσεις στο γονίδιο HER2, δεδομένου ότι αυτές οι γονιδιακές ανωμαλίες εμφανίζονται στο 1-2% των καρκίνων του μαστού και μέχρι 5-10% στους άλλους καρκίνους (πχ., στομάχου και ουροδόχου κύστης). Επιλεγμένες θεραπείες νέων αναστολέων της κινάσης τυροσίνης που βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη παρατίθενται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2. Επιλεγμένες, υπό κλινική ανάπτυξη θεραπείες αναστολέων της κινάσης τυροσίνης στοχευμένων κατά του HER2.
Διειδικά αντισώματα
Οι εξελίξεις στη βιολογική έρευνα και τη μηχανική των αντισωμάτων οδήγησαν στην ανάπτυξη των διειδικών αντισωμάτων τα οποία περιέχουν δύο διαφορετικές περιοχές πρόσδεσης που στοχεύουν είτε δύο διαφορετικά αντιγόνα ή δύο διαφορετικούς επίτοπους του ίδιου αντιγόνου. Τα διειδικά αντισώματα επιτρέπουν σημαντική ετερογένεια ως προς τη δραστικότητά τους, καθώς μπορούν να στοχεύουν ένα αντιγόνο με τη μία περιοχή πρόσδεσης και με την άλλη έναν ανοσολογικό στόχο που θα μπορούσε να επιφέρει ένα συνεργιστικό αποτέλεσμα. Μερικά χαρακτηριστικά παραδείγματα διειδικών αντισωμάτων που βρίσκονται επί του παρόντος σε κλινική ανάπτυξη είναι τα ακόλουθα:
- Zanidatamab (ZW25), το οποίο είναι ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα IgG1 που στοχεύει την εξωκυττάρια περιοχή ECD IV και την εξωκυττάρια περιοχή διμερισμού ECD ΙΙ του HER2, τις ίδιες περιοχές που στοχεύουν δηλαδή η τραστουζουμάμπη και η περτουζουμάμπη, αντίστοιχα. Σε αντίθεση με την τραστουζουμάμπη, η οποία μπορεί να προσδέσει μόνο έναν υποδοχέα HER2, το διειδικό αντίσωμα zanidatamab προάγει την ομαδοποίηση των υποδοχέων HER2, καθώς κάθε υποδοχέας μπορεί να στοχευτεί από δύο αντισώματα. Ως εκ τούτου, η θεραπεία με zanidatamab οδηγεί σε ενισχυμένη εσωτερίκευση και μειορύθμιση του ΗER2 και σε ισχυρή κυτταροτοξικότητα. Υπό εξέλιξη βρίσκονται κλινικές δοκιμές του zanidatamab σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη (δοκιμή NCT04224272) και με ALX148 (δοκιμή NCT05027139).
- Zenocutuzumab (MCLA-128), το οποίο είναι ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα IgG1 που δρα μέσω δύο ανεξάρτητων μηχανισμών, αναστέλλοντας από τη μία τη σηματοδότηση HER2-HER3 και εξαλείφοντας τα καρκινικά κύτταρα μέσω κυτταροτοξικής δράσης (κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από τα αντισώματα). Το zenocutuzumab δρα μέσω ενός μηχανισμού «πρόσδεσης και αναστολής», κατά τον οποίο το ένα άκρο του αντισώματος προσδένει την περιοχή Ι του HER2, οδηγώντας στη βέλτιστη χωροθέτηση του άλλου άκρου έτσι ώστε να αναστέλλεται ο διμερισμός με τον HER3 και η επακόλουθη σηματοδότηση. Ήδη μία κλινική μελέτη έδειξε κλινικό όφελος με τη χρήση του zenocutuzumab σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και βινορελμπίνη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού θετικό σε HER2, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου ενόσω λάμβαναν θεραπεία κατά του HER2.
- KN026, το οποίο είναι ένα αντίσωμα που στοχεύει δύο διαφορετικούς επίτοπους στον ΗΕR2 (περιοχές ΙΙ και IV), οδηγώντας σε διπλό αποκλεισμό του σήματος ΗΕR2, υποθετικώς μέσω της προαγωγής της συσσωμάτωσης του HER2 στην κυτταρική επιφάνεια και της ακόλουθης ενδοκυττάρωσής του. Μία κλινική δοκιμή φάσης Ι του ΚΝ026 σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού θετικό σε HER2 που είχαν ήδη λάβει βαριά θεραπεία, έδειξε ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης της τάξης του 28% και διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου των 6,8 μηνών. Ερευνητικά αποτελέσματα στον τομέα της μεταγραφικής ιατρικής πρότειναν ότι ασθενείς με ταυτόχρονη ενισχυμένη έκφραση των γονιδίων CDK12 και HER2 αποκρίνονται καλύτερα στη θεραπεία με KN026 συγκριτικά με ασθενείς που δεν παρουσίαζαν ταυτόχρονη ενίσχυση των CDK12 και HER2. Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, επιπρόσθετες κλινικές δοκιμές του KN026 σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού θετικό σε HER2 είναι υπό εξέλιξη ή σχεδιασμό (κλινικές δοκιμές NCT04521179, NCT04881929 και NCT04778982).
Στοχευμένοι πρωτεϊνικοί αποικοδομητές
Η στοχευμένη πρωτεϊνική αποικοδόμηση διερευνάται ως μία εναλλακτική στρατηγική κατά του καρκίνου, κατά την οποία το ενδογενές σύστημα πρωτεϊνικής αποικοδόμησης επιστρατεύεται για θεραπευτικούς σκοπούς. Πρόσφατα έχουν αναπτυχθεί κάποια καινοτόμα θεραπευτικά χιμαιρικά μόρια που επάγουν επιλεκτικά πρωτεόλυση, τα PROTACs (proteolysis-targeting chimeras). Αυτά είναι έτερο-διλειτουργικά μόρια αποτελούμενα από δύο συνδέτες ενωμένους με έναν σύνδεσμο: ο ένας συνδέτης προσδένεται στην πρωτεΐνη-στόχο και ο δεύτερος συνδέτης προσδένεται σε μια Ε3 λιγάση ουβικιτίνης, επάγοντας έτσι την ουβικιτίνωση της πρωτεΐνης-στόχου και την αποικοδόμηση της από το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος.
Αν και τα πρώτα PROTACs (ARV-471 και ARV-110) επέδειξαν κλινική αποτελεσματικότητα, η δράση τους δεν ήταν ιστικά εξειδικευμένη. Στην προσπάθεια να υπερκεραστεί αυτή η απουσία ιστο-ειδικότητας, αναπτύχθηκε ένα σύζευγμα αντισώματος-PROTAC που στοχεύει εξειδικευμένα τα κύτταρα που εκφράζουν τον ΗΕR2, το σύζευγμα τραστουζουμάμπης-BRD4. Μελέτες σε κύτταρα έδειξαν ότι το σύζευγμα τραστουζουμάμπης-BRD4 στοχεύει επιλεκτικά την πρωτεΐνη BRD4 μόνο σε κυτταρικές σειρές που υπερεκφράζουν τον HER2 κι όχι σε αυτές που δεν τον εκφράζουν.
Μία αναδυόμενη τεχνολογία στοχεύει στην επιλεκτική αποικοδόμηση των κυττάρων που υπερεκφράζουν τον HER2 μέσω της σύζευξης στοχευμένων πρωτεϊνικών αποικοδομητών με ένα εξειδικευμένο αντίσωμα για τον HER2, μέσω δηλαδή ενός συζεύγματος αντισώματος-αποικοδομητή (antibody neodegrader conjugate). Η σύζευξη του πρωτεϊνικού αποικοδομητή με το αντίσωμα που στοχεύει τον HER2 κατευθύνει τον αποικοδομητή εξειδικευμένα στο κυτοσόλιο (ενδοκυτταρικό υγρό) των κυττάρων-στόχων. Ένα τέτοιο σύζευγμα είναι το ORM-5029, το οποίο έχει σχεδιαστεί ώστε να αποικοδομεί την πρωτεΐνη GSPT1 μέσω του πρωτεϊνικού αποικοδομητή SMol006 επιλεκτικά μόνο στα κύτταρα που εκφράζουν τον HER2, τα οποία στοχεύονται μέσω του αντισώματος της περτουζουμάμπης. Το ORM-5029 πρόσφατα (έτος 2022) δείχθηκε να έχει δραστικότητα σε κυτταρικές σειρές (in vitro) και σε ζωντανούς οργανισμούς (in vivo) συγκρίσιμη με άλλους αποικοδομητές GSPT1 και εγκεκριμένα συζεύγματα αντισωμάτων-φαρμάκων.
Αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος
Οι αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors, ICIs) έχουν μετασχηματίσει το θεραπευτικό πεδίο των συμπαγών όγκων (πχ., μελάνωμα, καρκίνος πνεύμονα) μέσω της επιστράτευσης του ανοσοποιητικού συστήματος κατά των καρκινικών κυττάρων, οδηγώντας σε ανθεκτικές υποχωρήσεις των όγκων και παρατεταμένη επιβίωση. Ωστόσο, η θεραπευτική αποτελεσματικότητα αυτών των παραγόντων είναι περιορισμένη κατά του καρκίνου του μαστού συγκριτικά με άλλους ιστολογικούς τύπους καρκίνου.
Γενικά, δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού που να έχουν δείξει κλινικό όφελος με τους ICIs εκτός από τον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού που είναι θετικός στον PDL1. Δυστυχώς, η αποτελεσματικότητα των ICIs στον θετικό στον HER2 καρκίνο του μαστού είναι μέτρια παρά τα υψηλά επίπεδα της έκφρασης του PDL1. Συνδυασμοί ICIs με θεραπευτικούς παράγοντες που στοχεύουν τον HER2 έχουν επιδείξει αντικαρκινική δραστικότητα σε προκαταρκτικό επίπεδο μελετών φάσης I, όπως ο συνδυασμός του T-DXd με την πεμπρολιζουμάμπη (κλινική δοκιμή NCT04042701). Μία άλλη τρέχουσα μελέτη φάσης ΙΙΙ εξετάζει την αποτελεσματικότητα του θεραπευτικού συνδυασμού του παράγοντα T-DM1 με ατεζολιζουμάμπη ή εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο θετικό στον PDL1 και στον HER2 που έχουν ήδη λάβει προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη και ταξάνη (δοκιμή NCT04740918).
Η υποβόσκουσα περιπλοκότητα των αλληλεπιδράσεων του καρκίνου με το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελεί πιθανά περιοριστικό παράγοντα της αποτελεσματικότητας της στόχευσης ενός μεμονωμένου σημείου ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος. Ως εκ τούτου, συνδυαστικές θεραπείες που ταυτόχρονα παρεμποδίζουν πολλαπλά σημεία ελέγχου ή θεραπείες που επάγουν μακρά ανοσολογική μνήμη μπορεί να αποδειχτούν περισσότερο αποτελεσματικές και να αντιμετωπίσουν την ανάπτυξη αντίστασης στη θεραπεία.
Διειδικά μόρια που εμπλέκουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος
Η φτωχή δραστικότητα της ανοσοθεραπείας κατά του καρκίνου του μαστού αποδίδεται στην ανοσοκατασταλτικότητα του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος κατόπιν χημειοθεραπείας, κάτι που οφείλεται πιθανά στην απώλεια των μορίων MHC (major histocompatibility complex) τάξης Ι στους μεταστατικούς όγκους, οδηγώντας σε μειωμένη ή καθυστερημένη ανάκαμψη του κλωνικού ρεπερτορίου των Τ-λεμφοκυττάρων που στοχεύουν τα ειδικά για τον καρκίνο του μαστού αντιγόνα. Νέες μορφές διειδικών αντισωμάτων μπορούν να ξεπεράσουν αυτό το εμπόδιο μέσω της ταυτόχρονης πρόσδεσης ενός ειδικού για τον όγκο αντιγόνου και ενός κυττάρου του ανοσοποιητικού συστήματος, προκαλώντας έτσι τον θάνατο του καρκινικού κυττάρου. O υποδοχέας HER2 είναι ένας κοινός καρκινικός αντιγονικός στόχος αυτών των καινοτόμων μορφών διειδικών αντισωμάτων.
Μία κατηγορία νέων διειδικών αντισωμάτων, τα BiTEs (bispecific T cell engagers) ανακατευθύνουν τα Τ λεμφοκύτταρα κατά των καρκινικών κυττάρων που εκφράζουν τον HER2, χρησιμοποιώντας ένα διειδικό αντίσωμα που στοχεύει τους υποδοχείς CD3 και HER2 (Σχήμα 2). Το πλεονέκτημα της προσέγγισης με τα BiTEs έγκειται στο γεγονός ότι η ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων είναι ανεξάρτητη της αντιγονικής ειδικότητας και ένα μεγάλο κλάσμα των Τ λεμφοκυττάρων ενεργοποιείται κατά των καρκινικών κυττάρων. Καινοτομίες στην ανάπτυξη των BiTEs οδήγησαν στην τεχνολογία ‘knobs-in-hole’, η οποία περιλαμβάνει την αντικατάσταση ενός μικρότερου αμινοξέος από ένα μεγαλύτερο (T336Y) στην αμινοτελική περιοχή (-CH3) της μιας αλυσίδας του αντισώματος ώστε να διαμορφωθεί μία διάταξη «προεξοχής» (knob), και ταυτόχρονα την αντικατάσταση ενός μεγαλύτερου αμινοξέος από ένα μικρότερο στην άλλη αλυσίδα του αντισώματος (Y407T) ώστε να διαμορφωθεί μία διάταξη «εσοχής» (hole).
Αυτή η τεχνολογία επιτρέπει τον ετεροδιμερισμό των περιοχών Fc και έχει ως αποτέλεσμα ένα διειδικό αντίσωμα που είναι πιο σταθερό, με καλύτερη φαρμακοκινητική και που μπορεί να παρασκευαστεί σε υψηλή ποιότητα και με μεγάλη αναπαραγωγιμότητα. Παραδείγματα τέτοιων μορίων BiTEs που βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη είναι οι παράγοντες M-802 (δοκιμή NCT04501770, Πίνακας 3) και runimotamab (BTRC4017A, δοκιμή NCT03448042).
Συνθετικά σώματα τοξινών
Τα συνθετικά σώματα τοξινών (engineered toxin bodies) είναι καινοτόμες ανοσοτοξίνες που συνδυάζουν την ειδικότητα των αντισωμάτων με τον ισχυρό μηχανισμό της κυτταρικής καταστροφής των βακτηριακών τοξινών. Ένα παράδειγμα τέτοιου θεραπευτικού παράγοντα είναι το μόριο MT-5111 (Πίνακας 3), το οποίο αποτελείται από μία ανοσοτοξίνη που έχει συντηχθεί σε ένα αντίσωμα κατά του HER2. Το MT-5111 έχει καινοτόμο μηχανισμό δράσης που επάγει τον άμεσο κυτταρικό θάνατο μέσω ενζυματικής και μόνιμης καταστροφής των ευκαρυωτικών ριβοσωμάτων, κατά αυτόν τον τρόπο υπερκεράζοντας δυνητικά τους μηχανισμούς αντίστασης στη θεραπεία με αναστολείς της κινάσης τυροσίνης, συζεύγματα αντισωμάτων-φαρμάκων και άλλα θεραπευτικά μόρια που εμπεριέχουν αντισώματα. Επιπρόσθετα, το MT-5111 προσδένεται σε έναν επίτοπο του υποδοχέα HER2 που είναι χαρακτηριστικός για το MT-5111 και διαφορετικός από αυτούς της τραστουζουμάμπης και της περτουζουμάμπης, επιτρέποντας έτσι τον συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες που στοχεύουν τον HER2. Προκαταρκτικά δεδομένα από μία κλινική δοκιμή φάσης Ι του ΜΤ-5111 σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους που εκφράζουν τον HER2 έδειξαν σταθερή νόσο ως την καλύτερη ανταπόκριση και καμία δοσοπεριοριστική τοξικότητα, ενώ όλες οι δόσεις του φαρμάκου ήταν ανεκτές. Μία επέκταση της συγκεκριμένης κλινικής δοκιμής σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού βρίσκεται υπό εξέλιξη.
Θεραπείες με κύτταρα που φέρουν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου
Οι χιμαιρικοί υποδοχείς αντιγόνων (chimeric antigen receptors, CARs) είναι συνθετικά μόρια που συνδυάζουν την ειδικότητα των αντισωμάτων με τη σηματοδότηση των Τ λεμφοκυττάρων, αντιπροσωπεύοντας μία νέα βασική κατηγορία κυτταρικών ανοσοθεραπειών. Παρόλο που οι εγκεκριμένες από τον FDA (American Food and Drug Administration) θεραπείες με Τ λεμφοκύτταρα που φέρουν CARs (CAR-T) είναι διαθέσιμες για αιματολογικές κακοήθειες, η εφαρμογή τους σε συμπαγείς όγκους έχει αποτραπεί από την ανάγκη για ενεργή διακίνηση και διείσδυση των Τ λεμφοκυττάρων στο καρκινικό μικροπεριβάλλον. Ως εκ τούτου, εναλλακτικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος όπως τα ανθρώπινα μακροφάγα (M), έχουν γενετικά κατασκευαστεί ώστε να φέρουν CARs (CAR-M) με σκοπό να ανακατευθυνθεί η φαγοκυτταρική τους δραστηριότητα κατά των συμπαγών όγκων.
Μία μεμονωμένη έγχυση με CAR-Ms ήταν ικανή να μειώσει το μέγεθος των όγκων και να επιμηκύνει τη συνολική επιβίωση σε μοντέλα ποντικών με συμπαγείς όγκους. Επιπρόσθετα, η θεραπεία με CAR-M ενίσχυσε την αντικαρκινική ανταπόκριση μέσω της μετατροπής παρευρισκόμενων ανοσοκατασταλτικών μακροφάγων Μ2 σε προφλεγμονώδη μακροφάγα Μ1, της αύξησης των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων και του επαναπρογραμματισμού του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος μέσω της ενεργοποίησης ανώριμων δενδριτικών κυττάρων και της στρατολόγησης ενεργοποιημένων κυτταροτοξικών (CD8+) Τ λεμφοκυττάρων στους όγκους.
Ένας άλλος παράγοντας, ο CT-0508, είναι ένα κυτταρικό προϊόν που αποτελείται από αυτόλογα μακροφάγα που έχουν προέλθει από μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος ασθενών, τα οποία έχουν μετασχηματιστεί γενετικά με φορέα αδενοϊού που περιέχει ένα CAR-M κατά του HER2 «κλειδωμένο» σε φαινότυπο προφλεγμονώδους μακροφάγου Μ1. Αυτός ο θεραπευτικός παράγοντας διερευνάται υπό του παρόντος σε μία κλινική δοκιμή φάσης Ι σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους που υπερεκφράζουν τον HER2, με τα πρώτα δεδομένα να καταδεικνύουν καλή ανεκτικότητα των ασθενών στο φάρμακο. Μέσω αναλύσεων συσχέτισης παρατηρήθηκαν ενδείξεις ευρέως επαναπρογραμματισμού του αντικαρκινικού περιβάλλοντος, όπως επίσης επέκτασης και ενεργοποίησης των Τ λεμφοκυττάρων εντός των όγκων.
Οι θεραπείες με φυσικά φονικά (natural killer, NK) κύτταρα που φέρουν CAR (CAR-NK) είναι ανώτερες συγκριτικά με αυτές με CAR-T, καθώς αφενός φαίνεται να είναι ασφαλέστερες και δεν επάγουν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (cytokine release syndrome), αφετέρου εμπλέκουν περισσότερους μηχανισμούς κυτταροτοξικότητας κατά των καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, επιτρέπουν τη σύνθεση της θεραπείας δίχως την ανάγκη λήψης και χρήσης αυτόλογων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος από ασθενείς, καθώς μπορούν να παραχθούν από κύτταρα περιφερικού αίματος, από πηγές βλαστικών κυττάρων ή κυτταρικές σειρές NK-92. Στις θεραπείες CAR-NK, οι φερόμενοι υποδοχείς αναγνωρίζουν αντιγόνα που σχετίζονται με τον όγκο, και έτσι η δράση των φυσικών φονικών κυττάρων ανακατευθύνεται κατά συγκεκριμένων όγκων. O θεραπευτικός παράγοντας CAT-179 αποτελεί μία υπό ανάπτυξη θεραπεία με CAR-NK, φέροντας έναν χιμαιρικό υποδοχέα κατά του HER2, μία κυτταροκίνη IL-15 που επιτρέπει την ενισχυμένη και παρατεταμένη δραστηριότητα των φυσικών φονικών κυττάρων και έναν μοριακό διακόπτη του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος που εξουδετερώνει την ανοσοκατασταλτική σηματοδότηση μέσω του TGFβ στο καρκινικό μικροπεριβάλλον.
Αντικαρκινικά εμβόλια κατά του HER2
Τα αντικαρκινικά εμβόλια έχουν σχεδιαστεί για να ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να ανιχνεύει και να καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα μέσω της διέγερσης της απόκρισης των CD8+ και CD4+ Τ λεμφοκυττάρων κατά συγκεκριμένων καρκινικών αντιγόνων. Αρκετές τεχνολογικές πλατφόρμες έχουν χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη αντικαρκινικών εμβολίων, συμπεριλαμβανομένων και αυτών κατά του HER2. Αυτές οι τεχνολογίες ποικίλλουν από εμβόλια απλών πεπτιδίων έως τα πιο περίπλοκα εμβόλια αυτόλογων ή αλλογενών κυττάρων και συνοψίζονται στον Πίνακα 4. Γενικά, τα εμβόλια κατά του καρκίνου βάσει της τεχνολογίας τους διακρίνονται στα ακόλουθα:
- Εμβόλια πεπτιδίων, τα οποία χρησιμοποιούν πεπτίδια μερικών αμινοξέων και αποτελούν την πιο κοινώς χρησιμοποιούμενη τεχνολογία, όντας οικονομικότερα και έχοντας πιο εύκολη παραγωγή και χορήγηση και λιγότερες παρενέργειες συγκριτικά με τις άλλες εμβολιαστικές τεχνολογίες.
- Εμβόλια πρωτεϊνών, τα οποία περιέχουν επίτοπους αντιγόνων ιστοσυμβατότητας HLΑ ταυτόχρονα τάξης Ι και τάξης ΙΙ και έτσι δεν υπόκεινται στους περιορισμούς του συστήματος MHC. Τα εμβόλια πρωτεϊνών ενεργοποιούν σε μεγαλύτερο βαθμό τα Τ λεμφοκύτταρα, οδηγώντας σε βελτιωμένη ανοσολογική απόκριση.
- Κυτταρικά εμβόλια, τα οποία διακρίνονται σε αυτόλογα και αλλογενή, προερχόμενα αντίστοιχα από καρκινικά κύτταρα ασθενών και καρκινικές κυτταρικές σειρές. Τα εμβόλια αλλογενών κυττάρων προσφέρουν μία εναλλακτική επιλογή, καθώς μπορούν να ληφθούν από καθιερωμένες καρκινικές κυτταρικές σειρές που εκφράζουν συγκεκριμένα καρκινικά αντιγόνα.
- Εμβόλια δενδριτικών κυττάρων, τα οποία επιτρέπουν την επεξεργασία των αντιγόνων από το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών, επάγοντας ανοσολογικές αποκρίσεις έναντι πολλαπλών επίτοπων.
- Εμβόλια ανασυνδυασμένου DNA ή ιικών φορέων, τα οποία αποτελούν μία εύκολη και πρακτική εμβολιαστική προσέγγιση δεδομένης της απλότητας, ασφάλειας και οικονομικότητάς τους. (Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις τεχνολογίες των εμβολίων κατά του καρκίνου, μπορείτε να ανατρέξετε στο άρθρο «Νεότερες εξελίξεις: θεραπευτικά εμβόλια κατά του καρκίνου» του τεύχους Σεπτεμβρίου-Οκτωβρίου 2022)
Ένα βασικό στοιχείο που επηρεάζει την αποτελεσματικότητα των εμβολίων κατά του καρκίνου είναι το περιβάλλον της θεραπείας και τα επιμέρους χαρακτηριστικά του. Είναι ευρέως αποδεκτό ότι το φορτίο της ασθένειας και το ανοσοκατασταλτικό καρκινικό μικροπεριβάλλον στη μεταστατική νόσο μπορούν να περιορίσουν τη δραστικότητα των Τ λεμφοκυττάρων. Τα εμβόλια κατά του καρκίνου μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικά σε περιβάλλον ασθένειας χαμηλού φορτίου, όπως στον πρώιμο καρκίνο του μαστού μετεγχειρητικά και στο προκακοήθες μη διηθητικό (in situ) πορογενές καρκίνωμα. Συνδυασμοί των αντικαρκινικών εμβολίων με ICIs, χημειοθεραπεία και/ή στοχευμένους θεραπευτικούς παράγοντες ενδέχεται να ενισχύσουν την αποτελεσματικότητα των αντικαρκινικών εμβολίων στο νεοεπικουρικό θεραπευτικό περιβάλλον και πιθανώς να διευκολύνουν την υπερκέραση του κατασταλτικού καρκινικού μικροπεριβάλλοντος στην προχωρημένη νόσο.
Μελλοντικές κατευθύνσεις της έρευνας κατά του καρκίνου του μαστού
Το αξιοσημείωτο ταξίδι της ανακάλυψης του υποδοχέα HER2 ως ογκογονιδίου, βιοδείκτη και θεραπευτικού στόχου για τη θεραπεία του επιθετικού καρκίνου του μαστού έχει οδηγήσει σε μία πρωτοφανή βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών. Αυτή η επιτυχία οφείλεται στην εξαιρετική ανταπόκριση του υποδοχέα HER2 στη στοχευμένη θεραπεία, η οποία διατηρείται ακόμη και μετά από πολλαπλές γραμμές θεραπείας. Το τεράστιο ενδιαφέρον στην περαιτέρω ανακάλυψη και ανάπτυξη φαρμακευτικών παραγόντων για τους θετικούς στον HER2 καρκίνους του μαστού αντικατοπτρίζεται από τον πολύ μεγάλο αριθμό κλινικών δοκιμών που βρίσκονται σε εξέλιξη (1.922 σχετικές κλινικές δοκιμές ήταν εγγεγραμμένες στον ιστότοπο ‘ClinicalTrials.gov’ κατά τη δημοσίευση της πρωτότυπης πηγής [Νοέμβριος 2022] και 1.547 κατά τη συγγραφή του παρόντος άρθρου [Αύγουστος 2023]).
Αρκετά σηματοδοτικά μονοπάτια έχουν ήδη στοχευθεί με επιτυχία, ενώ υπάρχουν αρκετοί μηχανισμοί αντίστασης που μπορούν να διερευνηθούν για τη θεραπεία του θετικού στον HER2 μεταστατικού καρκίνου του μαστού. Τα πεδία έρευνας είναι πολλά και συναρπαστικά, με ένα παράδειγμα να αποτελεί η αξιοποίηση του μικροβιώματος και η συνεχιζόμενη προσπάθεια διερεύνησης του ρόλου του εντέρου στην ανοσοθεραπεία. Επιπρόσθετα, έχουν ανακαλυφθεί αρκετά εργαλεία που ενισχύουν την ανακάλυψη φαρμάκων, όπως η τεχνητή νοημοσύνη, η γενετική τεχνική CRISPR-Cas9, η αλληλούχιση του DNA ή/και mRNA ενός μόνο κυττάρου, η τρανσκριπτομική και πρωτεομική χωρικότητα και η θεραποδιαγνωστική, με αυτή τη λίστα να διευρύνεται διαρκώς. Πρόσφατες φαρμακευτικές συνθέσεις όπως τα συζεύγματα αντισωμάτων-φαρμάκων και τα διειδικά αντισώματα/μόρια θα συνεχίσουν να βελτιώνουν την ικανότητα της ασφαλούς στόχευσης των θετικών στον HER2 καρκινικών κυττάρων ενώ θα περιορίζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες των ασθενών. Χτίζοντας πάνω στα προηγούμενα επιτεύγματα στον τομέα της στοχευμένης κατά του HER2 θεραπείας, η διερεύνηση αυτών των νέων τεχνικών και μεθόδων αναμένεται να οδηγήσει τελικά σε συνεχείς προόδους του θεραπευτικού πεδίου κατά του καρκίνου του μαστού.